文摘
本文旨在研究免疫抑制的动力学/检查站,免疫系统,和BCG治疗浅表膀胱癌。程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1),细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4 (CTLA4),转化生长因子(TGF -β)的免疫抑制的例子/检查站。他们负责去活化免疫系统,增强免疫耐受。此外,他们明确表达下调和抑制免疫系统的预防和阻断t细胞的活化,进而减少自身免疫,增强自我耐受性。在癌症免疫疗法中,免疫检查点/抑制预防和阻止免疫细胞攻击,蔓延,并杀死癌细胞,从而导致肿瘤的生长和发展。我们制定一个治疗的三种可能的动力学数学模型,研究并建立免疫检查点的影响免疫系统和治疗。虽然效果不能被明确的分析模型,通过数值模拟我们展示它。
1。介绍
癌症是一种疾病,特点是细胞生长失控,影响和破坏DNA。在许多国家癌症患病率增加(1]。存在许多癌症治疗方案,包括手术、化疗、免疫治疗,放射治疗,疫苗疗法,和激素治疗1,2]。治疗的模式和类型取决于类型、位置和年级的癌症和病人的身体。膀胱是一个中空的器官的小腹收集尿液产生的肾脏。膀胱癌是恶性肿瘤细胞的增长开始在膀胱。这是常见的,每年约有38000名男性和15000名女性诊断在美国。大约有400000新发病例诊断和直接约150000人死于这种疾病每年在全球范围内(3,4]。
膀胱壁内衬过渡和鳞状细胞。最常见的类型的膀胱癌是泌尿道上皮癌或移行细胞癌(太极拳)。它主要来源于过渡细胞,进一步发展和成长在膀胱内表面表面上;因此,它侵入膀胱壁血管,分散到邻近器官以及形成远处转移(5- - - - - -7]。
膀胱癌的治疗最有效的方法之一是免疫疗法。这是刺激的过程,激活,触发免疫系统传播,定位,杀死癌细胞8]。
卡介苗(BCG)是一种减毒不致病的膀胱内的压力牛结核分枝杆菌,最初是作为一种抗肺结核的疫苗。通过操纵衰减了芽孢杆菌的培养基连续增长。因此,导致毒性的基因将丢失和接种到人类9,10]。它无疑是最有效和成功的癌症免疫疗法9]。BCG治疗用于各种类型的癌症,包括急性淋巴细胞白血病和黑色素瘤。成功的第一份报告使用BCG治疗膀胱癌患者是在1976年由莫拉莱斯et al。他们获得BCG治疗的有效性,建立了它的支柱non-muscle-invasive膀胱癌的治疗后经尿道(5,11]。
BCG膀胱内的免疫疗法的一种,也用于治疗浅表膀胱癌(12,13]。它通常是当地手术后应用于预防肿瘤复发。它是在六周膀胱内的滴注法 细菌,已被证明是优于化疗在减少肿瘤的复发率12- - - - - -14]。当BCG灌输和加工进入膀胱,它创建一个炎症环境反过来刺激免疫反应,导致攻击癌细胞。因此,许多研究人员认为,BCG减少肿瘤恶化,表明BCG治疗的主要作用是刺激,引发,并激活免疫效应细胞为了攻击癌细胞。尽管事实BCG滴注法被认为是“黄金标准”的治疗方法,它有很多副作用包括血尿、疼痛、排尿困难,和发烧,更不用说几7- - - - - -14]。
免疫是免疫负调控检查点系统扮演了一个重要的角色在维护自我耐受性,预防自身免疫和保护组织免受免疫附带损害。这些免疫检查站常常被肿瘤抑制免疫系统的能力来做出一个有效的抗肿瘤反应。肿瘤中和一些免疫检查点途径为了维持免疫抵抗,特别是对t细胞。t细胞是特定的肿瘤抗原。上述的例子检查点PD-1和CTLA4 [15- - - - - -17]。
程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)是一种由PDCD1编码蛋白质基因在人类身上。它是一种细胞表面受体,属于免疫球蛋白超家族和t细胞和pro-B-cells表示。PD-1两配体结合,PD-L1 PD-L2。PD-1作为免疫检查点,扮演着一个很重要的角色,表达下调免疫系统通过阻止激活的t细胞。因此,它会降低自身免疫和鼓励自我耐受性18,19]。免疫系统的活动直接影响PD-1,它抑制,块,从传播和失效的免疫细胞,战斗,攻击癌细胞。因此,PD-1艾滋病在增长、开发和发展的癌症。总之,它破坏和影响免疫疗法(20.- - - - - -24]。
转化生长因子1 (TGF -β1)是一种调节细胞因子,抑制免疫功能在癌症和慢性病毒感染。它能抑制t细胞的活化和制服他们的扩散。因此,癌症细胞利用这一免疫检查点通路作为摆脱和逃避检测。这导致了抑制抗肿瘤免疫反应,导致肿瘤的生长和发展25,26]。
数学建模与仿真有助于预测治疗的结果,以及描述和复杂的动力学行为。Bunimovich-Mendrazitsky et al。(2007年,2008年和2011年)数学建模BCG在非侵入性膀胱癌的使用,他们的研究发现不动点和动力系统的稳定性条件6,8,14]。Bunimovich-Mendrazitsky在2016年发明了一种新的数学模型结合BCG和膀胱癌症治疗- 2介绍TAA t细胞的影响。此外,Starkov利用数学方法对膀胱癌症治疗模型的推导最终的上界和下界。他还提出了BCG治疗膀胱癌肿瘤间隙条件(13]。
在这个研究中,我们制定一个数学模型来研究的动态免疫检查点/抑制免疫系统,和膀胱癌的BCG免疫疗法。此外,我们强调的影响免疫检查点/抑制免疫系统和治疗数值。
本文组织如下。部分1是介绍。部分2是制定和演示我们的模型。我们给的稳定性分析和数值模拟部分3和4,分别。在最后一部分,我们国家我们的结论和讨论。
2。模型的制定
系统的模型由四个非线性微分方程,这描述的动态相互作用癌细胞 ,不同的免疫系统视为效应细胞 ,波士顿咨询公司的 ,和所有类别的免疫抑制/检查站 。
2.1。肿瘤细胞动力学
癌细胞由的动力 在这里,我们假设,在缺乏免疫系统,癌细胞生长指数增长率 。第二项显示了消除癌细胞的效应细胞率 ,而免疫是免疫抑制因素的检查点/抑制,中断效应细胞的活动,作为一个抑制参数。
2.2。动力学的效应细胞
的动态效应细胞是由 第一项给招聘的效应细胞率这是直接与癌细胞的人口(即成正比。,发生由于直接癌细胞的存在)。显示了BCG的效应细胞的激活率 。 是肿瘤细胞的抗原性触发宿主的免疫反应。相信免疫检查站将扭曲效应细胞的招聘和激活;因此,免疫抑制的反应将是一个限制招聘水平和中断效应细胞的激活,这里是一个抑制参数。下一项给出了消除效应细胞的肿瘤细胞率 ,最后一个词描述了效应细胞的降解率 。
2.3。波士顿咨询公司的动态
BCG的动力是由 第一项的恒定速率引入BCG膀胱,第二项描述BCG的消除率效应细胞吗 ,和第三项给予BCG的衰减率 。
2.4。免疫抑制动力学/检查站
的动态免疫检查点是由 第一项为免疫检查点以恒定速率的来源 ,第二项是免疫检查点的降解率 。
最后,癌症细胞的相互作用效应细胞,BCG,和免疫检查站一起导致非线性常微分方程如下: 与初始条件 , , , 。
2.5。积极象限的不变性
我们表明,该系统是不变的。
从系统中,假设 , , , 。
从 的解决方案 这意味着 考虑到 另外,从 ,如果 ,然后 因此, 自 此外,如果 ,然后 暗示 自 使用 ,如果 ,然后 自 。
同样,如果 和 ,然后 这意味着 考虑到 现在考虑 考虑到 。
这意味着 如果 因此,积极的象限是不变的, , , , 。
3所示。平衡和稳定性分析
3.1。模型没有治疗
我们首先分析模型没有治疗 : 模型的平衡分通过将方程(6)为零,同时解决 , , ,和 。他们如下: 不变性的积极的象限,我们只专注于非负平衡假设所有初始条件是积极的。
因此,平衡点将不会被考虑。此外,存在只有在满足以下条件:
从获得的雅可比矩阵(6)是由
3.2。平衡的稳定性分析模型(6)
3.2.1之上。免疫检查站平衡:
雅可比矩阵评估在收益率 的特征值是 以来的一个特征值总是正的,是一个不稳定的鞍点。在临床上,被称为死亡平衡。
3.2.2。BCG-Free平衡:
假设存在;也就是说, ;然后,用在收益率以下特征值: 的两个特征值实部等于零,这意味着中性稳定。因此,平衡点中立稳定。
最终,在没有治疗的情况下,没有一个平衡的点被发现是稳定的。
3.3。模型没有免疫的检查点
现在,我们分析模型没有任何抑制免疫系统的免疫检查点。模型是由 平衡点如下: 的平衡点只存在如果 。这意味着,癌细胞会消失如果引入BCG的恒定速率和激活率BCG的降解率比效应细胞和BCG。
的平衡点也存在如果(我) ,(2) 。
从模型(13),我们有以下雅可比矩阵:
3.4。平衡的稳定性分析模型(13)
3.4.1。BCG平衡:
的特征值评估在是 特征值总是积极的,其余的都是负面的。因此,平衡点是一个不稳定的鞍点。
3.4.2。癌症的平衡:
假设平衡点存在;然后,用在将下列矩阵: 的特征值是
现在,如果(我) 和是复杂的根源呢是一个稳定的不动点如果 ;(2) 和是真正的根源呢是一个稳定的不动点如果 和 。
但是因为我们已经假定平衡点存在,那么 ,我们可以得出这样的结论是一个稳定的不动点如果 。
这意味着效应细胞激活BCG将根除/摧毁癌细胞,如果引入BCG的恒定速率,招聘率效应细胞,激活率BCG的效应细胞比也可以克服癌症的增长速度,消除BCG的效应细胞,和降解率的效应细胞和BCG。因此,为了消除癌症,我们增加波士顿咨询公司的介绍,招聘的速度效应细胞,激活的效应细胞BCG和在同一时间减少BCG的消除率效应细胞,降解率效应细胞和BCG,癌症的增长率。
3.5。模型与治疗和免疫检查点
我们现在考虑的动态癌细胞,BCG效应细胞,免疫检查点(见(5))。
平衡的模型(5)如下: 同时,如果存在(我) 和 ;(2) 和
从模型(5),我们获得以下雅可比矩阵:
3.6。平衡的稳定性分析模型(5)
3.6.1。BCG和免疫检查站平衡:
的特征值评估在是 以来的一个特征值总是正的,是一个不稳定的鞍点。
操作。患肿瘤的平衡:
假设这个平衡点存在;的特征值评估在如下: 的平衡点是一个稳定的不动点如果 然而,条件 已经是真的;然后,是一个稳定的不动点如果
3.6.3。内部均衡:
雅可比矩阵的特征值很长,复杂,难以分析。因此,我们用数值模拟来展示平衡点的稳定性 。
4所示。数值的插图
在本节中,将三个模型的数值模拟。这里的目的是展示的效果免疫效应细胞检查点。我们使用MATLAB版本2016 b绘制图表涉及隔间的初始种群采取相等。其他参数用于数值模拟给出了表1。
我们第一次情节的曲线模型(6)来说明发生了什么没有治疗。正如所料,癌细胞发展的帮助下抑制免疫效应细胞的检查点,因此主要效应细胞和导致癌症的生长和成熟。因此,数值模拟的模型(6支持这一观点,如图1。
接下来,我们展示的行为模型(13)(即。,without the immune checkpoints). Here, we will see how the effector cells attack and kill the cancer cells as a result of the stimulation/activation by the BCG. Unlike in Figure1,图2表明癌细胞的增长受到限制并最终导致他们灭绝的效应细胞。
现在的通用模型将被考虑。尽管刺激和BCG的激活效应细胞,免疫抑制的块和禁用它们的功能;因此,这将导致减少自身免疫效应细胞。因此,癌症发展和呈指数级增长,如图3。
因此,比较数据2和3,我们会注意到的效果免疫效应细胞检查点。在图2免疫抑制的效应细胞没有对抗癌细胞,导致停止他们的开发和发展,而图3显示了癌细胞的进展和发展由于免疫抑制的存在。
5。结论和讨论
在本文中,我们使用一个系统四个非线性常微分方程模型的癌症细胞的动力学,效应细胞,BCG,免疫检查点/抑制膀胱癌的免疫疗法。我们从我们的模型推导出三种可能的动力学。首先,分析了模型在缺乏治疗和我们研究平衡的稳定性分析。图1展示了癌症进展如何在缺乏治疗和免疫检查点/抑制的存在。
其次,我们研究模型没有免疫检查点/抑制。条件稳定的平衡也。在缺乏免疫检查点/抑制,activated-effector细胞有无限的自由漫游和检测癌细胞;因此,他们杀死他们,阻止癌症进展。这是显示在图2。
第三,我们认为模型的动力学与治疗和免疫检查点/抑制。条件稳定平衡的点,和图3表明癌细胞成长和发展尽管治疗(BCG)的应用。这被认为是由于堵塞和抑制免疫效应细胞遭受的检查点。
因此,本文中使用的数据协助显示免疫效应的检查点/抑制效应细胞和治疗。为了避免癌症发展和进步,有必要采取行动阻止或限制生产的免疫检查点。这需要刹车的免疫系统,从而让它挂载一个更强大和更有效的攻击癌细胞。
Nivolumab最近FDA批准的药物单独使用或与其他药物来治疗癌症。这是一个完整的人免疫球蛋白(Ig) G4单克隆抗体针对负免疫调节人体细胞表面受体程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)与免疫抑制检查站和抗肿瘤药活动。Nivolumab结合和块免疫的激活或生产像PD-1检查点。这导致t细胞的活化和细胞对肿瘤细胞的反应。nivolumab的主要作用是阻止免疫检查站抑制免疫系统。因此,这有助于让免疫细胞对肿瘤细胞无任何干扰(16,17]。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。