通路相互作用网络分析识别人类单核细胞特异表达途径感染单核细胞增多性李斯特氏菌

文摘

在我们的研究中,我们旨在提取特异表达人类单核细胞感染途径单核细胞增多性李斯特氏菌(LM)基于通路相互作用网络(销),提出了功能通路之间的依赖关系。后基因通路一致,主成分分析(PCA)被用来计算每个通路的通路活动,其次是检测种子的途径。销是构建基于基因表达谱,蛋白质-蛋白质之间的关系(质子泵抑制剂)和细胞通路。识别途径从销执行依赖种子特异表达途径和分类精度。评估是否销方法是可行的,我们将介绍方法与标准网络中心的措施。RNA聚合酶II pretranscription事件的途径被选为种子的途径。以这个种子通路为开始,一个路径集(9特异表达途径)AUC得分为1.00被确认。5中使用标准的网络中心途径获得中心措施,4两种方法之间的通路是常见的。RNA聚合酶II转录DNA复制和拥有更多的通路基因和度。这些特异表达通路共同影响LM感染的进展,他们将可作为生物标志物来诊断LM感染。

1。介绍

单核细胞增多性李斯特氏菌(LM)是一种革兰氏阳性细胞内细菌病原体,观察到在许多栖息地(1]。在人类,LM引起的疾病称为李氏杆菌病和免疫缺陷的宿主中是最常见的,新生儿,孕妇和老年人,死亡率在这些高危人群(20 - 30%的2,3]。在欧盟,李氏杆菌病表现出上升趋势,从2008年开始,在2014年导致2161例和210例死亡,比2013年增加了16% (4]。LM利用宿主细胞过程的影响和信息交互,移动细胞,增殖(5]。大部分已经完成,通过应用actin-based宿主的细胞骨架5),通过检查改变引起病原体在宿主细胞信号转导6]。然而,LM在宿主基因表达的影响仍然贫穷。因此,全面了解LM-induced改变人类基因表达的特征将阐明疾病过程和背后的分子机制产生临床疾病的生物标记物。

近年来,大量的“组学”数据的积累在公共数据库中,基因表达谱检测签名被广泛利用。频繁,已经创建了许多计算方法来确定(度)之间的差异表达基因疾病和正常情况下(7,8]。然而,同样的疾病,许多这样的度在一个数据集提取后观察到没有有效地工作在另一个数据集9]。因为糟糕的表现度的能力,开发了几种方法来检测潜在的致病途径提高精度的途径时采用生物特征,相对于单个基因(10,11]。一般来说,测量通路的重要性通过超几何分布(12),和独立通路分析13]。值得注意的是,不止一个途径可能参与特定疾病,因为复杂的生物系统的性质。彼此不同的路径可能没有什么,一个通路的失调可能影响许多相关的活动路径。因此,它可以识别更可靠途径签名通过考虑功能之间的依赖或交互途径。值得注意的是,蛋白质-蛋白质之间的关系(质子泵抑制剂)形成一个整体交互网络,阐述了全球交互功能。此外,基于网络的方法已被广泛应用于分析互动进一步提供洞察发病机制(14,15]。因此,我们综合路径信息和PPI网络构建一条交互网络(销),考虑功能通路之间的依赖关系(16]。至关重要的是,检测特异表达途径将阐明特定疾病机制和疾病治疗提供线索17,18]。

,在目前的研究中,我们试图提取特异表达途径基于销。具体地说,人类外周单核细胞的基因表达谱感染LM(加入e - mexp - 1613)招募从EMBL-EBI的公共数据库。质子泵抑制剂细胞通路和人类,分别从Reactome和字符串获得数据库进行进一步分析。然后,通路的基因一致后,主成分分析(PCA)方法(19)是用来计算每个通路的通路活动基于表达式的汇总值的所有基因通路,和一个种子通路检测基于途径活性的分数。后来,销是由每个节点代表一个细胞通路基因表达谱的基础上,质子泵抑制剂和细胞通路。最后,识别特异表达途径从销执行根据种子通路和分类精度。

2。材料和方法

2.1。基因表达谱和数据前处理

系列下的基因表达谱的e - mexp - 1613 (20.)是招募从EMBL-EBI数据库基于的平台mexp - 162 amersham CodeLink人类10 k我Bioarray联合装置。共有40个样本从五个渊源者获得数据概要e - mexp - 1613,包括数据从单核细胞感染LM ( ),金黄色葡萄球菌( ),链球菌引起的肺炎( ),控制样品不被细菌感染( )。在我们的研究中,调查的目标响应人类单核细胞感染LM,我们只选择外周血单核细胞感染LM和控制做进一步分析。

分析之前,数据是对数2转换和规范化使用分位数方法(21]。探测基因符号对齐后,最后一个基因表达矩阵包括创建4369个基因。然后,所有基因表达矩阵的表达式的值是标准基于以下方程。 在这基因的表达值表示在示例和和分别代表平均值和标准偏差的基因的表达载体在所有样本。

2.2。质子泵抑制剂的制备和细胞通路

人类所有的质子泵抑制剂是从字符串招募数据库(22]。字符串数据库包括手动策划蛋白质相互作用和使用信心得分给估计可能是协会是如何发生的。在我们的研究中,全球PPI数据集包含787896 16730独特的人类蛋白质之间的交互。然后,为了减少歧义,只有交互信心得分> 0.2质子泵抑制剂在全球被选来构造背景质子泵抑制剂。接下来,我们确定了质子泵抑制剂之间的共同基因设置背景和基因表达数据。最后,一个新的PPI集提取包括58015 3897个基因之间的交互进行后续分析。

此外,预定义的细胞通路(1675通道)从Reactome数据库下载(23]。之后,十字路口的基因与微阵列资料提取每个已定义的路径。随后,一组信息途径获得后续分析与基因大小小于5或丢弃路径后超过100人。据我们所知,通路太少基因可能没有足够的生物信息,拥有太多的基因和通路可能太泛型(24]。总的来说,670信息通路被挑出。

2.3。计算途径活性

基因与细胞通路一致后,一个活动得分为每个通道被定义为总结所有基因的表达值的生物通路。具体来说,PCA方法(19)是利用获得的总结属于每个通路,所有基因的表达可以有效地描述高维数据集的内部结构的保留方差数据,同时将数据转化为低维空间。短暂的途径在示例,活动分是基于以下公式计算: 在这个公式,站在标准表达式值的基因从途径在示例和代表了体重。说,每个通路的活动被认为是线性组合的所有基因的表达在这个通路,并且每个通路被认为meta-gene。

第一主成分从PCA尤其是利用活动分数相应的途径。疾病之间的路径有不同的活动和控制条件可能与疾病相关。说,活动的成绩对于一个给定的路径LM-infected样本和对照组之间是不同的,并证明了LM感染相关性的差异。差异越大,越接近这个途径LM感染的相关性。在我们的研究中,活动的途径以最大变化分数之间的疾病和控制条件被选为种子的途径。

2.4。销的识别度和施工

在目前的研究中,学生的以及是用来确定哪些基因差异表达两组之间使用的标准 。此外,我们还计算皮尔逊相关系数的绝对值(PCC)和PCC PPI的相互作用在这两个组。

销是由每个节点表示一个通路,一边把两个通道之间如果他们分享至少一个基因或有两个途径基于质子泵抑制剂的基因之间的相互作用。由于条件的特异性基因表达和通路活动,我们进一步需要至少两个通道之间的共同基因之一是两个条件的差异表达,或者两个基因编码的一对相互作用的蛋白质用来把两个通道之间的边缘非常coexpressed (PCC绝对值> 0.8)。如果不是,两个通道之间的边缘被丢弃。我们都知道,PCC,作为一种常见的措施,用来衡量两个变量之间的关系的强度(25]。在我们的研究中,pathway-pathway交互的重量分数是决定总 值的所有基因。因此,构造了一个原始销。的目的,理解不同的路径更充分的合作,我们简化了原来的针上面提到的。销中的每个通路相互作用的得分值,例如,绝对值的总和PCC质子泵抑制剂的每两个途径,计算。然后,5%选择途径相互作用建立一个新的销检测特异表达的途径。

2.5。检测特异表达途径的新销

具体地说,一个单一的通路,最好可以区分疾病和控制是首先提取种子的途径(第一个途径生物印记),第二个途径,可以添加到第一个途径来获取更好的分类性能是选择从这些途径与第一销的途径。这个过程被重复添加新的途径来检测途径生物标记,直到没有更多的途径可以提高分类精度,最后选定路径集被认为是潜在的疾病提供通路。

在选择过程中,利用支持向量机(svm)制定被特异表达的检测途径。使用5倍交叉验证的分类性能评估,曲线下的面积(AUC)评分采用分类性能指标。为了获得可靠结果,5倍交叉验证重复了100次,分类精度的平均值作为最终结果。

2.6。原销中心分析识别重要的途径

中心措施广泛用于分析网络的性能,盖度,亲密,中间状态,特征向量中心(26]。在这些参数中,学位是最简单的指数。作为记录,度的定义是链接的数量,一个节点与其他节点的联系(27]。原文的学位中心销进行了分析。在当前的工作中,路径节点的度> 100被认定为中心途径。

3所示。结果

3.1。建设的销

检测特异表达途径的原理图如图1。基于 ,总共1682度被选中。构建销,我们选择每两个通道之间的边缘进行标准的基础上,至少有一两个通道之间的共同基因的差异表达的两个条件,或两个基因编码的一对相互作用的蛋白质用来把两个通道之间的边缘非常coexpressed (PCC绝对值> 0.8)。最后,一个原始销包括96270途径是构建之间的交互。后计算绝对值的总和质子泵抑制剂的PCC每两通道,前5%通路相互作用被选来建立新的销检测特异表达的途径。总体而言,4814交互提取构造新的销,如图2。从这个图中,我们观察到通道与彼此互动,但优势是不同的。的重量分数pathway-pathway交互确定总 分数的所有基因,与更高的重量分数可能LM-infected组比其他人更重要。重量分数范围从25到135年在4814年的交互。有趣的是,我们发现,只有9通道交互拥有大于100的分数值。其中9通道交互,转录RNA聚合酶II的途径(ID = 503)与四通路包括核苷酸切除修复(ID = 379), RNA聚合酶(ID = 499),信使RNA剪接(ID = 340),和mRNA splicing-major通路(ID = 341)。具体信息如表所示1。

3.2。识别特异表达途径

由于有不同的路径在新的销,从而评估每个通路的重要性和如何选择很大的一个销成为一个挑战。活动得分是分配给每个路径根据PCA方法评价其意义的目标。活动的途径得分LM-infected样本之间的最大变化是选择种子通路和控制条件。在当前的研究中,种子的途径是RNA聚合酶II pretranscription事件(ID = 501)。以这个种子通路为开始,我们进行了识别特异表达途径的基础上,分类精度增加。总的来说,我们得到一个通路集(包括9特异表达途径)AUC得分为1.00。该方法的良好性能表明,所确定的特异表达途径可以成为强大的生物标志物。具体结果如表所示2。值得注意的是,转录RNA聚合酶II的途径(ID = 503)已经51岁的最大的基因和DNA复制的途径(ID = 144)拥有更高的基因数44。更重要的是,DNA复制的途径(ID = 144)和转录RNA聚合酶II的途径(ID = 503)数量最多和24度,第二个最高的23度,分别。度浓缩在最后的特异表达途径补充表所示可以在网上https://doi.org/10.1155/2017/3195348。

图3显示9之间的交互识别特异表达途径在销,这些9通路相互相声。

3.3。原始销的拓扑性质

提取目标的中心途径在最初的销中,所有节点在原始销在降序排名基于所有节点的度分布。度分布的详细信息显示在图4。基于度> 100,总共5中心路径,包括DNA复制(ID = 144度= 176),胆汁酸的合成,并通过7 alpha-hydroxycholesterol胆汁盐(ID = 578度= 176),RNA聚合酶II转录(ID = 503度= 169),信使RNA剪接(ID = 340度= 146),信使RNA剪接,主要途径(ID = 341度= 146)。

为了评估是否销方法是可行的,我们比较了引入传统的拓扑分析方法。我们发现4中心路径的DNA复制(ID = 144), RNA聚合酶II转录(ID = 503),信使RNA剪接(ID = 340),和mRNA splicing-major途径(ID = 341)是常见的途径获得销方式和拓扑结构的方法。因此,我们证明了这个销方法可以提供一个灵活的工具来提取途径为疾病生物标志物。此外,这些识别特异表达途径将有利于新型疫苗设计和改进治疗策略由LM的感染过程。

4所示。讨论

LM是李氏杆菌病的病因,这会导致严重的人类感染死亡率为30% (1]。适应性基因表达成功允许细胞内病原体传播时遇到宿主细胞的免疫防御。然而,分子的性质,控制这些流程还不是很清楚。因为LM兼性胞内的生活方式,是很至关重要的检测生物标志物独特表达细胞进一步理解感染过程和发展新策略来限制李斯特菌感染。目前,通路分析已经成为第一个选项阐述的潜在功能基因,因为它能增强解释力28]。然而,传统通路分析主要集中在单一特异表达途径,但没有考虑相互作用通路(29日]。因此,我们构建的销描述通路之间的相声。

在最近的研究中,获取信息对识别LM成绩单,与人类单核细胞的感染,我们使用PCA方法计算每个通道的活动的价值,和RNA聚合酶II的通路pretranscription事件被选为种子的途径。最后,我们提取1通道组AUC为1.00(9特异表达途径),如RNA聚合酶II pretranscription事件,DNA复制和转录RNA聚合酶II。其中9特异表达途径,途径的DNA复制和转录RNA聚合酶II基因和度有较高数量的途径。此外,分类性能演示了该方法的可用性选择途径LM-infected样品中特异表达,表示这些特异表达途径是有用的生物标志物来诊断疾病。

病原体识别和诱导免疫反应有效地抵消感染至关重要。然而,病原体LM可以使用一些策略来避免或调节免疫检测。几个研究表明,LM操纵宿主基因的表达通过修改组蛋白的免疫基因激活先天受体在感染(30.,31日]。此外,真核生物DNA包装成染色质,依赖于组蛋白以及核染质的再塑造的蛋白质(32]。值得注意的是,修改组蛋白一直表示引起DNA的开卷暴露在转录因子(33]。更重要的是,组蛋白修饰和染色质重塑促进真核基因转录的调控,从而调节DNA复制,修复,或重组32]。报道,LM一直显示在宿主细胞的胞质迅速复制急性感染期(34]。LM复制似乎代表了一种微妙的平衡之间的毒性因素和感染细胞的先天免疫机制。一旦进入细胞溶质,LM迅速复制,篡夺了主机肌动蛋白聚合机械进入胞液和扩散到邻近细胞(34]。在我们的研究中,DNA复制的途径是最高的一个通路的度路径集。因此,我们推断LM利用操纵DNA复制调节宿主反应,从而扮演重要的角色在人类感染。

在我们的研究中,RNA聚合酶II pretranscription事件的途径被认为是种子的途径。此外,RNA聚合酶II转录与24度的最多的路径集。I型干扰素(ifn)由感染细胞分泌影响先天和适应性免疫反应的发展35]。干扰素产生有害的细菌感染和自身免疫性疾病的功能(36]。一项研究表明,IFNAR信号的大小是由反对镇压机制,限制IFNAR-JAK-STAT信号组件的表达,和抑制的机制包括暂停的RNA聚合酶II基因编码干扰素通路组件(37]。因此,RNA聚合酶II转录可能扮演了一个重要的角色在LM感染过程中,部分通过干扰素通路的调控。

综上所述,我们成功地检测到1通道组AUC为1.00(9特异表达途径)在LM-infected人类单核细胞的销的基础上提出了功能通路之间的依赖关系。特异表达途径相互相声。通路之间的功能关系阐明LM感染的分子机制。我们的数据表明,该方法有助于创建预测新的生物特征,甚至健壮的药物靶点。值得注意的是,我们发现特异表达途径将可以作为生物标志物来诊断LM感染,有利于新型疫苗设计和改进治疗策略。然而,必须考虑一些局限性。首先,有一个很大的数字基因表达谱的感染与LM多样化人类细胞系,但我们只使用e - mexp - 1613数据集在我们的研究中。因此,我们将使用其他数据集的感染不同人类细胞系LM来验证我们的发现。此外,在e - mexp - 1613的数据集,有其他细菌感染包括的信息金黄色葡萄球菌和链球菌引起的肺炎感染。我们没有比较的“通路功能障碍”与这些其他病原体的挑战,我们将比较这一研究获得的结果的特异性。此外,我们的分析是实现基于现有数据使用生物信息学方法;然而,研究结果并没有证明动物实验或病人组织;这是本研究的主要弱点。因此,还需要进一步的调查来揭示这些通路的变化的理解感染过程由LM基于动物实验和患者组织。尽管有这些限制,这项研究提供了一些初步的证据发现变质的候选人LM感染的治疗策略。我们的分析意味着这个1通路集(9特异表达途径)一起影响LM感染的进展,并利用特定blockage-related LM感染途径将摆脱新见解在临床治疗和预防方法。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

聚风扇和周女士是相等的贡献者和co-first作者。

补充材料

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