文摘

癌症治疗已经发展多年来;然而并不是所有的患者应对这种治疗,因此还需要进一步的研究。在本文中,我们采用数学建模来理解与治疗癌症的行为及其交互。我们研究药物输送和drug-cell交互模型和细胞增殖。因为癌细胞成长有足够的营养和氧气,扩散是一个障碍对治疗的反应。要理解这个因素的影响,我们执行模型的数值模拟参数的不同值持续交付的药物。数值结果表明,癌症去世后短凋亡周期如果癌症是高度血管化或药物的普及率很高。这表明促进血管生成或灌注药物。这个结果类似于扩散的情况是不被认为是由于持续释放药物克服了细胞的生长,因此扩散的影响可以忽略。

1。介绍

有广泛的研究关于癌症是死亡的主要原因之一(1]。这些研究的主要目的是找到最有效的疗法以最少的病人的痛苦。研究领域包括数学建模的一个方面,提供了一个平台来研究癌症而不失去病人的生活(2- - - - - -6]。它提供了一个深刻的工具来探索和预测癌症的增长以及对治疗的反应通过使用生物和物理特性。这些模型被验证通过体内和体外实验以及患者的数据。结果帮助肿瘤学家定制治疗每个病人通过了解物理和生物屏障,使一些癌症患者对治疗无反应。

的细胞群,可以用常微分方程(ode)来描述癌症细胞的总数的进化有或没有化疗(7];然而,由于癌症可能侵入周围组织和传播,可以随后将空间效应通过研究偏微分方程(pde) [5,8]。癌细胞生长指数在早期阶段由于足够的氧气和营养的供应9- - - - - -11]。然后增长减少直到人口规模达到其承载能力后营养供应不再是足够的,这是由物流(4,12)和龚帕兹模型(13,14]。这些常微分方程可以用来描述肿瘤生长和治疗之间的交互通过添加一个抗癌治疗。在恒定的药物浓度,指数模型预测,癌症将不断增长。然而,物流和龚帕兹模型表明,癌症疗法将举行一些最大大小取决于参数的值(7]。

根除癌症,肿瘤专家使用抗癌药物,减缓或阻止细胞分裂周期导致细胞死亡(15]。这些药物被认为是有毒的,因为他们的攻击迅速增长的细胞包括皮肤(16],肠道[17),和骨髓18]。一个抗癌治疗协议包含一系列计划剂量(传统丸治疗)进行静脉注射到血液中(19]。另一个协议释放药物以恒定速率通过,例如,纳米颗粒(20.]。数学建模表明,这个常数的影响交付的初始大小取决于细胞群当药物是第一次给(10]。此外,一个连续注入比丸应用程序更有效,因为更高的吸收速率(21),因为癌细胞增殖之间的剂量(22]。这种药暴露的健康组织广泛的毒性不允许他们再生。这可以避免通过开发药物只针对癌症细胞。治疗策略的选择取决于癌症的类型。如果癌症已经drug-resisting细胞,那么数学建模表明丸剂量更有效的癌症响应速度比药物不断。两个政权产生同样的结果对癌症药物敏感细胞(8]。

大部分的数学模型描述癌症的发展空间统一的质量,这在一个固定的速度增长。在本文中,我们考虑的空间之间的动态影响癌症与常数和化疗药物输送。具体来说,我们发展的耦合PDE drug-cell交互和药物扩散和灌注(23通过考虑一个额外的生物效应,这是细胞增殖。这些方程代表了一个更现实的情况因为高度血管化肿瘤剂量之间的扩散。模型通过数值模拟预测给出不同的值的关键生物参数(增殖率、血管半径、扩散长度的药物,和血液体积分数)以及可行的癌症的比率大规模给药后对其初始质量。这些模拟代表癌症反应连续给药但不限于这种药物的方法。我们的研究结果提供机会了解癌症之间的交互和化疗。他们可以用作基础模型更复杂情况或作为替代免疫疗法等治疗策略。

2。方法

2.1。数学模型

在我们的数学模型中,我们增加了复杂性的pde代表drug-cancer交互(相同的假设)23通过添加一个扩散项。我们假设癌症是血管有足够的营养和氧气创造理想环境对癌症生长速率正比于它的密度(有或没有治疗)。

第一个方程的耦合pde表示药物的扩散到癌症后通过血管和肿瘤细胞的结合率。第二个方程代表药物引起的死亡率和癌细胞的增长。死亡率成正比的历史由肿瘤细胞药物吸收。细胞吸收药物后,它通常会破坏DNA。因此,随着时间的推移增加吸收造成更大的伤害在细胞群和增加细胞死亡(21,23]。这是唯一由药物引起的死亡机制。我们假定增长率是一个常数,尽管它可能取决于癌症的类型或它的密度;因此,肿瘤没有治疗以恒定速率呈指数级增长。我们将研究圆柱对称的模型与无限域半径,癌症是最初同质和血管的药物有一个常数浓度没有变化无穷。

的数学模型 在哪里 药物浓度, 癌症细胞的密度,是药物的扩散系数,是药物的细胞摄取率每个卷,是肿瘤细胞的死亡率单位累计药物浓度,然后呢是癌细胞的增长。由于药物的扩散速度是快于细胞周期,然后的时间导数(1)被零(因为它不依赖于时间)。因此,我们需要找到的准稳态解(1)由。因此我们需要边界条件(1)和一个初始条件(2)。

我们假设域周围的血管是圆柱对称的。这意味着系统取决于两个参数:时间和径向距离。血管,有一个恒定的药物释放速率例如,通过人们。如果 没有通量(肿瘤大小是无限)。因此,我们有以下初始和边界条件: 在哪里血管的半径和吗最初都是同质的。

2.2。Nondimensionalizing

在数值求解该模型之前,我们nondimensionalize系统确定关键参数。因此,我们得到 无量纲变量在哪里吗 , , , , , , 。凋亡的时间周期是由药物引起的(21),是药物的扩散长度。

我们假设癌细胞依赖于最亲密的血管,无量纲半径。因此,我们估计的无量纲半径圆柱地区支持的血管(6,23]。BVF是血液体积分数的比例(即血液肿瘤的体积的体积),小于1。更高的价值BVF代表一个高度血管化肿瘤;这意味着有更多的血管,因此将交付给更多的治疗肿瘤。因此,(8)可以写成 注意,我们将会下降dash简单。

2.3。长期反应

很长一段时间的治疗后,肿瘤细胞将饱和药物和死亡率成为常数。自是一个有限的连续系列的治疗,然后通过 ,药物吸收的时间集成 ;因此从(5),我们得到 。这意味着肿瘤增长或衰减指数的值取决于和。如果 ,那么癌症将不断增多。另一方面,如果 ,然后克服细胞生长的细胞死亡。否则,如果 癌症恶化以来,我们有一个静止状态平衡与癌症死亡。

2.4。数值解

我们数值模拟(4)和(5与初始和边界条件由()6),(7)和(9)。nondimensionalizing之后,只在这些方程参数,、BVF生物参数。小的值代表大型扩散的药物如果我们修复;和大型的价值观BVF代表高的肿瘤血管化。首先,我们离散化和在太空中,然后我们解决(5在每个时间步)用四阶龙格-库塔方法(24),是给定的。后者是通过求解计算(4使用有限差分方法)((25]),从以前的时间步。

2.5。计算可行的癌症质量比最初的质量

首先,我们整合可行的癌症细胞的密度在每个时间步在血管周围的圆柱对称的域(药物扩散后)。这样做是在数值模拟(前一节中所说明的)。然后,我们计算可行的癌症质量的比值最初的质量如下: 最初的质量等于初始体积的肿瘤, 在 ,这是由 。

3所示。结果

我们数值解(4)- (7)和(9BVF = 0.01), (一样23比较结果), 10凋亡周期(由药物引起的)。注意,与 我们得到同样的模型(23]。解决方案图1(一)表明,仿真开始时,癌症细胞在血管壁附近死亡(由于药物渗透)和远细胞增殖。然后,我们得到一个类似的结果 ,杀死癌细胞的增加也导致增加药物浓度(图1 (b))杀死更多的细胞。在图1 (c)( ),可行的癌症质量比初始质量增加治疗之初由于扩散;之后很短的时间内,药物克服扩散和所有癌症细胞死亡后6凋亡周期,这是类似于所需的周期数 。

现在我们BVF改变参数, ,和数值计算的值的比值可行的癌症质量初始质量如图2。注意,的值所示的传说每个图和BVF和的值吗给出了在每个图(值一样23])。在每一个图,BVF和的值 是固定的价值是多种多样的。的价值在每个图更多的细胞增殖,增加和癌症细胞将继续增长。然而,在某种程度上,连续释放的药物会导致细胞停止增殖,然后所有的细胞会死亡。如果我们比较数字从左到右( 增加这意味着更少的扩散的药物如果我们修复BVF是固定的),我们发现癌症进展越来越的药物需要更长一段时间。此外,不同的值之间存在着显著的差异(在每个图)在癌症的发展。例如,在图2(一个),所有的值几乎有相同的影响经济增长和癌症细胞死亡后很短的时间内。然而,在图2 (c)在每种情况下有不同的结果,很长一段时间后药物变得成功。如果我们从上到下(即比较数据。,BVF increases which represents highly vascularized cancer and是固定的),我们得到一个更好的结果,癌症是在较短的时间内死亡。此外,扩散变得更紧密的不同的值在每一个人物。因此,所显示(23),增加血管生成或灌注,例如,高热,将改善治疗的结果。

4所示。讨论(实现和未来的工作)

我们已经添加了一个扩散项PDE代表肿瘤密度之间的相互作用和药物浓度。然后我们进行数值模拟参数的不同值:增殖率,半径的血管,药物的扩散长度,和血液体积分数。我们发现,持续服用药物更有效,如果肿瘤血管是高度的(这意味着更多接触治疗)或药物的渗透长度是否高。在这种情况下,药物克服了扩散和癌症是在短时间内死亡。这个结果表明增加血管生成或灌注。这类似于扩散的情况是被忽视的,因为连续的应用药物超过肿瘤生长的影响。

从我们的结果,看来当BVF高很低,治疗成功即使我们增加的价值如图3;然而,我们需要知道的程度我们可以增加这个值(同时,BVF和为不同的值)。这意味着找到的阈值上面,这样这个值药物不再有效。在图3,我们选择BVF的最高价值和的最小值从图2和增加的价值。随着增长速度的增加,质量可行的癌症的比率的初始质量也增加仿真的开始。之后大约相同数量的凋亡周期,癌症细胞死亡对所有选择的值。是有用的估计参数的值从体内或体外实验对不同种类的癌症和验证模型与病人的数据,以便它可以用来预测治疗的结果。这将引导肿瘤学家选择最佳的治疗以最少的病人的痛苦。

未来的工作也可能包括添加生理或生物复杂性耦合pde。例如,而不是选择增殖率为一个常数,它可能取决于肿瘤的大小(4,26,27];因此增长项可以由物流或增长。我们的模型研究了持续交付的血管的药物。我们也可以调查的情况作为丸药物剂量在重复周期比较两个结果。如果忽视了细胞的增殖,然后实验数据和数学模型表明,有一个三倍增加反应持续交付的药物相比丸治疗(23]。因此,如果考虑细胞生长,它预计将得到更好的响应的连续注入药物。这是因为癌细胞可能增殖之间的剂量的丸治疗和药物的持续交付将克服扩散。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。