机器学习分类器，适用于主要抑郁症的患者：基于高阶最小生成树功能脑网络的多因素方法

抽象的

高阶功能连接网络丰富的时间信息，可以反映大脑区域之间的功能连接的动态变化。因此，这种网络被广泛用于对脑病进行分类。然而，用于处理高阶功能连接网络的传统方法通常包括聚类方法，这减少了数据维度。结果，在神经内科的背景下不能有效地解释这种网络。另外，由于大量的高阶功能连接网络，可以计算地非常昂贵，用于使用复杂的网络或图形理论来计算某些拓扑特性。在这里，我们提出了一种新的方法，用于产生高阶最小生成树功能连接网络。该方法增加了高阶功能连接网络的神经学意义，降低了网络计算消耗，并产生了有利于随后的网络分析的网络规模。为了确保网络结构中拓扑信息的质量，我们使用常见的子图挖掘技术来捕获辨别性子网作为特征，并将其与可量化的本地网络功能组合。然后我们将多时期学习技术应用于相应的所选功能以获得最终的分类结果。我们使用含有38名具有主要抑郁症和28例健康对照的患者的数据集评估了我们所提出的方法。 The experimental results showed a classification accuracy of up to 97.54%.

1.介绍

静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)利用血氧水平依赖(BOLD)信号作为神经生理指标，可以检测自发的低频脑活动，并已成功应用于精神分裂症等神经精神疾病的诊断[1- - - - - -4]，老年痴呆症[5- - - - - -7]，癫痫[8- - - - - -10]，注意力缺陷多动障碍（ADHD）[11]和中风[12，13］．静息功能脑网络分析有助于阐明神经精神障碍的机制，并有可能提供相关的影像学标志物，为临床脑疾病的诊断和评价提供新的视角[2］．在传统的脑网络分析中，假设不同脑区之间的相关性在RS-FMRI扫描期间的时间不随时间变化。使用基于此假设的方法构造的网络称为低位网络[14］．

然而，这种假设可能导致研究人员在整个扫描过程中忽略大脑区域之间的动态相互作用模式，这基本上是时变的。实际上，最近的几项研究表明，功能连接分析可以丰富动态时间信息[15.，16.］．高阶功能连接网络包含丰富的动态时间信息，因此该方法已经提出并应用于脑疾病的诊断[14，17.］．

构造高阶泛函网络最常用的方法是动态滑动窗法，该方法将整个rs-fMRI时间序列划分为多个时间窗[18.］．每个时间窗口都构建了一个低阶功能连接网络，然后堆叠所有低位网络。执行聚类算法以将所有相关时间序列划分为几个集群。然后将每个群集的平均时间序列作为新节点，并且在每个节点对之间计算Pearson相关系数作为连接的权重[14］．

在该方法中，采用聚类来降低相关的计算成本，并且对初始聚类中心的选择的随机性和簇的数量大大影响了分类准确度。然而，由于每个簇内的所有连接性的时间序列平均，因此网络损失了神经系统解释性。

在本研究中，我们使用了最小的生成树方法[19.]在保留网络核心框架的同时降低计算成本。图中的经典方法，这种无偏见的方法极大地简化了网络结构，同时保留了其核心框架，从而避免了网络稀疏性和其他参数对网络结构的影响。它还保证网络的神经系统解释性，并已广泛用于以前的研究[20.- - - - - -22.］．

此外，最小生成树网络中的传统特征提取方法使用量化网络，具有局部特征，用于脑疾病的分类，如程度，聚类系数，最小路径长度和偏心度[23.，24.］．然而，这种方法的明确缺点是网络中的一些有用的拓扑信息（包括样本本身的连接模式以及样本之间的共同连接模式）将丢失，这将丢失，从而降低了分类器性能。频繁的子图挖掘技术是提出用于挖掘脑疾病的机器学习分类的判别子图模式特征[25.，26.］．子图案特征可以解释多脑区域之间的连接模式信息，但它对单脑区域的变化不敏感[27.］．因此，这两种方法都可能导致样本信息的丢失。

本文提出了一种将可量化的局部网络特征与子图模式特征相结合的特征提取方法。具体地，我们计算每个大脑区域的度、偏心度和中间中心性作为局部网络特征，并使用频繁子图挖掘方法提取一组健康对照组和一组重度抑郁症患者的子图特征。然后构造每种特征的核函数，即向量核(局部网络特征)和图核(子图特征)。最后，将两个核矩阵进行组合，构造多核支持向量机作为分类器。与仅使用单一类型特征的传统分类方法相比，该方法具有更好的分类性能。

2。材料和方法

2.1。提出的框架

数字1显示所提出的方法的流程图，其中包括四个主要步骤：（1）数据采集和预处理;（2）网络结构首先构建高阶功能连接网络，然后建造最小的生成树网络;（3）特征提取和选择，其中提取并选择两种类型的功能（第一个用于计算可量化的本地网络特征（学位，之间的度量中心和偏心率），并使用Kolmogorov-Smirnov测试进行特征选择，第二种用于从HC和MDD组频繁的子图，选择最辨别的子网作为子图模式）;（4）计算分类模型，其中计算了两种类型特征的核矩阵。采用多核支持向量机（SVM）结合两个异构核，使得能够从健康对照中与MDD的区别区别。

2.2。数据采集​​和预处理

本研究按照山西省医学伦理委员会建议(参考号:2012013)开展。所有受试者都按照《赫尔辛基宣言》提供了书面知情同意．28名健康受试者和38名重度抑郁症患者接受了3T扫描仪(Siemens Trio 3-Tesla扫描仪，Siemens, Erlangen, Germany)的rs-fMRI检查。参与者人口统计信息如表所示1．

数据收集已在山西医科大学第一医院完成。熟悉FMRI的放射科表现了所有扫描。在每次扫描过程中，参与者被要求在闭着眼睛闭着眼睛放松，并不思考任何事情，特别是留下清醒并避免入睡。每次扫描由248连续回声平面成像（EPI）功能体积（33轴切片，重复时间（TR）= 2000ms，回波时间（TE）= 30 ms，厚度/跳过= 4/0 mm，视野（FOV）= 192×192mm，矩阵= 64×64 mm，并翻转角度= 90°）。丢弃时间序列中的前10个容量以解释磁化稳定。查看补充文本S1查看详细的扫描参数。

数据预处理在SPM8中进行（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/）有切片定时和头部运动校正。从66个样品的最终分析中排除了含有超过3.0mm的翻译和旋转超过3.0°的两个样品。使用来自仿射变换的12个参数和基于余弦的非线性变换从解剖学图像的标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间，使用该功能图像。然后执行对SPM8 EPI模板的功能数据集的额外归一化，数据重新采样为体素大小 mm使用sinc插值。没有使用平滑核来限制体素间虚假的局部连通性。最后，我们进行线性去趋势和带通滤波(0.01-0.10 Hz)，以减少低频漂移和高频生理噪声的影响。然后，对于每个受试者，基于自动解剖标记(AAL)图谱，将fMRI图像的大脑空间分成90个感兴趣区域(roi)(每个半球45个)[40.]并且每个区域被定义为网络中的节点。每个区域平均时间序列对平均脑脊柱液和白物信号以及来自运动校正的六个参数来回归。这些回归的残差构成了用于无向图形分析的区域平均时间序列集。

2.3。建设高阶最小生成树网络

2.3.1。高阶功能连接网络

使用以下步骤使用流程图构建高阶功能连接网络（图2）：（1）通过采用固定长度的滑动窗口将整个RS-FMRI时间序列分为多个重叠段;（2）在每个时间窗口中构造时间低位功能连接网络;（3）将所有低位功能连接网络堆叠在一起，适用于所有科目;（4）通过将低阶功能连接作为新节点和每对节点之间的一对节点之间的一对节点与路径重量之间的成对Pearson相关系数构造每个受试者的高阶功能连接网络。

为了在每次窗口中施加较低的功能连接网络，我们将整个时间序列划分为进入使用滑动时间窗口方法的多个重叠的子系列段。具体地，如果滑动窗口的长度是并且两个连续窗口之间的步长 ，让 表示从中提取的子系列的分段 ．通过这种方法产生的段的总数是给出的 我们滑动窗的长度为90，步长为1。对于滑动窗口的说明，请参阅补充图S1．

为了th主题,所有roi子级数中的第th段可表示为矩阵形式 在哪里是ROI的总数。然后，进入的时间功能连接矩阵这个主题可以通过皮尔逊相关得到他和rois。这暂时的功能连接网络这个科目可以通过选修来建立节点和作为新边缘的权重，根据以下等式：

通过这种方式，可以构建每个主题的动态时间功能连接网络。对于每一对ROI 为了这个主题，我们可以串联起来要获得相关时间序列： 然后，我们可以将每个主题的所有动态暂时功能连接网络堆叠在一起，如(4）.

本文的主要目标是揭示相关时间序列之间的内在关系以及其中包含的动态时间信息。我们计算每个受试者每对相关时间序列之间的Pearson相关系数如下: 因此，高阶功能连接网络的构建通过取来实现作为新节点和作为新边缘的权重，然后连接节点和 ．新的高阶功能连接网络可以表示为 所以，可以说代表高阶相关性，以及相应的网络表示高阶功能连接网络。高阶相关表明了两个相关时间序列之间的线性相关强度，反映了多达四个脑区之间的相互作用。与传统网络相比，高阶功能连接网络不仅考虑了功能连接的时变特征，而且表现出大脑区域间更为复杂和抽象的交互模式。

2.3.2。最小生成树

为了进一步降低高阶功能连通网络的复杂性，我们构造了一个最小生成树。这是一个加权子网络(全连通网络)，它将网络中的所有节点连接起来而不形成环路，并且所有可能生成树的总权值最小[24.］．我们基于加权网络构建了最小生成树。由于我们有兴趣确定网络中最强的连接，我们使用Kruskal的算法获得最强的连接权重[41.］．该算法首先将边缘对降序排序进行排序，然后从最大重量边缘开始构造最小的生成树，添加下一个最大重量边缘，直到所有节点连接在一个非循环子网络由 边缘。当一条边的相加形成一个循环时，这条边将被忽略。有关Kruskal算法的更多信息，请参阅补充文本S2．

2.4。特征提取和选择

完成网络后，我们提取了两种不同类型的特征：来自频繁子图挖掘的最小生成树的可量化本地网络特征和频繁的子图挖掘。我们使用Kolmogorov-Smirnov测试选择最小生成树的可量化的本地网络功能。对于频繁的子图挖掘的连接模式，我们使用鉴别分数来选择最辨别的子图。

2.4.1。本地网络功能和选择方法

我们选择了作为特征的最小生成树（学位，中心地位和偏心度）的本地网络属性。我们计算了高阶最小生成树网络中每个节点的三个属性。表格2给出了这三个性质的定义和公式。我们使用多元线性回归分析来评估年龄、性别和教育程度对每个网络属性的混杂效应。自变量是每个网络属性的平均值(除了程度，因为它的性质)，因变量是年龄、性别和教育程度。结果显示，中心性、偏心度与相关变量之间无显著相关(见补充表)S1结果)。

我们使用了Kolmogorov-smirnov测试[42.]选择最小生成树的可量化的本地网络功能（ ）.然后使用Benjamini-Hochberg假阳性率来校正结果（ ) [43.］．

2.4.2。频繁子图与判别评价

（1）频繁的子图。在本文中，子图模式提取主要是基于频繁子图挖掘。频繁子网络是指网络中出现最频繁的连通模式[44.］．频繁的子网挖掘的目的是在整个网络中揭示最常用的连接模式（即子网）[25.］．我们将此算法应用于HC和MDD组。在数据挖掘领域，已经提出了大量的频繁子图挖掘方法[45.，46.]，包括基于优先级的图挖掘[47.]频繁的子图发现算法[48.］．在这里，我们使用了众所周知的Gspan算法[49.]，从功能连接网络中提取频繁子网。gSpan算法由于其在图遍历和子图挖掘方面的高效率，在许多研究领域得到了广泛的应用，包括神经成像[25.- - - - - -27.］．

gSpan算法的工作原理如下[50.］．首先，gSpan在图之间构建了一个新的字典顺序，并将每个图映射到一个唯一的最小深度优先搜索(DFS)代码作为其规范标签。然后，基于字典顺序，gSpan采用DFS策略有效地挖掘频繁连接子图模式。在本研究中，我们将频繁子图的层次搜索空间称为“DFS代码树”，树中的每个节点代表一个DFS代码(即子图)。这 从级别子图产生通过添加一个频繁边缘来级别子图（即，父级）。最后，修剪具有非二生物DFS码的所有子图以避免冗余候选代码。在子图挖掘中，子图的数量主要由频率控制。给定一组图表， ，子图的频率被定义为 在补充文本中详细描述了频繁子图挖掘中使用的DFS字典顺序和gSpan算法S3.．

（2）歧视性评估。判别子网可以用作分类的功能[51.]，但值得注意的是，gSpan仅用于挖掘频繁子图，而频繁子图本身并没有鉴别能力。有关不同子图区分能力的信息，请参见补充图S2．然而，一些频繁的子网络可能具有较少的分类鉴别信息。为了解决这个问题，我们使用子图判别评分(表示子图频率差异)从频繁子网络中选择最具判别性的子网络[27.］．这种策略称为频繁评分特征选择。在本研究中，我们从HC和MDD组中选择相同数量的频繁子图，计算并排序频繁子图的判别分数，并选择最高的具有更高辨别分数的子网。因此，选择差异子网。对于给定的图表和 为所有正样本和的频繁子图集合 为负样本的所有频繁子图特征集。有识别力的成绩子图可以计算为 子图模式的辨别结果简单地定义为它的正频率和负频率之间的差。分数越高，说明两组的模式差异越大。 表示子图存在于HC组的所有图中，并且MDD组的任何曲线图中没有这样的模式。 表示子图存在于MDD组的所有图中，而HC组的任何图中都没有这样的模式。

2.5。施工分类模型

本文中选择的分类模型是多时期SVM。最近关于多时期学习的研究表明，多个核的整合可以显着提高分类并增强结果的可解释性[52.］．一般情况下，核的积分是通过多个核的线性组合来实现的: 在哪里 是一个基本的内核为主题而构建和 ， 是否需要核矩阵的个数，和是非负加权参数。

图形内核可以被视为一对受试者之间的一组相似之处。大脑网络数据从原始网络空间映射到特征空间，通过比较它们的拓扑来进一步衡量两个脑网络之间的相似性。在这项研究中，我们使用Weisfeiler-Lehman Subtree，基于Weisfeiler-Lehman同构术检测[53.，以衡量配对连接网络之间的拓扑相似性。这种类型的图核可以有效地从图中获取拓扑信息，提高性能。对于给定的两个图，Weisfeiler-Lehman检验的基本过程如下:如果两个图没有标号(即图中的节点没有被分配标号)，则每个节点首先用与该节点相连的边数进行标号。然后，在每个迭代步骤中，根据每个节点之前的标签及其邻居的标签更新每个节点的标签。也就是说，对每个节点的已更新节点标签进行了压缩，使其包含新的更短的标签。此过程将迭代，直到节点标签集相同或迭代次数达到预定义的最大值。有关Weisfeiler-Lehman同构检验和伪代码的详细描述，请参阅补充文本S4．

如本研究涉及两种不同类型的内核（基于矢量的内核和图形内核），必须在组合它们之前单独执行归一化步骤。该归一化步骤可以使用以下公式完成： 请注意，与以前的多时期学习方法不同，其中加权参数与其他分类器参数联合优化，在本研究中，最优权重参数是通过培训数据的网格搜索确定。一旦最佳加权参数获取，Multie时灵基于学习的分类器可以自然地嵌入传统的单核分类器框架中。在本文中，我们选择了SVM作为分类器框架。

如上所述，我们使用了Multimel学习方法来执行分类。由于不同类型的内核代表网络的不同属性，我们通过多时期学习组合多个功能。具体地，基于载体的内核描述了根据程度，度量和偏心度之间的成对脑区之间的相关性，并且基于图形的内核描述了整个网络中包含的拓扑信息。

结果

我们对构造网络进行了两种类型的特征提取。第一个涉及可量化的本地网络特征，即程度，度过中心，偏心率。第二次涉及从HC和MDD组中提取辨别性亚图案。

３.１.异常功能连接性

高阶功能连接网络是 ，因此，在高阶最小生成树网络中有4004个边缘。在构建网络之后，我们分析了三种传统的可量化网络属性。我们选择了至少两个网络属性的高阶功能连接 （校正虚假发现率）。我们总共获得了40个异常的功能性连接，包括共42个异常区域（表3.）.所有40个显着的异常功能性连接和频率 - 相应的节点都显示在补充图中S3.．这些重要地区浓缩在肢体 - 皮质网络中（左前铰接和解剖吉尔;双侧中位数铰接和解剖Gyri;右后筒状物;双侧尾状核;双侧晶状体;双侧腐败;双侧丘脑;双侧海马;双边海马;双边海马;双侧海马;双边海马;双侧海马;双侧海马;双侧海马;双侧海马;双边海马;双侧海马;双边海马;双边海马;双侧海马;双边海马;双边海马;双边海马;双边海马）gyrus;和双侧amygdala），额叶（双侧前列腺术;双侧背体上额相回到;双侧上额前回鲁斯，轨道部分;右中正面回归;双侧中正面血换，轨道部分;双侧较差的额相回归，三角形部分;和双侧较差的前陀螺，动力部分），颞叶（右颞杆：中间颞杆子;左半边的Heschl gyrus）和诅咒（双侧脊椎;双边是语言;双侧前往;正确的后中央气囊;左钙氨酸裂缝;周围的皮质）．

我们选择了最重要的大脑地区，频率方面最显着（表4）.这些主要包括双边时间杆：中间时颞杆;左上方的额相回归，轨道部分;左丘脑;正确的豆状核;Putamen;左舌旋转;右臀;左侧铰接回形图;和右边体上的额外额相回归。

３．２．频繁子图模式

我们分析了常见的判别子网络。我们从MDD和HC组的功能连接网络中挖掘出两组频率相同的频繁子网络 和 ．具体地，我们从MDD组中从HC组和4078中开采了4057个子图。有关子图中边缘数量的统计信息，请参阅补充表S3.．我们计算了频繁的子图的辨别性评分，并发现了HC组的16个子图，以及MDD组的37。为确保该功能均衡，我们选择了16个识别子网，以评估两组的子图模式。

为了分析连接的模式，将每个HC和MDD组的16个子图连接模式中的连接与补充图中的子图合并S4．通过分析HC组和MDD组的子图，我们发现了两组之间存在显著差异的节点。这些差异显著的结节主要集中在双侧透镜状核:壳核;双边舌回;双边杏仁核;双边丘脑;双侧扣带回正中和旁扣带回;右侧后扣带回;双边楔片;左前扣带回和旁扣带回; right superior frontal gyrus, orbital part; right middle frontal gyrus; right temporal pole; middle temporal gyrus; left precentral gyrus; right lenticular nucleus; pallidum; and so forth.

我们还分析了这些显着不同的脑区，并根据其在HC和MDD组中出现的频率排列它们。在补充图中给出了显着不同的脑区域和频率相应的节点S5．我们选择了前10个地区作为最具判别（表5）.

3.3。分类结果

我们通过测量分类的准确性、敏感性、特异性和曲线下面积来评估所提出的方法的分类性能6）.表格6还比较了部分相关功能连接网络的分类性能，Pearson功能连接网络，高阶功能连接网络和常见的子图挖掘方法。结果表明，我们所提出的方法在曲线下的分类准确性，敏感度，特异性和面积方面取得了良好的结果。

具体地，为了将本文提出的方法与先前使用的那些进行比较，我们构建了部分和Pearson相关网络和高阶功能连接网络，而无需最小的生成树分析（见补充文本S5对于其他对比度网络的详细信息）。此外，我们使用了一个高阶最小生成树网络，用于评估可量化的本地网络功能和子图模式。我们的实验结果表明，该分类方法明显优于部分相关网络，Pearson相关网络和高阶功能连接网络，并且还优于评估可量化的本地网络特征和子图案特征的方法．这说明了两种不同类型特征集成的可能性，以显着提高分类性能。我们使用了浮雕方法[49.]为了计算子图案特征的平均权重，可量化的本地网络特征的最小生成树，以及两种类型的功能组合（图3.）.子图模式特征的平均重量为550.31，即量的本地网络特征的最小生成树的跨度树为915.42，并且两个特征类型一起为945.16。数字4给出了该方法的接收者工作特征曲线、偏相关网络、皮尔逊相关网络、高阶函数连接网络以及仅以子图模式为特征和可量化的局部网络特征的方法。这些结果表明，我们提出的方法明显提高了分类性能。

4。讨论

4．1.异常的脑区

我们提取可量化的局部网络特征和频繁子图特征，以探索HC组和MDD组之间连接显著异常的脑区域。通过计算可量化的局部网络特征，我们得到40个显著异常的连接，涉及42个脑区。然后，我们选择了前10个最频繁涉及的大脑区域，因为这些区域是两组之间最显著的差异。与以往研究一致，这些区域包括双侧颞极:颞中回;左侧额上回，眶部;右侧额回背外侧;左侧丘脑;正确的内果皮;左舌回;正确的楔片; and the left posterior cingulate gyrus.

目前的结果与我们以前的发现一致。马等人。[54.]采用基于体形态的形态学，探讨患有治疗抑郁症患者的灰质异常的脑区，以及治疗响应性抑郁症的脑区。他们发现两组患者在颞克鲁斯的右颞杆中显示出明显的灰度异常，特别是中间时颞弧菌。邱等人。[55.]检查了首发期(treatment-naïve，中年MDD)的皮层厚度和表面积，观察到左侧额上回、左侧丘脑和右侧楔体的灰质体积显著增加。Sacchet et al. [56.]在自己的HC和MDD组中获得全脑T1加权图像，并评估基底神经节（特别是尾状核，猪果肉和腐烂）的灰度体积。他们报道，抑郁症和健康对照组的双侧双侧晶核和腐肉中的灰度体积显着差异。Jung等人。[57.]使用基于体的形态学，检测健康受试者的结构变化和抑郁症的抑郁症患者的抗抑郁治疗。结果表明，两位参与者组之间的左侧旋转物质中具有显着不同的灰度体积。方别人。[58.[]采用低频波动幅度(ALFF)和分数ALFF (fALFF)测量自发性全脑稳态反应，发现抑郁症治疗后，左侧扣带回后回、右侧楔回和额上回的ALFF和fALFF降低。Cotter等人也发现MDD患者的背侧前额皮质异常[59.］．

在本研究中，频繁子图挖掘共揭示了32种判别模式(HC组16种，MDD组16种)。我们在两组的32个连接模式中发现了19个共同的大脑区域。根据连接模式中每个区域的频率，我们选择了10个最具区别性的大脑区域。这些包括双侧壳核透镜状核、双侧舌回、双侧杏仁核、左侧扣带回旁回、右侧后扣带回和双侧丘脑。Anand等[31.研究MDD患者与hc患者的边缘-皮层活动和连接的差异。他们发现，患者和对照组在双侧前扣带皮层、双侧杏仁核和双侧丘脑方面存在显著差异。在我们的研究中，最常见的10个区域包括杏仁核，它是边缘系统的一部分，参与情绪行为、自发活动和内分泌整合过程的形成。先前的研究[60.- - - - - -62.]的研究表明，杏仁核在抑郁症的发病机制中起着重要作用。Veer等[29.使用独立的分量分析来评估来自19名药物免疫治疗患者的RS-FMRI数据，最近诊断MDD（在含有6个月内），没有合并症和19次和性别匹配的对照。它们发现双侧杏仁菌的激活减少，这与情绪行为有关，额叶与关注和工作记忆相关联，以及与视觉处理有关的语言转象。我们通过频繁的子图挖掘鉴定的其他鉴别脑区也与先前的结果一致，例如双侧晶状体腐豆[56.]，左侧中位数铰接和解剖吉尔[36.，以及右侧后扣带回[57.］．

通过可量化的局部网络特征和可判别的子图模式两种分析方法，得到了三个差异最大的脑区。这些包括右侧透镜核(壳核)、左侧舌回和左侧丘脑。右侧透镜状核(壳核)和左侧丘脑是边缘-皮层回路和默认网络的关键区域。孟等[63.]建议在纹章中心的肢体皮质电路内奖励相关功能障碍可能会抑制与欣赏和享受积极生活经验的学习，这对于抑郁症恢复至关重要。由于丘脑在Amygdala和Prefrontal Cortex之间进行了关键连接，因此占据MDD病理生理学的参与是很好的。类似地，正确的舌晶是视觉网络的关键区域。Jung等人。据报道，舌瘤的体积与抑郁症的神经心理特征有关[57.］．舌回在视觉加工中起着重要的作用。因此，本研究的结果可能有助于寻找MDD的生物标志物。

4．2.分类结果分析

为了研究大脑区域间功能连接的动态变化，Chen等人利用滑动时间窗构建了可用于分类的高阶功能连接网络[14］．它们的方法具有诊断轻度认知障碍（MCI）的高精度。为了表明从子图模式获得的功能可以更好地反映脑区之间的拓扑信息Du等人。采用频繁的Subgraph挖掘技术来从ADHD的人员中发布FMRI数据的频繁子网。他们使用常见的特征选择方法来选择判别子网和内核主成分分析以提取功能，然后使用libsvm（用于支持向量机的库）进行分类[26.］．Wang等人。还使用频繁的子图挖掘技术来挖掘基于来自MCI人员的FMRI数据的判别子网供应[27.］．它们将传统的量化属性与本地聚类系数组合为特征，然后使用多时期SVM进行分类。和fei等人。使用频繁的子图挖掘技术与鉴别的子网挖掘算法相结合[25.］．然后，它们使用基于图形的基于内核的SVM进行分类。它们的结果表明，频繁的子图形模式与分类的特征高度准确。

表格6比较本研究中所用方法的准确性、特异性、敏感性和曲线下面积。使用相同的数据集，不同的方法可以产生不同的结果，相似的方法可以产生不同的结果。因此，我们用相同的数据集构造了偏相关网络、皮尔逊相关网络和高阶函数连接网络。我们构造高阶最小生成树网络的方法优于其他网络(表6）.与传统方法相比，高阶最小跨越树网络可以揭示大脑区域之间的更强和更复杂的相互作用，从而显着提高MDD患者的诊断准确率。同样地，高阶最小生成树功能连接网络的构造可能导致更好地提取关于原始RS-FMRI时间序列中脑区域之间的相互作用的信息。

我们独立分类可量化的本地网络功能和子图模式作为相同数据集的特征。无论曲线下的分类精度，灵敏度，特异性或面积，本研究中提出的方法产生的分类结果比仅量化的本地网络特征或仅用子图案作为特征（表6）.我们使用了浮雕方法来计算子图案特征，可量化的本地网络功能和两种类型的特征的平均权重。结果，我们所提出的方法获得了最高的平均重量。浮雕算法是一种特征加权算法，其中连续调整权重以在特征之间显示相关性，直到可以识别具有最大权重的特征。因为该算法具有高效率并且可用于进行准确选择辨别特征，因此它已广泛应用于许多领域，包括生物医学[64.］．鉴于使用浮雕方法的分类和特征分析的结果，作为特征的可量化的本地网络特征和子图模式的组合似乎有效地反映了单个大脑区域中包含的信息，同时反映了多个脑区中包含的拓扑信息．结合这两种不同类型的特征可能显着提高MDD患者的诊断准确性。

4．3．频率对图形特征的影响

在该实验中，我们从功能连接网络中开采了频繁的子网，这是使用来自HC和MDD组的数据构造的。这种结构涉及选择频率，可以控制所选图表的数量。然而，高阶功能连接网络表示不同低位，动态功能连接网络之间存在时间相关性。因此，网络的大小可以达到 ．即使与稀疏性相关的截距非常小（0.1或0.05），网络的尺寸也可以达到成千上万的边缘，并且每个受试者的数据也将具有成千上万的边缘。因此，在开采频繁的子图时，子图的数量将更大，这不利于选择或分析子图特征。因此，我们在构建高阶功能连接网络之后构建了最小的生成树网络。该方法保证与高阶功能连接网络相关联的拓扑信息的完整性，并降低了网络的复杂度。然而，最小生成树网络中的每个主题只有4004个边，占高阶功能连接的0.02％。因此，频繁的子图挖掘频率不得太大;如果是，则缩影模式挖掘将是不可能的。相比之下，如果频率选择太小，则子图模式可能太大，如果在频繁的子图挖掘过程中，则增加放弃大量判别子网模式的可能性。在本研究中，我们将HC和MDD组的频率分别选择为0.29和0.21。我们留下了最小的生成树量化的本地网络功能不变，只改变了子图模式的功能。 The different frequencies of the HC and MDD groups were used for classification. The classification results were optimal when the frequencies were 0.29 and 0.21 for the HC and MDD groups, respectively (Table7）.

4.4。最佳加权参数的影响关于分类

多核支持向量机被广泛应用于神经成像分类[27.］．优化加权参数在此类分类中非常重要，最佳参数选择将影响分类结果。我们从0到1测试最佳参数，步长为0.1。数字5显示不同参数的分类准确性。当使用不同的最佳参数时，分类准确度为94％-98％，最佳参数最高（97.54％）为0.4。

结论

高阶功能连接网络相对较大，使得使用复杂网络或图论的某些元素来计算拓扑特性的特定元素来计算昂贵。在网络的构建中，先前的分类方法基于本地网络功能，因此一些有用的网络拓扑信息可能会丢失。为了解决这个问题，我们提出并测试了高阶最小生成树以降低计算消耗。我们将可量化的本地网络功能与识别的子图模式合并为特征，然后使用多时期SVM进行分类。结果表明，高阶最小生成树功能连接网络可以反映大脑区域之间的功能性连接性的动态变化。另外，高阶网络考虑了时变特性，使得功能连接可以反映更多脑区域之间的更强更复杂的相互作用。来自两种不同类型的特征的结果的一致性，即量化的本地网络特征和频繁的鉴别子图模式，表明脑区之间检测到的显着差异是一致的。更重要的是，与传统方法相比，所提出的方法似乎提供了更好的分类性能，从而大大提高了MDD诊断的准确性。在未来的工作中，我们计划探讨这些功能性连接的影响和各种乐界乐队之间的关系，目的是进一步提高分类性能和更好的解释病理学。

伦理批准

本研究获得山西省医学伦理委员会批准，批准证号为2012013。

同意

所有受试者均根据赫尔辛基宣言授予书面知情同意书。

披露

赞助商在研究的设计或执行中没有任何作用;数据的收集、管理、分析或解释;或手稿的准备、审查或批准。所有作者都已通读了原稿并同意发表。Hao Guo拥有本次研究中所有数据的全部权限，并对数据分析的完整性和准确性负责。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

致谢

国家自然科学基金项目(no . 61373101, no . 61472270, no . 61402318, no . 61672374);山西省自然科学基金项目(no . 201601D021073);山西省高校科技创新计划项目(no . 2016139)。

补充材料

补充1．补充文本S1：图像采集。

补充2．补充文本S2：频繁的子图挖掘算法。

补充3．补充文本S3: Kruskal的算法。

补充4.．补充文本S4: Weisfeiler-Lehman算法。

补充5．补充文本S5:其他对比网络的方法和结果。

补充6.．补充表S1:网络属性与混杂变量之间的多元线性回归分析结果。

补充7．补充表S2:所有感兴趣的区域(缩写和全名)。

补充8．补充表S3:频繁子图边数。

补充9．补充图S1：滑动窗口。

补充10．补充图S2：不同子图的辨别。

补充11.．补充图S3:对应节点最小生成树功能连接度和程度。

补充12.．补充图S4: HC和MDD组中的子图和连接模式。

补充13.．补充图S5：鉴别脑区和相应程度。

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