文摘

免疫疗法是一种最新的方法控制和治疗恶性肿瘤。在本文中,我们考虑一个周期性脉冲免疫疗法使用的数学模型 T细胞和抗肿瘤细胞因子。数学分析来确定阈值执行成功的治疗。个人间变异性是由一个探索,两年,和带三个参数的分岔图:案例。本文进行的数值模拟表明,(我)肿瘤可以由管理规定 在病人T细胞与一个强壮的免疫系统或在早期诊断,(ii)免疫疗法与大量的抗肿瘤细胞因子可以促进免疫系统汇甚至完全抑制肿瘤细胞,并通过polytherapy(3)肿瘤可以保持在一个较小的规模减少剂量。

1。介绍

癌症是最常见的一种危及生命的疾病在21世纪。例如,据估计,黑色素瘤导致的死亡在美国每年10130人。在2016年,估计有76380黑色素瘤病例入侵;的76380例病例中,大约有46870个男人和29510个女人(1]。癌细胞的分裂和生长异常不仅可以在主站点也侵袭身体的其他部分或器官通过血液循环或淋巴系统。

标准治疗黑色素瘤手术切除,放疗和化疗。手术切除肿瘤,但它通常需要后续手术减少复发的风险。减少肿瘤复发,需要广泛的切除在原址的病变;这通常留下明显的疤痕,并可能导致治疗失败。此外,手术很难大身体的病变或在某些地区,比如脸和眼睑(2]。

放射治疗是常用的手术切除后,局部晚期黑色素瘤患者或那些不实用的远处转移。虽然这种疗法可以减少局部复发,生存不妥协3]。化疗包括使用药物杀死癌细胞通过阻止或减缓癌细胞的快速增长。然而,作为一个副作用,化疗也损害健康的细胞生长和分裂迅速在正常情况下,血液细胞和细胞等消化道。Chemotherapy-related毒性可以敏锐地发生,亚急性、慢性或多年后治疗4]。开发治疗低毒性、免疫疗法利用病人自身的免疫系统(创建5,6]。

癌症免疫疗法有明显集中在白细胞抗肿瘤活性,特别是T细胞、自然杀伤(NK)细胞和巨噬细胞。其中,过继细胞治疗(ACT)使用 T细胞被认为是一个强大的治疗肿瘤。然而,很少有研究肿瘤特异性 T细胞。 T细胞在传统上被认为是帮助实现完全激活的肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(ctl) [7,8]。

大多数癌症免疫疗法关注CD8 T细胞识别一个特定的抗原和结合类我主要组织相容性(MHC)的复杂的蛋白质。然而,最近的证据表明,许多肿瘤由ctl immunoselected逃避识别(9]。因此,使用 T细胞对抗癌症已被建议作为一种替代方法,证明有前途的影响。

各种研究已经证明的能力 T细胞拒绝CTL-resistant, MHC类II-negative肿瘤(9,10]。不像 T细胞,调节间隙的病原体通过摧毁所有被感染的宿主细胞, T细胞分泌抗血管新生细胞因子激活T细胞和招募其他破坏瘤的髓细胞肿瘤的网站(9- - - - - -11]。因为这些破坏性的机制 T细胞不受MHC蛋白的表达水平的影响,他们有更多的优点比建立在肿瘤死亡效应的功能 T细胞(10]。越来越多的证据表明,肿瘤特异性的过继转移 T细胞能发挥更强的抗肿瘤效果 T细胞在癌症治疗4,12]。

有数学理论研究肿瘤免疫动力学。Eftimie et al。13)提出了一个全面的概述在这一领域的研究。2010年,他们提出了一个肿瘤模型, T细胞和细胞因子的交互讨论的角色 在黑素瘤抑制T细胞 T细胞是分为Th1、Th2细胞(14]。(15安德森等人肿瘤的动力学进行了探讨, T细胞和抗肿瘤的交互有或没有持续的注入 T细胞或抗肿瘤细胞因子产生的Th2。 T细胞被分组为一种类型的细胞,只有肿瘤抑制细胞因子的影响,如白介素il - 4,被认为是。之间的交互 T细胞和肿瘤细胞是间接的,肿瘤是通过抑制细胞因子的作用。其他有关肿瘤免疫动力学的理论研究已经提到在9,10,16- - - - - -18]。

安德森et al。15讨论连续注入的影响 T细胞或细胞因子产生的Th2肿瘤排斥。在这项研究中,我们探索的能力定期脉冲疗法抗癌的功效。我们把常微分方程的连续系统离散动力系统的分岔分析周期性脉冲疗法。而不是使用典型的分岔分析数值方法(19),我们采用自适应网格技术。有别于传统的数值方法的分岔分析,这种方法很容易实现,因为它不使用延续技术,正常的形式,或一个初始点开始分叉曲线的跟踪(20.,21]。

在部分2- - - - - -5,我们将首先回顾安德森等的数学模型。15]。数值研究:案例部分所示3。节4定期,我们探索的影响脉冲疗法在肿瘤部位。每个患肿瘤不动点的稳定性条件进行了分析和提出了动力学和生物的影响。部分5提供了一个简短的总结和讨论。

2。的数学模型

尽管肿瘤antigen-stimulated T细胞可以产生干扰素- (Th1)或il - 4 (Th2),这两种细胞因子可以招募其他杀肿瘤的细胞肿瘤的网站(8,9,22),肿瘤排斥由il - 4 (10]。一些调查报告,Th2细胞更有利而根除CTL-resistant Th1细胞肿瘤(9,10]。人类疫苗的临床试验也表明,整体复苏于癌症的比率有关诱发的Th2免疫和抗肿瘤Th2细胞可以在癌症患者(10,23,24]。基于这些数据的潜在重要性 T细胞结合Th2-related抗肿瘤细胞因子相互作用在肿瘤的间隙,我们调查了这些不同的机制与周期性脉冲疗法来决定该设置的抗肿瘤作用。

让 , ,和 表示肿瘤细胞, T细胞和抗肿瘤细胞因子(il - 4或任何抗肿瘤细胞因子由Th2),分别。提出的模型如下: 在哪里 肿瘤的生长速率和人均吗 表示肿瘤细胞抗肿瘤细胞因子所造成的损失。这个分数 的扩散 T细胞通过与肿瘤细胞相互作用, 表示生产抗肿瘤细胞因子分泌的 T细胞。表达式 是T细胞的细胞凋亡(自然死亡), 表示细胞因子的损失 和 免疫疗法治疗,可能是与时间有关的。

物流发展为肿瘤细胞和Michaelis-Menten动力学方程函数形式与不同饱和常数使用一半。因此,人们认为肿瘤的增长是有限的和生产的 T细胞和肿瘤细胞的抗肿瘤细胞因子也是有限的。

所有的参数, , , , , , , , , ,和 ,都是正的常数。 和 的表示方法 单位时间内T细胞和抗肿瘤细胞因子,分别。总结了参数及其生物解释表1。时间单位是一天,所有的数量的单位体积。

表1
参数、生物意义和单位。

我们将首先探讨的动态模型(1)由一个、两个、三个分岔图:。

3所示。数值研究没有治疗情况

据安德森等的分析研究。15),有三个平衡:例: , ,室内稳态 ,在那里 。稳定的国家 和 对所有参数值存在。平衡 ,的人口是零,始终是一个当地的鞍点。平衡 是渐近稳定如果肿瘤的抗原性( )小于临界值( )和一个鞍点 ,在那里 独特的内部平衡 当且仅当存在 ,在那里 。这意味着内部稳定状态的肿瘤大小总是小于其承载能力(15]。

研究的稳定性 数值,我们使用 在第三个方程(1),相当于 时的值 很大, 除非大 。任何轨迹往往接近水面 迅速,仍接近表面, 指的是一个缓慢的歧管。图1显示了这一现象。


图1
缓慢的廖 一些选定的轨迹。

因为积极的平衡 位于慢流形, 如果 和 如果 。的稳定特性 可以从下面的减少系统: 让 积极的平衡(4)。然后, 的雅可比矩阵 是 的行列式 用 是积极的,因为 。的痕迹 用 可以简化为 当 大,我们有什么 。例如, 如果 因此 。所以, 是稳定的,如果 很大。如果发生霍普夫分岔 因为 。因此,参数值满足 霍普夫分岔点, 。稳定性条件总结了以下定理。

定理1。积极的平衡 如果在本地稳定 大或者参数值满足吗 在哪里 。

数值例子显示的小型或中等价值的动力 将使用一个和两个参数分岔图,将解决在本小节的末尾。

上述研究的一个自然的问题,是其他关键参数,如最大CD4细胞+T细胞产率(肿瘤的抗原性)( ),一半饱和常数的肿瘤杀伤率( ),一半饱和抗肿瘤细胞因子的生产速率常数( ),影响系统。我们观察这些影响 , ,和 分岔参数,参数域 。方程(8)意味着 ,对应于霍普夫分岔。方程(2超临界分支)代表一个平面。图2显示了一个带三个参数的分岔图。平衡 在该地区的稳定/不稳定飞机的左/右超临界分支。平衡 存在于该地区的飞机,在上述地区/稳定/不稳定霍普夫分岔的表面。


图2
使用一个带三个参数的分岔图 , ,和 作为分岔参数。参数值取自[15), 。

从图2时,我们得出这样的结论:肿瘤是不可控的 非常小,即使肿瘤死亡和抗肿瘤产品率很高。这个结果意味着健康免疫系统的激活在抗击癌症中发挥作用。此外,如果 不是非常小,肿瘤回归和复发周期后可以通过提高肿瘤发生杀戮和抗肿瘤细胞因子利率。重复几个周期后,肿瘤可以控制和维持在较小的尺寸。然而,肿瘤仍不能清除完全没有治疗。

我们也从不同的视角研究上述现象。肿瘤肿瘤杀死率低振动 可以清楚地看到从图吗3。此外,我们确认我们的结果通过 和 两个分岔参数,如图4。为 两个参数分岔图表明,存在一个极限环 。存在极限环的间隔随的增加而减小 。一个大的肿瘤发生在质量 非常小( )。值得注意的是,数值分叉曲线在图4验证的理论结果(9)。


图3
小的肿瘤大小震荡 。这里使用的参数值是一样的那些图2除了 。初始条件是 。

图4
使用两个参数分岔图 和 作为分岔参数在 。这里使用的参数值是一样的那些图2。

一个one-bifurcation参数使用 作为分岔参数也显示在图5。当 和 ,肿瘤的大小减少整体的强度 增加。此外,系统经历了霍普夫分岔 和 。极限环的振幅减小,然后就消失了。然而,没有治疗肿瘤不能被根除。值得注意的是,这个数值one-bifurcation参数图的结果同意安德森等的分析结果。15这个温和的价值) ( )。图5也证实了图的带三个参数的分岔图的结果2。


图5
使用一个阶段参数分岔图 作为分岔参数。参数值采用以下图中的相同2。

因此,模型不允许:根除肿瘤的情况。出于这个原因,我们现在研究通过免疫疗法加强免疫反应的作用。

4所示。免疫疗法

主动免疫治疗的方法也因为最近使用细胞因子单独或会同过继免疫治疗(25),反复进行疫苗注射,一般来说(26,27),我们将探讨周期性脉冲疗法的效果 T细胞或Th2-related抗肿瘤细胞因子il - 4单独或在一起。在数学上,我们假设治疗剂量的管理 每一个 天在病人的寿命。我们管理 或 或两个肿瘤部位, 代表的实现 T细胞和 表明il - 4的实现。注射il - 4的肿瘤部位的讨论中可以看到[28]。外部注入 和 被狄拉克δ函数作为模型(10)和(11), 和 的剂量 分别为T细胞和il - 4 /灌注。

参数值是来自[15),表中列出2。这些参数值来源于文献中的数据。承载能力的参数 导出了Kronik et al。29日]。内在的参数值的增长率 从其倍增时间计算肿瘤Kronik et al。29日)和Plesnicar et al。30.]。il - 4的损失率 从它的半衰期估计康伦et al。31日)和Perez-Diez et al。12]。细胞凋亡的值 CD4的+T细胞从 来 采用不同的引用(16,29日,32]。其他参数值从安德森et al。15)与 , , 。

表2
参数值。

癌症治疗的选择取决于很多因素,包括在诊断阶段,年级,的剂量和频率管理和病人的免疫系统的力量。治疗策略可以有效的另一个病人,但失败了。然而,T细胞和il - 4的实际剂量和频率不易确定,因为宽变化的临床研究[29日]。因为大部分的治疗时间每周,我们设置了治疗周期是一个星期和采用剂量的CD4的估计 T细胞和il - 4 (33- - - - - -35]。

节2,我们表明,肿瘤的抗原性( )是一个关键参数。为:情况下,肿瘤往往与非常低的值达到最大的负担 和仍在小尺寸大的值 。关键值大约是 。因此,我们将两个实现代表低( )和高肿瘤的抗原性( )在我们的数值研究。此外,我们将从理论上探索患肿瘤的稳定解每种情况下,因为它表明治疗能否防止肿瘤复发后试图去除肿瘤。我们将首先研究患肿瘤不动点的稳定性及其动力学 T细胞是单独管理。

4.1。过继性细胞免疫治疗仅

定义了地图 的解决方案(1)和(10) 与初始条件 。

定理2。让 。然后,患肿瘤定点 是不稳定的, 。

证明。考虑到患肿瘤情况 。从(1)和(10),我们有 , 满足 患肿瘤的定点 ,在那里 ,满足 为 。的周期解 令人满意的(12), 是由 为 。研究患肿瘤不动点的稳定性 ,我们假设 , , 。所以, 。从(1),我们有 。一个小肿瘤生长速度随着时间的推移 。因此,患肿瘤不动点 是不稳定的。

的数值研究 和 与 和 如数据所示6(一)和10 (),分别。从图6(一)肿瘤的抗原性较低的情况下,它表明如果一个CD4的小剂量+T细胞是孤独,肿瘤将成长为更大的大小( )。模型展览用大剂量的CD4双稳态+T细胞。肿瘤可以控制体积小或接近其最大质量增长。这一结果表明,肿瘤的长期命运与CD4的治疗+T细胞大小取决于当它检测到。高肿瘤的抗原性,全球封闭曲线存在当CD4的剂量+T细胞是小的。封闭曲线的振幅随CD4的用量的增加而减小+T细胞。进一步随着剂量的增加,振动螺旋一个独特的全球稳定的不动点 ,导致小,持续的肿瘤,如图10 ()。一般来说,完整的免疫疗法不允许肿瘤时的间隙 T细胞是单独管理。

(一)
(一)
(b)
(b)
图6
(一)的分岔图 。(b)的各种动态 。

我们现在探讨患肿瘤稳定条件和周期性脉冲的动力学治疗当il - 4独立管理。

4.2。免疫疗法与单独il - 4

下面的定理证明了患肿瘤时的稳定性条件 。

定理3。让 。然后,患肿瘤定点 是稳定的,如果 ,在那里 。

证明。考虑到患肿瘤情况 。从(1)和(11),我们有 , 满足 类似于定理的证明2,我们有 和 为 , 。研究患肿瘤不动点的稳定性 ,我们假设 , , 。从(1),我们有 。解 ,解决方案在 是由 。稳定条件满足 。因此,患肿瘤不动点 是稳定的,如果 。

从安德森的研究等。15),我们知道如果患肿瘤状态稳定 连续注射 。对于周期性脉冲治疗,稳定条件 。使用参数值表2的阈值稳定患肿瘤不动点 。这个剂量是七倍,用于连续灌注il - 4 (15]。数据6(一)和10 ()还表明,肿瘤完全可以压制如果剂量高于 厘米3。当剂量小于 厘米3,肿瘤附近的规模将达到其承载能力较低的病人肿瘤的抗原性或振动高患者肿瘤的抗原性。

在下一小节,我们研究是否合并后的治疗提供了一种更有效的治疗治疗恶性肿瘤。

4.3。与CD4免疫疗法+T细胞和il - 4

考虑联合周期性脉冲治疗,CD4的剂量+T细胞在 和il - 4的剂量 给出了。一个周期的治疗 天。的证明患肿瘤的稳定不动点定理的相似2和3并将省略。

定理4。让 和 。然后,患肿瘤定点 是稳定的,如果 ,在那里 和 。

现在我们将探索如何将脉冲治疗相结合 T细胞和il - 4影响系统数值。一般来说,两个 和 ,有三个不同地区和四个稳定的状态,在最。我们表示这些地区 , , ,和 ,分别在哪里 患肿瘤稳态和吗 是一个积极的稳定状态,在哪里 。肿瘤大小增加的分指数积极的稳定状态。注意,当采用CD4的治疗+T细胞,细胞毒性T淋巴细胞的数量范围 来 每注入(15]。因此,我们探索的动态脉冲治疗相结合 和 剂量不等 来 厘米3。讨论了低抗原性( )的情况下。

4.3.1。动力学和生物的影响

主要有三种类型的动态图6(一)。的数量 从R1, R2 T细胞增加,褶皱发生分歧。相比之下,系统经过超临界分岔时il - 4的数量增加从R1和R2, R3的一部分。这里是一个列表显示动力学和生物对每个地区的影响。(我)两个稳定状态, 和 ,存在于地区R1。在R1的范围 T细胞是来自 来 并从il - 4的范围 来 每注入。 是唯一稳定的不动点和肿瘤生长是不可控的。(2)的数量 从地区R1, R2 T细胞增加,另外两个固定的点, 和 ,出生由于折叠分岔;参见图6(一),在那里 是稳定的。在R2,两个稳定的不动点 和 存在。肿瘤负荷可以控制到一个非常小的尺寸(0.0422 )(图8其承载能力(附近)或长到991.3218 )(图7)。然而,肿瘤不能完全根除。图6 (b)显示动态的变化 il - 4水平的变化。在 ,折叠发生分岔的il - 4水平增加R1, R2和超临界分岔是R2, R3的il - 4的变化量。(3)R3是一个地区il - 4的用量非常大。三个稳定的状态, , ,和 ,存在, 和 是稳定的。因此,解决方案会 (患肿瘤状态)或 (肿瘤存活;肿瘤大小接近其最大负担)取决于初始条件。这个结果意味着肿瘤可以清除只有在检测到肿瘤大小是小。因此,如果可以检测到肿瘤前,清除肿瘤的免疫治疗可能会成功。

(一)
(一)
(b)
(b)
图7
照片(a)和(b)代表着肿瘤的进化 。初始条件是 。
(一)
(一)
(b)
(b)
图8
照片(a)和(b)代表着肿瘤的进化 。初始条件是 。
4.3.2。动力学和生物的影响

患者高肿瘤的抗原性 ,polytherapy更有效。分岔图10 ()显示了不同的动力学与CD4的不同剂量+T细胞和il - 4。当CD4细胞的数量+T细胞的增加降低/ R1, R2的上部,fold-homoclinic /霍普夫分岔。相比之下,系统经过超临界分岔的剂量il - 4增强R1和R2, R3。提出了动力学和生物相关性如下:(我) 是不稳定的, 该地区是一种稳定的封闭曲线R1。这个地区的肿瘤大小震荡(图9)。一个关键的价值 的存在。低于/高于 ,霍普夫/ fold-homoclinic分歧发生在R1和R2的交集;参见图10 ()和10 (b)。当系统经历fold-homoclinic分岔、优惠和闭合曲线 发展到一个稳定的节点;参见图10 ()和10 (b)。fold-homoclinic进化分支图所示11。所有轨道曲线的迭代 从图11。这个结果意味着,与肿瘤免疫治疗的帮助下,将部分周期接近最大负担和其他质量接近于零。最终,肿瘤被控制在一个小的静止状态。图10 (c)显示了这些不同的配置文件动态 il - 4穿过不同区域的数量。(2)在地区R2,唯一稳定的不动点 是一种稳定的节点。免疫疗法可以帮助抑制肿瘤的一个非常小的尺寸。(3)当我们继续增加il - 4的剂量从R1、R3,超临界分岔系统经验;参见图10 ()。稳定的状态 R1丢失和患肿瘤的稳定状态 在R3变得稳定。因此,肿瘤可以被完全根除R3在该地区。

(一)
(一)
(b)
(b)
图9
照片(a)和(b)代表着肿瘤的时间演化 。初始条件是 。
(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图10
(一)的分岔图 。(b)的详细发展fold-homoclinic分叉。(c)的变化动态 。
(一)
(一)
(b)
(b)
(c)
(c)
图11
fold-homoclinic分岔的演变 ,CD4+T = 10。(一)稳定的封闭曲线存在il - 4的时候 70年。(b) nonhyperbolic固定角度( il - 4 = 76.23)出现在曲线,曲线变得同宿 。(c) 分裂成一个马鞍( )和一个稳定的节点( 当il - 4 76.23。所有轨道下的曲线吸引地图 。

5。结果与讨论

在本文中,我们研究了CD4的周期性脉冲免疫治疗的影响+T细胞和Th2-related肿瘤抑制细胞因子(il - 4)肿瘤免疫交互。如果不进行治疗,患者肿瘤的抗原性很低 ,肿瘤将会达到其承载能力即使肿瘤死亡 率和抗肿瘤产量 是很高的。相比之下,可以观察到肿瘤复发和它的质量可以控制一个较小的尺寸 或 高, 不是非常小。没有任何治疗肿瘤不能被根除。

周期性脉冲政府与CD4细胞的影响+T细胞或细胞因子il - 4或者两者都进行了研究。细胞因子il - 4的管理就可以抑制任何级别的肿瘤完全当剂量的细胞因子在肿瘤的抗原性 。当il - 4水平小于 和一个病人肿瘤的抗原性低,免疫疗法未能阻止肿瘤的生长。然而,如果肿瘤的抗原性很高,一个稳定的封闭曲线存在,病人将经历肿瘤回归和复发。值得注意的是,这些稳定的封闭曲线并没有被观察到的低肿瘤的抗原性。

CD4的周期性脉冲治疗+T细胞,仅患肿瘤的状态是不稳定的,肿瘤不能根除。当平均或大量的CD4细胞+T细胞注入,规模较小的肿瘤可以减少患者高肿瘤的抗原性。肿瘤可以控制提出的一个非常小的大小或接近其最大负担较低的病人肿瘤的抗原性。这一结果表明,肿瘤可以由CD4行政规定+为患者T细胞单独拥有一个强壮的免疫系统或已经在早期诊断的肿瘤。

我们的研究显示,定期与il - 4脉冲治疗可能作为单一疗法或更有效的 T细胞治疗。尽管实现高剂量的il - 4可以清楚的肿瘤,这种治疗可能overboost免疫系统和对患者有不利影响。这些副作用可能超过它的好处肿瘤根除。的治疗 T细胞本身没有提供一个令人满意的结果;患肿瘤状态不存在任何级别的肿瘤的抗原性。然而,平均剂量 T细胞是足以维持肿瘤休眠状态。与细胞因子il - 4的数量 T细胞可以减少主机内肿瘤维持在一个较小的尺寸。因此,联合效应可能是最好的选择。

肿瘤微环境是极其复杂的。许多问题值得讨论。例如,什么是最佳的治疗策略如果我们一些时间和使用不同剂量给药?从我们的研究中,管理 T细胞无法清除肿瘤。然而,研究表明,封锁CTL-associated抗原4 (CTLA-4) T细胞可以提高体内细胞毒性,提高抗肿瘤活性,包括杀死一个完善的大型肿瘤(36- - - - - -40]。tumor-reactive CD4的进一步调查 与细胞毒性T细胞活动更复杂的模型可能为人类恶性肿瘤的治疗提供突出的优势。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

j·l . Yu承认物理研究所,台湾中央研究院,在台湾,支持她夏天访问。