树突的免疫疗法的改进最优控制小鼠模型

文摘

在免疫疗法治疗协议通常提出的直觉和经验的治疗师。为了演绎数学建模这样的协议中,最优控制和模拟使用而不是医生的经验。树突状细胞(DC)疫苗的临床疗效与癌症治疗仍不清楚,自从树突细胞在宿主环境中也面临着一些障碍,如免疫抑制和贫困转移淋巴结减少疫苗的效果。针对这一点,我们已经创建了一个数学小鼠模型来衡量树突细胞注射承认这些障碍的影响。此外,该模型还考虑注射治疗由丸小时间而不是持续的剂量。剂量时间定义了治疗方案,进而提高肿瘤质量最小化的最优控制算法。我们打算补充治疗师的经验和直觉协议的实现。实验结果在小鼠感染模型治疗黑色素瘤有或没有同意。表明树突状细胞的比例,达到治疗淋巴结有至关重要的影响的结果。这表明,努力在寻找更好的方法来提供DC疫苗应该追求。

1。介绍

免疫疗法基于antigen-treated树突状细胞(dc)是一种有前途的治疗某些类型的癌症(1]。这种治疗通常是被视为一个安全的选择单独或与其他疗法(赞同2]。然而,临床证据的功效仍不清楚,研究人员仍在设计新的实验小鼠和人类解密机制,可能导致成功的癌症治疗。小鼠模型是目前治疗方法来测试假设的协议通过培养树突状细胞在体外从小鼠骨髓后重新插入鼠标处理抗原。例如,适度的临床成功一直在观察C57BL / 6 s小鼠接种B16转椅黑色素瘤细胞(3与抗原负载dc接受治疗后。

治疗计划包括在原计划协议与各自的疫苗注射时间量。这样的协议在免疫疗法治疗师后通常提出的直觉和经验等特征。我们的目标是提供一个理性的治疗规划不仅依赖于专家的经验和直觉,而且还通过数学建模的帮助下,最优控制和模拟。最优控制的历史作为一种工具来提高肿瘤的治疗计划。它通常是用来合理化输液时间和药物量等问题。例如,最优控制模型与混合免疫疗法和化疗是在(4]。数值和分析连续和暴烈行为控制可以控制技术咨询(5]。治疗协议改进的模拟了(6为细胞毒性T细胞(CTL)和(7对树突细胞转染)。

成熟antigen-primed DCs减少吞噬能力的提高和展示迁移能力的交换(2)淋巴组织趋化因子和粘附分子的表达增加。DCs具有提高免疫反应激活自然杀伤细胞和幼稚的和记忆B细胞。此外,DCs创建细胞因子,帮助T细胞分化。几种方法来生成和成熟dc能够DCs接种后产生抗原T细胞反应。成熟是必要的因为成熟dc有更大的能力来创建细胞因子和趋化因子,激活T细胞与未成熟dc。

肿瘤细胞抗原需要加载到主要组织相容性复合体(MHC)分子的DCs过程称为抗原(2]。对于这样一个努力DCs对肿瘤细胞有策划的多肽和蛋白质。负载抗原DCs的另一种方法是通过使用病毒载体。这样的病毒用于负载基因编码的肿瘤相关抗原(TAA)到树突细胞。同时,自然免疫反应对病毒载体作为免疫刺激剂TAA。

DCs在激活细胞毒性T细胞被认为是最好的。他们的历史被用作治疗改善宿主的免疫功能。尽管如此,许多临床结果的树突免疫疗法不太成功。这项工作的目的是提出一个模型,占树突细胞时可能面临的障碍作为媒介传播抗原与宿主的免疫系统,产生免疫反应。这些障碍如下:(我)只有5%的DC疫苗到达淋巴结(8]。(2)注入DCs不直接激活细胞;他们只传输内源性抗原的抗原呈递细胞(apc),负责激活T细胞(9]。我们只假设DCs与T细胞和细胞因子- 2。

我们还包括TGF -的免疫抑制作用β在细胞毒性T细胞。然后,与最优控制模型一起使用,克服这些障碍。在这种情况下,最优控制是用来预测满意的树突注入时间最优控制技术开发的马匹和Piccoli10]。另一个考虑是对DCs的疫苗。我们不考虑DCs的不断注入,但短时间内或喷丸,可以认为是瞬时的。这类似于更精确地注射免疫疗法后的程序(3我们调整了我们的模型。

这项工作的轮廓如下。数学模型及其条款的解释了部分2,紧随其后的是数值模拟,同意从小鼠黑色素瘤细胞轴承实验数据部分3。部分4包含最优控制问题和优化算法,其次是部分5的后果,探讨改变的百分比树突细胞到达淋巴结。最后,部分6给出了一些生物的影响结果。

2。小鼠的数学模型

DC疫苗的临床疗效的模拟数学模型是一个正在进行的研究的主题的数学肿瘤(1]。最常用的工具之一的建模复杂的蛋白质之间的相互作用,淋巴细胞,肿瘤细胞是常微分方程(常微分方程)。其他类型的模型包括延迟微分方程(dd),这是一个常微分方程系统,一个未知的取决于过去的价值观。这通常是在独立变量来表示 (例如,和改变 ),被称为延迟。这样的延迟可以优雅代表妊娠时间或运输延迟,隐藏的一些错综复杂的现象。消极的一面是,它往往是很难解决DDE解析和数值的颂歌。几个DDE模型被用来隐藏的DCs传输延迟注射时间的交互时间效应和辅助T细胞。例如,脾之间的间隔模型,血液和肿瘤之间的延迟DCs注入和脾脏中给出了到达(11]。TGF - DDE和交互β和T细胞是(7]。

为模型认为一个固有的延迟 h,等于DCs的时间到达淋巴结但仅影响的次模拟假设注射,不隐式添加。然后,我们的模型是一个颂歌。此外,我们正在考虑,治疗由丸注射很小的时间间隔与总体相比治疗。模拟实现的细节解释说。

2.1。ODE体系

本文的模型已经受到的作品(6,7,10)是由ODE体系: 已状态变量:(我) 肿瘤细胞。(2) ,辅助T细胞。(3) ,T或细胞毒性细胞。(iv) 树突细胞抗原加载。(v) 细胞因子白介素2 - 2。(vi) ,过渡政府βT细胞抑制剂。(七) 干扰素-γ移植MHC类1。(八) ,是MHC的数量类1受体/黑素瘤细胞。

第一项(1)是一个增长的调整很好实验数据;参见图1和2。第二项的表达式 代表着肿瘤细胞淘汰赛的CD8 T细胞,进而由细胞因子抑制过渡政府β和MHC的效率类1受体。抑制效果遵循Michaelis-Menten饱和度动态;参见[6]。

方程(2)和(3)代表CD4和CD8 T细胞的动力学,分别。的参数和代表生产CD4和CD8 T细胞。两者都遵循物流发展的法律。如前所述,只是认为DCs的注射与CD4 T细胞(据报道以来9],CD8激活并不是由DC疫苗。所以,在这个术语 我们考虑到激活的肿瘤特异性CD8只是由2。

这个词在(4注射)是一个代表DCs的控制变量。因为我们正在考虑喷丸治疗,是冲动的总和在注射的时间: 。治疗包括在哪里剂量的大小鉴于有时 ,但因为有一个延迟DCs在淋巴结脉冲发生在到达的时间。

方程(5)白介素- 2由DCs和CD4 T细胞的相互作用和被CD8 T细胞。白介素- 2系统中有着重要的作用,延长持久性的CD8 T细胞。有必要的生产新的肿瘤抗原CD8 T。

方程(6)描述的细胞因子动态TGF -βT细胞活性的抑制剂,分泌肿瘤细胞和降解率的数量成正比。

方程(7)描述了细胞因子干扰素-γ的武器CD8 T细胞移植MHC一班的黑色素瘤细胞。生产CD8 T细胞和降解率成正比。

MHC 1类动力学(8)。它有一个基础产量每黑色素瘤细胞。第一项显示了生长速率刺激干扰素-γ它遵循Michaelis-Menten动力学与最大效果吗和米歇利斯参数。

该模型假设如下:(1)肿瘤质量是同构的。目前的模型假定每个肿瘤细胞具有相同的灵敏度dc疫苗。(2)这是单克隆,只有T细胞能够识别TAA。

3所示。仿真

提供符合数据的模型校准(7)在免疫疗法和组织工程的实验室自治(根据墨西哥大学),墨西哥(3]。免疫疗法是由三个剂量的DCs激活与MAGE-AX隔开小时,在表1。肿瘤细胞人口从小鼠肿瘤直径计算假设球形式。使用参数表中可以看到2。初始条件是 。对比实验和模拟,没有治疗数据所示1和2。

如前所述,在模拟的固有的延迟 h,调整以适应实验数据。因此,我们实现影响脉冲的控制变量。因此,例如,治疗由一个单一的注入DCs在 h;我们有 在哪里狄拉克δ函数。这意味着直流注入的观察 h对系统有影响,直到 。所以,我们整合我们的系统,然后重新启动集成 与初始条件。

4所示。最优控制

假设的协议可以找到模拟模型与几个时机和剂量大小的组合。这可能导致新的协议疗法的实施可能会取代最初提出的医务人员。例如,参见[7]。现在在这一节中,我们展示了这种假设的协议可以使用一个派生或改进基于最优控制的优化算法。

认为治疗协议组成剂量的大小鉴于有时 。现在,我们的注射是时间表 ,在那里是固定的时间范围。让的空间安排,然后为特定的时间表 控制变量的形式: 在哪里的比例是DC疫苗实际上到达淋巴结。注意,我们是近似的剂量作为脉冲狄拉克函数。现在我们 ,所以方程(1)- (8)的形式,

最优控制问题在于以下几点:(P)确定时间表 的肿瘤注射,减少最终质量的轨迹(11)与初始条件 。

解决(P)我们使用[描述的优化算法10),这是重复清晰,略微修改。

4.1。优化算法

算法1(优化)。(S0)修复时间范围,这个数字疫苗管理的价值疫苗数量的初始值细胞的人口,和最初的时间表。(S1)集成系统(1)- (8)与初始值获取轨迹。求出每个的时间表: 在这一期间与初始条件 在哪里是第四个坐标向量。(S2)更新的时间表 与 。步长应该是订单的吗 避免过度的一大步。步骤1。

正确的选择步长是很重要的。如果太大了,我们可以得到一个错误的优化步骤。如果太小的优化可以提高很慢。最后肿瘤质量在每个优化步骤选择减少订单的 。同时,找到最好的一个搜索方法可以使用如黄金分割搜索(GSS) [12]。使用GSS我们实现一个好的优化步骤在秒。与一个固定的步骤它需要在60秒内优化步骤。

我们测试了算法1初始随机安排和100年优化步骤 。同时,为了得到在步骤2,我们使用相同的初始条件: 用于测试模型(图2)。这种演变成一个大的注入 在 h和之一 在 h。观察到的总剂量 使用DCs,而使用原来的协议 DCs(图2)。

初始和优化治疗的区别如图5。此外,图5 (b)显示了大致的最多 肿瘤细胞肿瘤和最终的质量 ;大大低于在实验中。最高质量和最终的肿瘤 和 分别见图2。

图4显示一个快速最后肿瘤发生在第一个质量衰变优化步骤之后几乎没有改善。尽管如此,图3显示了大量治疗进化直到第80优化步骤。

4.2。最佳治疗方法在大的时间范围

一个非常缓慢的收敛性和不满意结果的算法1观察寻找协议远远超出了吗 h(如 h)。针对这些问题,我们把时间范围在相同间隔的大小并应用算法1在每一个时间间隔 为 在一个迭代的方法。在每个迭代步的状态保存作为以下迭代的初始条件。同时,在每个迭代中优化的计划保存。最后,该系统解决了时间表 。

算法2(间隔)的优化。(S0)修复时间范围,间隔数,这个数字疫苗管理部门在每个区间的值疫苗数量的初始值细胞的人口和最初的时间表。让 和 。(S1)如果=,转到步骤3。否则应用算法1在时间间隔 与初始条件。得到时间表。(S2)让 。保存下一个初始条件,让 。步骤1。(S3)解决系统的计划。

5。结果与讨论

本节的目的是表明直流注入的比例到达淋巴结对肿瘤的质量行为有很大的影响。三个治疗病例中,每个从一个随机治疗改善的算法2。

由于道德原因,黑色素瘤接种小鼠被允许活最多1000 h。然后,为了找到一个治疗后的时间我们应用算法2时间跨度:20000、10000、和5000小时;此外,我们改变从来和。在任何情况下肿瘤振荡的振幅稳定一段时间后。这稳定时间似乎更小生长。值得一提的是,小鼠黑色素瘤细胞的最大数量可以裸死前不能大于 (7]。因此,免疫治疗协议 如图6可以被视为一个成功的治疗来控制肿瘤。

当增加,数据7和8显示治疗比治疗更好的tumor-killing性能 。使用 (图7)降低了最大振动振幅 和减少稳定振荡的振幅 。最后, 在图8减少稳定振荡的振幅的秩序这在某些情况下被视为临床检测。

的增量可以实现在实验中使用一个辅助治疗可以提高DCs的迁移能力。同时,替代DCs注射可以交付方法。然而,皮内注射等替代运送路线和intranodally静脉显示类似的反应路线(8]。

5.1。进一步的研究

整体模式之后的算法1被称为最速下降。这依赖于正确的梯度在每一步,直到最低的成本函数是明显的。我们的问题是由梯度(12),只考虑成本函数(10]。尽管如此,模拟图5显示在最初治疗改善。然而,有许多功能,可以最小化成本。例如,一个成本函数,承认了总剂量优化可以提出。这可以帮助治疗师节约材料花费很多钱和精力在培育和转移抗原DCs。因此可以看出优化图5结果在一个较小的总剂量。进行进一步的成本函数与梯度相关免疫疗法优化我们指13]。

黑色素瘤是很出名的,免疫原性属性通常用于免疫治疗测试。例如,其中一个最常被引用的研究对癌症免疫疗法(14)由疫苗试验的440名患者黑色素瘤患者,尽管只有患者对疫苗还有很大一部分是来自黑素瘤。可以找到相应的病人患有肺癌,童年,和肾癌。这可以激励建立数学模型在这样类型的癌症治疗的优化。

它可以观察到数据6,7,8,周期性脉冲免疫疗法可用于控制肿瘤。这导致肿瘤似乎是什么期刊的解决方案。这些周期解稳定吗?这可以创建一个地图调查 在哪里的解决方案(1)- (8) 与初始条件。然后,周期解的存在性等价于解的方程

稳定性是由雅可比矩阵的映射在哪里是一个周期解。这些稳定的周期解可以被视为比不稳定的更健壮。

6。结论

创建了一个模型,其中包括几个DCs所面临的障碍的主机环境,如免疫抑制和可怜的淋巴结转移。模型与实验数据显示了一个协议与黑色素瘤小鼠接种。这给了我们更多的信心的优化结果。

我们使用最优控制作为一种工具来合理化建立免疫治疗协议。这些协议可以治疗师来补充他们的直觉和经验。模拟表明,优化的协议比提出的治疗师在[7关于总剂量和最后的肿瘤大小。

尽管真正的直流疗法的临床疗效仍在讨论中,呈现的结果应该在实验测试工作。模拟表明,DCs的百分比的增加管理到达淋巴结()有巨大影响的振幅的振荡周期治疗。甚至一个增量来降低了振幅的秩序的订单作为显示在图8。这可以通过使用更好的方法提供DC疫苗或DC免疫疗法结合治疗提高DCs迁移能力。

免疫疗法可以治疗癌症吗?回答还为时过早。肯定的是,大多数现有的治疗依赖延长病人的生存,而不是治疗。所示的模拟数据6,7,8支持的想法DCs肿瘤免疫疗法作为媒介来控制。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者希望承认“Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologia”(CONACyT),”de Operacion Comision y持有对于Academicas Politecnico Nacional del网页”(COFAA-IPN),和“Estimulos al de los Desempeno Investigadores Politecnico Nacional del网页”(EDI-IPN)为支持这项工作。

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