模拟使用耦合Myocyte-Fibroblast心房纤维化的细胞和人类心房模型

文摘

心房纤维化的特征是细胞外基质的扩张,增加成纤维细胞的数量已与心房心律失常的开发和维护。然而,如何纤维化导致心房心律失常的机制仍不完全清楚。在这项研究中,我们使用提出了纤维母细胞模型加上人类心房肌细胞调查在心房纤维化的影响在两个细胞兴奋性和复极化和宏观水平。12导心电图(ECG)也模拟探索纤维化的临床诊断指标。仿真结果表明,纤维化可以修改人类心房肌细胞的动作电位形态,减缓波传播,并适应率,从而导致心房电异质性。纤维化就足以引起心律失常,再入波,导致低振幅和宽P波在正常心率和显著的延长和逆P波在高心率。所有这些症状加重时的纤维化程度增加。我们的模拟表明,纤维化是心房的衬底心律失常,从而可能是一个潜在的目标治疗心房心律失常。

1。介绍

纤维化是心肌梗死后的心脏功能障碍的一个重要方面,高血压、心力衰竭、严重心律失常(1,2]。它的特点是心肌细胞外基质的扩张,增加心脏成纤维细胞的数量(的边后卫)。它随着年龄的增加,可以导致传播缓慢,导致单向块(3]。除了电重构和收缩功能障碍,心房纤维化可以增加对心房纤颤(房颤)和可以作为一个关键基质形成的心律失常4,5]。小老鼠心房的一项研究报告表明,在心房传导由心房间质纤维化改变就有充分的理由去产生一个衬底对房颤(6]。

但纤维化是如何导致心房心律失常的机制仍不完全清楚。心里心脏成纤维细胞是至关重要的细胞类型,负责细胞外基质的体内平衡。但它可以变换myofibroblast表型,为心脏纤维化在障碍(7]。许多研究表明,细胞和成纤维细胞缝隙连接功能耦合的纤维化发生时,可能交互和修改脉冲通过双向传导电子信号(8- - - - - -10]。这些结果表明myocyte-fibroblast耦合在心房心律失常的潜在作用。

尽管有重大进展纤维化的研究在过去几十年里,仍然有许多悬而未决的问题。调查人类心房心肌纤维化仍然是非常有限的由于困难在获得实验数据。因此,计算机模拟等替代方法是非常重要的11]。本研究的主要目的是探讨影响心房纤维化的兴奋性和复极化。为了实现这一目标,我们使用提出了纤维母细胞模型(12)加上Courtemanche等人模型(13]对心房肌细胞刺激动作电位(AP)的变化在细胞水平。在宏观层面,美联社模型纳入人类心房模型来模拟心脏兴奋传导。自12导心电图已被广泛接受为主要的心脏疾病的无创性诊断方法,我们模拟了纤维化心电图模式作为助理方法研究心电图的基本形态之间的关系和纤维化心房电活动。

2。材料和方法

2.1。Myocyte-Fibroblast电生理学的耦合

在我们的模拟中,心房肌细胞被选定的正常组织的成纤维细胞数量,这被认为是肌细胞/的边后卫复杂的单位。如图的范式1。

心房肌细胞的电生理模型是基于Courtemanche et al。13),可以准确地代表了心房美联社动力学。使用特殊配方的Na⁺K⁺,Ca^{2 +}基于实验数据记录电流从人类心房细胞,随着泵的表征,交流,和背景电流,该模型计算效率和正确地复制生理复极化过程。

心房纤维母细胞模型是基于活动1模型描述Maleckar et al。12]。模型包含四个活跃的膜离子电流:时间和电压依赖的K⁺目前,inward-rectifying K⁺目前,Na⁺- k⁺泵电流,和背景Na⁺电流。这个模型源于先前的数学公式MacCannell et al。14)和基于实验数据的修改以及代表人类心房纤维母细胞性质。耦合模型的膜电位是由以下方程: 在哪里和代表心房肌细胞和纤维母细胞的膜电位,分别和肌细胞和纤维母细胞的膜电容,分别是净肌细胞的膜电流,是净当前膜成纤维细胞。刺激目前应用于肌细胞的膜,当前,流经肌细胞和纤维母细胞间的缝隙连接,成纤维细胞的总数,代表了缝隙连接电导。根据实验报告,范围从6.3到75 pF (16];肌细胞和纤维母细胞范围从0.3到8 nS培养细胞(17]。在这项研究中,我们使用= 100 pF,= 6.3 pF= 3 nS。

2.2。模型的3 d心房

心房标本是获得一个健康的成年男性在珠江医院,南方医科大学,中国。研究心脏的使用目的是经当地伦理委员会批准的南方医科大学。国家心脏研究规章制度严格执行。标本是由螺旋计算机断层扫描(飞利浦/辉煌64)和512像素的分辨率为512像素的空间分辨率0.3574×0.3574×0.33毫米。模型描述的细节在我们之前的研究18- - - - - -20.]。

在模型中,传导系统包括窦房结(SAN),巴赫曼的包(BB),冠terminalis (CT)、齿形的肌肉(PM),慢速路径(SP)和快速路径(FP)。为了模拟各向异性,心房纤维取向的控制。传播期间,每个心肌单位有特定的电生理参数与细胞的动作电位相关单位和传导速度。

动作电位的传播是基于传感器模型(21]: 在哪里是跨膜电压,膜电容,团,我们使用= 1000厘米⁻¹和= 1μF /厘米²(22]。导电率的比例是细胞外的细胞内,是细胞的电导率,电导率值是基于实验数据研究了罗斯(23]。横向导电性被设定为0.15 S / m肌细胞和CT,下午0.11 S / m和BB, 0.05 S / m。比例为横轴,烈度电导率是设置为1:9。被设置为1.0。离子电流的总和,是应用刺激电流的总和。

使用显式欧拉方法数值求解方程基于并行计算技术。模拟进行网络化的曙光TC4000L系统的集群。硬件体系结构是对称多处理器共享内存包含一个管理节点和十个计算节点。每个计算节点由两个英特尔至强5335处理器和4 GB的共享内存。总可以184 Gflops理论计算能力。我们使用MPI实现节点之间的通信。

躯干模型在我们的研究中从虚拟美国男性的话题。生成的体表电位心脏来源与纽曼边界条件满足泊松方程: 在哪里是依赖于组织的电导率张量,是准静态的潜力,等效偶极子源的密度,法向量,是身体表面,它包含容积导体 。

使用绿色的第二个身份, 与

的微分方程(3)可以解决下列积分方程: 在哪里= 向量场之间的点吗和源点 ; 是心脏区域,电导率结表面,其内部和外部导率吗^{- - - - - -}和⁺,分别。进一步的细节模型可以发现在我们先前的研究24,25]。

计算12导ecg (26] 在哪里左臂表面潜力,右手臂表面潜力,左腿表面潜力,每个心窝的领导 ,是每个心窝的表面的潜力。

3所示。结果

3.1。心房肌细胞动作电位的耦合成纤维细胞

在我们的研究中,我们第一次模拟一个人类心房肌细胞的APs耦合不同数量的成纤维细胞3 nS刺激频率1和3赫兹之间。超过5到10刺激被应用于实现稳态条件。

图2显示心房肌细胞的APs加上1,4,6成纤维细胞,分别与1 Hz的noncoupled控制节奏。在表1,我们比较典型的耦合的肌细胞动作电位的特征。通过比较,我们可以看到,耦合成纤维细胞,最大超调潜力和静态电位的增加而减少。成纤维细胞数目增加时,膜电位在高原不去极化的,和美联社持续时间60%复极化(adp₆₀)迅速下降。但90%的复极化(adp_90年)是长期与成纤维细胞的增加。

图3显示的是美国_90年心房肌细胞耦合成纤维细胞的刺激频率1和3赫兹之间。每个细胞的标记显示频率依赖与缩短适应美国的高刺激率。顺利的adp noncoupled肌细胞改变大幅低利率和高。然而,adp的肌细胞改变线性耦合率增加。值得注意的是,当加上6成纤维细胞,肌细胞未能达到稳态条件在高频率。

3.2。模拟3 d心房激动人心的序列图和12导心电图

虽然比没有确凿,纤维化的特点是成纤维细胞的数量增加27]。在这项研究中,我们模拟一个心房肌细胞耦合4成纤维细胞作为肌细胞/的边后卫复杂的单位。这样一个单元被用来随机替换一个正常的心房肌细胞在模拟纤维化。总额的10%和70%心房细胞取而代之的是单位模拟温柔和严重纤维化。

图4显示了令人兴奋的心房纤维化与10%和70%的序列图1赫兹(即踱来踱去。窦性心律是每分钟60次)。相比较而言,正常的心房的激动人心的序列图。第一列的数字4显示了典型的正常心房激动人心的序列图。右心房的去极化时间是86 ms。被激活的最后一部分是在低于下腔静脉。心房的总去极化时间是102 ms后左心室壁的地方。第二列显示了令人兴奋的序列的地图心房纤维化的10%。右心房去极化时间是90 ms,总去极化时间是106 ms。最后激活区域几乎一样的正常情况。第三列是激动人心的序列的地图心房纤维化的70%。中最后一个被激活的地方右心房右侧壁在104毫秒的时间。心房的总去极化时间是133 ms几乎在同一个地方的正常情况。

图5显示了12导心电图的心房纤维化与10%和70%相比,正常的心房在两个心脏周期1 Hz踱来踱去。因为纤维化细胞减少最大超调潜力和减少了心房电励磁,这导致了小振幅的P波在每个领导。的心房纤维化持续激发时间、P波持续时间延长。这一现象与纤维化程度有增加的趋势增长。由于心房复极化的时间已经足够,心电图模式在第二周期没有明显变化。

图6显示了令人兴奋的心房纤维化与10%和70%的序列图3赫兹踱步在三个心脏周期。的第一个周期激励模式是一样的人物4。心房纤维化10%的传导模式在第二周期略有不同。心房细胞极化恢复以来的近端两端附近的导电包是不够的,激发潜力远远低于正常水平。这导致了缓慢激发传播心房和稍微改变了激动人心的序列。所以早期P波是温和的,宽一个明显的P波在每个领导(参见图可见7)。心房纤维化10%的传导模式在第三周期更不寻常。快速兴奋波开始在正确的从右心房后壁传播在下腔静脉左心房和合并规划师波传播从左心房屋顶。它还向右传播逆行侧壁和合并的波传播正确的前壁。这导致了等级P波出现在大多数领导和逆P波在引导我。

纤维化水平增加到70%,窦房结附近的细胞没有被激活在第二周期。第一个令人兴奋的领域是正确的后壁在下腔静脉,初始再入波曲线左心房和右心房。总激活时间持续将近整个心动周期和合并后的下一个周期。所以长期和逆P波在心电图模式更重要。

4所示。讨论

在这项研究中,基于耦合myocyte-fibroblast模型,我们调查的影响对人类心房纤维化细胞和宏观水平。在细胞水平上,美联社心房肌细胞的形态是修改在去极化和复极化。耦合成纤维细胞的数量增加,静止膜电位升高,导致削弱应激性以及最大超过潜在的减少。缩减60%的复极化被发现,而且高原的美联社消失取决于耦合成纤维细胞数量的增加。然而,美国_90年延长了成纤维细胞的增加。心房肌细胞也显示标记频率依赖于美国,缩短高刺激率。

在宏观层面,在心房纤维化改变了激动人心的波型。正常窦性心律时,波传播的速度减慢和纤维化程度增加,导致心房去极化和复极化的总持续时间延长。这导致较小的振幅和更广泛的P波在每个领导。由于心房复极化的时间已经足够,激发和心电图模式在每个心动周期没有明显的变化。随着心率增加,心房的电传导异常是更加明显。当地的电传导阻滞和再入波发起和扑鼻的右心房,左心房。级的P波出现在大多数领导;重要的长期观察和逆P波。P波的振幅和时间长的曾被观察到在以前的心电图记录的动物和人类心房纤维化(28- - - - - -31日]。但没有报告关于逆P波在患者心房纤维化。然而,这种形态已被证明是常见的房颤患者(32- - - - - -35]。值得注意的是,其他形态的P波在我们的模拟(例如,持续时间和等级)在这些患者也可以看到。这个建议的可能性,患者心房纤维化可以显示类似心电图模式特点是房颤。

由于心房纤维化与各种心肌病和确定治疗后复发的主要因素之一,存在的评估和心房的心房纤维化水平增加治疗策略的重要性(5]。现在晚gadolinium-enhanced MRI (LGE-MRI)检测肝纤维化的主流技术(36]。但LGE-MRI扫描的图像质量经常差是由于各种原因(如残留的呼吸运动,心率变异性,低分辨率的限制心房壁薄,迷惑并增强从周围的心脏子结构)。这些引起了大量的假阳性心房纤维化描述。心电图可以作为临床指导LGE-MRI评价方法。这可能影响治疗以及未来的临床试验。我们的模拟提供了一种很有前途的起点评估心房纤维化患者的心电图,这可以为临床诊断提供参考。

应该指出,仍有一些局限性。在我们的模拟中,心房纤维化模型是由均匀随机分布的纤维化而不是patient-derived。在宏观层面,我们只考虑增加百分比来表示纤维水平的增强,不同数量的耦合成纤维细胞并没有考虑在内。最后,本研究中使用的模型是一个静态的心脏模型与电生理特性,但机械功能没有被考虑。心脏运动应该考虑在将来的研究中进一步提高仿真精度。

5。结论

在这项研究中,一个耦合myocyte-fibroblast模型被用来研究心房纤维化的影响在细胞和人类心房水平。12导心电图也模拟探索纤维化的临床诊断指标。结果表明,肝纤维化可以修改美联社人类心房肌细胞的形态,减缓波传播,速度适应。这些导致了心房电异质性。纤维化就足以引起心律失常,再入波,导致低振幅和宽P波在正常心率和显著的延长和逆P波在高心率。这些症状会加重肝纤维化的程度增加。我们的模拟表明,纤维化是心房的衬底心律失常,从而可能是一个潜在的目标治疗心房心律失常。心电图变化的理解可以为临床诊断提供参考。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持的国家研发项目为主要研究工具(批准号61527811),国家自然科学基金(批准号61701435),浙江省自然科学基金(LY17H180003)。

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