生物膜结构的数学建模使用COMSTAT数据

文摘

数学建模具有巨大的潜力为定量描述生物膜的增长存在与否的化学药剂用来限制或促进生物膜的生长。在本文中,我们描述一个通用数学/统计描述的框架,该框架允许复杂数据的一些参数和能力(i)比较不同实验和接触不同的代理,(ii)测试不同的假设关于生物膜增长和与不同的代理,和(3)模拟任意政府的代理人。数学框架分为子描述生物膜,包括新模型描述生物膜生长和死细胞积累生活;与代理交互抑制或刺激经济增长;动力学的代理。统计框架可以考虑测量和interexperiment变异。我们将演示的应用(一些)模型使用共焦显微镜使用计算机程序COMSTAT获得的数据。

1。介绍

细菌生物膜结构的封闭在一个细胞外基质组成的多糖、蛋白质、DNA和细胞外附着表面(1]。与浮游细菌生物膜表现出不同的新陈代谢,抗生素的宽容,和逃避免疫系统的能力,使生物膜感染由于难以治疗(2]。生物膜是一个急性和慢性感染的主要原因,包括异物感染、中耳炎、尿路感染。

当人口的微生物组织在生物膜的增长,很可能经过不同的阶段。增长可能遵循一段时间的休眠,如果之前的环境条件开始增长并不是最优的。最终,细胞开始分裂和结构,生物膜生长成一个在整个细胞分裂率高于他们的死亡。在有利条件下,增长可能被认为是无限的(因此指数)一段时间,但最终3)(i)等生理和物理限制可用营养的疲惫,(2)抑制代谢产物积累或终端产品,和(3)的疲劳的空间干涉。因此,增长率达到最大大小减少和殖民地。反复或持续暴露于这些环境或生理压力可以导致生物膜的大小(4]。

体外生物膜研究中经常使用有关治疗,处理细菌种类不同的反应代理:药物,例如,抗生素,或诱变剂(5- - - - - -8]。这些外部应用于生物膜结构和改变他们的环境或直接消除(杀死)细菌或减少他们的生殖能力。

各种数学模型被用来描述细菌生长动态环境的调查只依赖细菌的活动(9,10]。同样的,提出了许多模型来描述不同制剂的作用,特别是药物和他们的相互作用11- - - - - -13]。本文的目标是获得一个集成框架,提供了模型描述生物膜生长的不同阶段,不同制剂的作用,同时对生活产生的动力学建模和死去的生物膜。使用这些数据相关的统计问题,特别是治疗不同来源的多样性,也解决了。

我们证明一般使用生成的模型使用获得的数据通过共焦显微镜和COMSTAT [14]。COMSTAT以图像栈由共焦显微镜为源数据,并产生十图像分析功能,为量化输出的生物膜结构作为一个或多个文本文件。本文的模型我们描述适用于单变量测量:总生物量、区域在一个特定的层,平均厚度,卷一个个独立王国的基础(COMSTAT也获得多元数据,如厚度分布,可用于量化生物膜的三维结构。这些数据的建模是当前的主题建模调查和将在未来通讯报道)。

2。方法

2.1。数学建模

模拟生物膜的增长需要三个组件的规范。第一,一个函数 ,描述了生物膜的生长在没有人员限制或促进增长。第二,一个非负函数 ,描述了与代理交互。第三, ,描述了时间变化(动力学)的代理作用于生物膜。我们考虑表达的一般模型生物膜的变化率如下: 在哪里是时间,生物膜系统中时间吗 , 初始条件或生物膜量吗 ,剂的浓度在时间吗 。±迹象表明,该模型可以描述抑制或刺激。

2.1.1。生物膜的生长

提出了大量的模型来描述细菌生长,例如,(15- - - - - -17]。对于本文的目的,我们只描述无限增长的简单模型(指数)和三个半经验的有限增长的模型。指数生物膜增长假定增长率成正比的细胞存在于系统中,并没有限制增长;因此 在哪里生物膜的生长速率。分析解决方案(2)是一个指数增长: 随着时间一倍, ,等于 。

一般来说,指数增长只能描述生物膜生长的早期阶段。一些半经验的模型可以用于考虑减少扩散所导致的营养供应的限制或机械约束或代谢物积累。我们考虑物流、龚帕兹和Bertalanffy模型。物流(18)采用以下形式: 在哪里是可以达到的最大生物膜水平。相应的分析解决方案如下: 龚帕兹模型(19- - - - - -21)采用以下形式: 与解析解: 最后Bertalanffy模型(22]假定增长比例发生生物膜的表面积,而生物膜损耗正比于生物膜: 在哪里是生物膜的死亡率。解决方案(8)也在s形的形状和倾向于一个渐近线随着时间的增加,在那里出生和死亡相互抵消。一个通用版本的Bertalanffy模型需要以下形式(22]: 在哪里 。这个模型的逻辑斯蒂方程是一个特例 。

2.1.2。代理与生物膜

最简单的模型描述细菌生物被膜之间的相互作用与代理假设代理的行动产品代理和生物膜:成正比 在哪里现在量化交互。为抑制代理相结合(10)和指数增长(2)获得 根据这个模型如果代理浓度保持在恒定水平 ,增长率为零。浓度是代理杀死细菌或BIC的最小浓度。BIC是经常用来描述在浮游细菌生长,体外实验和临床设置(例如,23])。注意,如果增长率不是指数,BIC不是一个常数,而是取决于当前的生物膜量。例如,对于物流模型,结合一个抑制代理人行动采取以下形式: BIC是由以下方程: 显示如何BIC减少的函数 。同样,龚帕兹模型, 更复杂的模型交互代理/生物膜可以被使用,例如,阈值模型,根据这一剂是有效的,如果它的浓度达到一个阈值, 的参数是阈值;使用或饱和后模型动力学相似,例如,药效学(13), 现在,对于大型剂浓度,谋杀率渐近线吗 。在存在两个代理,和 ,模型(10)和(16)增加复杂性,代理可以以不同的方式影响杀死率。例如,线性模型(10)可以归纳如下: 或 在哪里杀戮的代理商的交互。当存在饱和动力学,对于单一代理模型(一样16),一个可能出现的数量,生成添加剂,协同,和敌对的模型通常应用于药效学,酶学,或绑定实验(12]。例如,将一个模型竞争两个代理之间的交互的收益率 如果 模型显示可加性,当 它减少了竞争对抗模型和产量

2.1.3。代理动力学

需要一个代理商的动力学的数学表示将对生物膜的作用。这个一般不存在特殊的困难。微分方程的解析解或设置可以这样做(24,25]。作为一种替代方法可以使用“模型独立”表示的数据,如平滑样条函数(26),或者当动力学数据的测量误差是低一个更简单的线性interpolant如下示例中所做的报道。

2.1.4。建模死去的生物膜

共焦显微镜数据允许测量活和死细胞(参见数据部分)。指示的死去的生物膜系统中 ,代可以直接获得的速度增长方程上面报道通过识别损失或获得在活细胞中由于代理的存在。物流的增长速率方程(4),该收益率 ,广义Bertalanffy模型方程(8),一个抑制代理获得 龚帕兹模型,经济增长方程并不直接导致表达细胞的速度损失,因为它只表达一个增长率的下降生物膜增长成反比。可能是表达死亡生物膜如下: 之间的差异会造成指数增长和实际生物膜的水平。

2.1.5节讨论。建模Post-Plateau生物膜减少

占生物膜尺寸效应导致post-plateau下降(4),可以引入一个假想的内生变量, ,相应地减少的数量的生物膜(27,28]。 在哪里减少的速度。任意设置为1时为零;它是积极的增加,但最终它变为负数(因为它可以看到的关系 )。生物膜的增长需要以下形式: 在哪里(是由(4)或(6)。例如,对于物流的增长, 方程的右边(25)和(26)成为负面的随着时间的推移和线索渐近线零(渐近线负值)。模型的主要限制是对于任何的价值生物膜总渐近线为0。为了避免这种模型可以修改如下: 在哪里和是生产和内源性物质的消除率。得到了方程的死细胞。

我们的话,特别是在体内系统可以观察预处理或post-plateau周期性增长,与播种和传播(29日,30.]。对这些情况可以使用一个时变模型变化值后纯时滞或根据阈值生物膜的价值。

2.1.6。建模休眠

生物膜的增长可以按照最初一段时间的休眠表达容易使用(纯)延迟时间。增长率成为 在哪里滞后时间。

2.2。统计建模和模型选择

生物膜的数据通常由几个测量了大量成长的“细胞”在不同的场合。测量存在不同程度的随机变化:在测量在一个给定的细胞(晶格内的变异),在细胞(注液电池变化),和interoccasion。一个分层非线性混合效应模型31日可以用来表示这些数据。根据这个模型th的观察th细胞和th实验, ,采用以下形式: 在哪里是相应的采样时间,描述时间之间的关系,是一个非线性函数参数,并预测响应,然后呢 描述了每个单元的参数值,这取决于 ,固定效应参数向量,向量的注液电池参数随机效应, ,和注液电池随机效应的一个向量参数, ,意思是零和确定,通常多元正态分布与variance-covariance矩阵 。随机效应表明晶格内的变化(例如,测量误差)通常假定(多元)正态分布意味着零和协方差矩阵 ,这可能取决于 (为简单起见我们省略细节)和一个未知参数向量 。流行的方法适合混合效应模型等数据在计算机程序中实现NONMEM [32]和NLME [33),允许计算相应的二阶统计数据估计,尤其是大样本variance-covariance矩阵的参数 ,个人参数empirical-Bayes估计,和相应的预测,估计条件 。

不同模型之间选择一个可以使用统计模型选择标准与基于预测通常的图形显示,观察和残差。一些统计模型选择标准是Hannan-Quinn(总部)34)和Akaike (AKA) [35];这些标准处罚的可能性模型比例模型中参数的数量,因此惩罚模型与“太多”的选择参数。总部是最保守的;它使用两次的观测次数的日志参数的数量作为处罚,即使用参数数量的两倍。

2.3。数据

铜绿假单胞菌PAO1与绿色荧光蛋白(GFP)标记是研究flow-chamber实验中描述(36]。总之,生物膜生长在30°C流室。每个流室250年接种μL在一夜之间文化的OD PAO1稀释_600年0.05,一个小时没有流。一小时后,以最小的媒体流开始20毫升/小时的流量使用蠕动泵(205年代沃森马洛)。培养24或72小时后,流是停止和最小媒体取代抗生素瓶包含所需的浓度的Meropenem (MEM)或妥布霉素(TOB)管理作为间歇丸。这种抗生素瓶与泡沫陷阱和包含PAO1培养生物膜的流室。流重启和最小的媒体是泵的稀释瓶抗生素瓶到流室以恒定速率计算模拟的消除速率常数抗生素。MEM和钻头扭矩从药店获得旧金山加利福尼亚大学的医学中心(37]。浓度时间配置文件是基于先前描述的PK参数MEM和TOB健康志愿者和囊性纤维化患者38,39]。目标MEM基于人口的峰值浓度计算值是107.53 mg / L h。目标TOB峰值浓度,根据剂量70公斤10毫克/公斤的成年人,为32.79 mg / L有一个关联的 h。样品被液体chromatography-tandem质谱分析(质/ MS) (40]。

流的微观观察细胞完成使用徕卡TCS SP2共焦激光扫描显微镜(样品形貌)氩和氪激光器和探测器和过滤集同步监测GFP(激发,488海里;发射,517海里)对活细胞染色和propidium碘(激发,543海里;发射,565 nm)死细胞染色。图像获取约1μ米间隔的方向穿过生物膜。每个通道的流室随机成像在两个单独的地点/时间点。样品形貌图像进行了分析使用COMSTAT [14]。

3所示。结果

生物膜增长模式:模拟。图1(一)显示了龚帕兹的情节和逻辑模型(见(7)和(5使用参数值) , , ,在任意时间单位。图1 (b)显示相应的时间导数(即。,the biofilm overall rate of change), and Figure1 (c)生物膜的倍增时间。倍增时间不是一个常数,至于指数模型方程(3),而是表达了以下关系: 龚珀兹, 的物流模式。注意定义的倍增时间只是时间的 ,它趋向于无穷。图1 (d)显示了两个模型的BIC:注意BIC的递减函数 ,因为内在增长率下降达到渐近线 。

模拟数据示例1。不同的经济增长模型拟合数据时往往难以区分。图2使用物流(图显示数据模拟2(一个))或龚珀兹(图2 (b))模型。生成的数据是通过添加随机正态分布噪声均值为0和标准偏差0.1预测;参数值是 , , 。视觉上,适合难以区分,它们根据Akaike难区别的标准。Akaike值之间有差异的两个模型为图0.82(一个)和图1.22(一个)。

Bertalanffy模型方程(8)可以描述不同动力学比物流(和龚帕兹)取决于其参数的值。一般不能复制数据生成的广义Bertalanffy过程使用龚珀兹或逻辑斯蒂方程。

模拟数据示例2。图3显示了一个示例使用Bertalanffy模型与模拟数据 (图3(一个))或 (图3 (b)),添加正态分布误差均值为0.0,标准差0.1。注意的不合群龚珀兹(虚线),特别是物流模型(细虚线)相比,Bertalanffy(实线)。适合在相对应的目标函数的差异是在这种情况下根据Akaike显著标准。

真实的数据示例1。图4显示的结果符合物流和龚帕兹模型平均厚度控制的数据。注意平均厚度增加然后达到一个高原。物流(虚线)和龚珀兹(实线)适合估计类似的价值但有稍微不同的形状。物流和龚帕兹模型的目标函数值分别为373.50和375.35,表明统计无关紧要,略好适合的物流模式。根据物流模型的最大生物膜增长,(),52.1 (μ与出生率(米))0.051 (1 / h)。根据龚帕兹模型最大的生物膜的生长,(),53.2 (μ与出生率(米))0.049 (1 / h)。

真实的数据示例2。图5显示的结果符合生物质收集的数据在同一个细胞。物流(虚线)和龚珀兹(实线)适合估计类似的价值 ,最大的增长水平,有稍微不同的形状在渐近线的方向 。物流和龚帕兹模型的目标函数值分别为585.86和585.93,表明该模型不能歧视基于健康。根据龚帕兹模型,最大生物膜增长,(),42.5μ米³/μ米²出生率()0.051.3 1 / h。

真实的数据示例3。这演示了使用非线性混合效应模型的一个复杂的数据集,包括控制、单剂管理MEM TOB在24小时(monoexponential衰变),三倍剂量(monoexponential衰变)这两种药物在74个小时,和一个单剂注入MEM和单剂量(monoexponential)或TOB在72小时。图6显示的情节加权残差与时间适合数据;实线显示R (41)函数supsmu适合残差。注意整体缺乏趋势(残差的趋势表明一个不合群的模型数据),虽然是一个小的趋势在最低和最高的预测价值。

图7显示了观测的情节(圆圈)和empirical-Bayes预测模型(实线)的数据集的选择。选择的数据是基于个人的目标函数值适合每个数据集,从上到下,从右到左对应于10%(最好),25%,40%,60%,75%,90%(最差)的模型。表1报告的参数估计,显示了分区的变化参数估计。图8显示了一个模拟基于这些参数估计:药物动力学图8(一个)和相应的生物质能vsersus时间曲线图在图8 (b)。

真实的数据示例4。最后,正如一个适合生活和死细胞图相结合9(一个)显示了物流的增长模式将药物效果根据(15)活生物膜平均厚度数据汇集从十二个实验;图9 (b)显示了的死细胞;图9 (c)在实验中显示了对药动学特征。注意接下来的模型很好降低平均厚度后,药物管理和跟踪相应增加的死细胞,尽管大变异性对生活和死亡数据测量。杀率的估计()在本例中为0.00243 (1 / h /μ米)。

4所示。讨论

在这篇文章中,我们描述了通用数学模型,可用于量化与代理不同的生物膜的生长和交互抑制或刺激经济增长。模型在本质上是半经验的,在某种意义上,他们不包括详细的生理描述但允许量化生物膜的增长和与经济增长互动或growth-reducing代理。

对生物膜的增长,我们表明,常用的BIC(最小的药物浓度,抑制增长)并不是一个常数,当增长有限,与生物膜几乎总是如此,但取决于生物膜的实际数量和相应的增长状态。

我们展示不同生长模型拟合数据时往往难以区分。这是由于模型的固有的灵活性,也与采样频率和数据中噪声水平。在报告的例子,抽样相对频繁。但在一般情况下,其他实验条件可能允许更频繁的取样,因此更复杂的经济增长模型的识别和/或更复杂的模型响应代理影响生物膜的增长。

使用数学模型的主要优势是,它可以提供一个描述复杂数据的一些参数。作为一个例子,表1展示了一个模型只有五个参数特征七个不同的实验。此外,非线性混合效应模型的识别不仅允许参数描述的生长和生长抑制还的可变性来源出现在一个特定的实验情况。这是很重要的,因为它允许的比较数据的质量带来不同的实验条件,和它表明实验变异可能需要减少。用非线性混合效应模型的主要优点是它的统计优雅和效率。主要的缺点是许多分布假设参与制定参与评估的模型和计算负担观测结果的可能性。一个简单的选择,它利用数据的相对丰度在体外实验中,是独立适应每个单元格的数据和实验,获得相应的参数估计,然后用来描述的分布参数的实验。本不需要专业软件和可能是最吸引人的方法在很多情况下的选择。

最重要的功能特性的数学模型基础数据生成过程(而不是随机变化与数据收集)。我们描述的模型代表一个已经存在的模型总结文献中还包括潜在的有用的新描述死亡细胞的动力学模型,结合模型描述代理和代理与增长。综上所述,他们可以允许大量的生物膜的表征数据。

的利益冲突

所有作者没有金融和个人关系与他人或组织不当影响(偏见)本文中描述的工作。

确认

这项工作是支持的批准号1 r01 ai097380 - 0121国家过敏症和传染病研究所的美国国立卫生研究院。

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