文摘
目标。分析了时间依赖的时间序列记录老化的老鼠,健康的和那些早期发达高血压。年龄和高血压的目的是探索影响相互样品沿着时间轴的关系。方法。连系动词的方法应用于原料和不同编码的信号。后者是另外二进制编码的联合条件熵的应用程序。记录的信号从自由移动的雄性Wistar鼠和自发性高血压大鼠,岁3个月和12个月。结果。comonotonic行为的最高水平的脉冲间隔对收缩压观察到时间滞后、3和4,而一个强大的counter-monotonic行为发生在时间滞后和2。结论。动态范围大大减少衰老大鼠的高血压组。收缩压的条件熵的信号,无条件的相比,显示了一个增加水平的差异,除了时间滞后1,平等是保存尽管微分编码器的记忆。反平行的流发挥重要作用在单个打时间差。
1。介绍
交互的血压(BP)和脉冲间隔(π)是复杂的、由许多自我平衡的机制,包括自主神经系统(1- - - - - -3]。改变他们的运作启动或加重心血管疾病(4- - - - - -6]。作为一个主要血压校正器,压力是许多研究的主题。一系列的方法来评估它的参数已经被开发出来,在时间域(7- - - - - -9)和频域(10,11]。其他方法包括基于信息域模型和非线性性质的收缩压(SBP)和心脏内相互作用[12- - - - - -16]。比较分析是丰富的,例如,(6,17]。除了压力反馈通路,SBP-PI循环还包括机械前馈通路,π影响SBP通过Frank-Starling法律和舒张期径流(18]。
延时(滞后)的脉冲时间间隔(PI)对SBP是通过互相关压力反射敏感性(包括压力的研究br)、互相关在哪里申请评估时间延迟对应于最大SBP-PI互动(9]。这种滞后实际上是一个延迟π响应对SBP的变化引起的信号传播,以及在自主神经系统处理。这延迟也带来了一个重要的临床标记(6,19]。更长的延迟显示弱反应交感神经系统的副交感神经和更强的反应,反之亦然。它是根据生理状态多变;例如,站的时间比躺的位置和它增加心率的增加和年龄(20.]。时间延迟也受到压力感受反射敏感性,减少心力衰竭(21),和晕厥22]。
使用最广泛的技术之一,即研究自发的序列没有药理干预或机械方法(19,20.]。序列的连续流比逐渐增加(或减少)的收缩压(SBP坡道)是紧随其后的是进步的增加(或减少)的脉冲间隔(π坡道),推迟了时间滞后,很大程度上取决于物种(21- - - - - -29日]。生理时间系列的坡道和小溪可以生理相互作用的结果,仅仅是随机发生的。短的随机流可能与生理的由于所用大型相关系数(呼吸急促的结果)。流,另一方面,是真实生理数据的特征,因为他们的数量在随机时间序列可以忽略不计30.]。出于这个原因,只有流的长度超过一个预定义的阈值,通常是三个或四个节拍,视为“序列”(17]。所以,为了避免歧义,术语“序列”是留给一个流长度超过阈值。
本文分析了时间序列的时序依赖水平从衰老大鼠记录:健康的和早期开发的高血压。目的是找到一个时间跨度(时滞)这一个信号样本的变化影响的变化的其他样本相同或相关的时间序列和探索是否增加年龄和高血压影响样本相互关系。的工具,测量统计依赖信号电平进行(31日)(例如,皮尔森积差相关措施的线性关系,斯皮尔曼相关措施的单调关系,和肯德尔相关反映时间序列的一致性和冲突,以及经典的相关性)我们选择使用介体,而在众多的接合部家庭我们选择了弗兰克接合部,因为它被证明是适合心血管时间序列(31日];它在二元信号区分comonotonic和counter-monotonic行为。分析应用于源信号和不同编码信号处理实数。小说在电池驱动的设备,应用程序需要在线分析暗示计算过程更有效率。它将二进制操作,所以我们应用二进制条件熵。应用范围已被称作包括群体感知(32),以及自我监控在运动。
2。材料和方法
2.1。实验协议和信号采集
所有实验协议被批准的贝尔格莱德大学医学院实验动物伦理委员会。所有程序符合欧共体指令86/609和贝尔格莱德大学医学院动物实验指导方针。
2.1.1。动物
实验在3 - 12个月大的雄性纯种血压正常的和自发的高血压(月)老鼠,重260 - 400克。老鼠的总数。动物是配备了合适的股动脉导管血压记录。树脂玻璃老鼠被关在笼子里(21厘米×37厘米×19厘米)在实验室控制条件下(温度°C,湿度%,7点h-19:00 h光暗周期)与自来水和颗粒状食品可随意。每个实验组动物的数量()是计算使用软件“权力和样本量计算”对于一个给定的功率90%和I型错误的概率0.05免费下载http://ps-power-and-sample-size-calculation.software.informer.com/。
2.1.2。手术
在结合甲苯噻嗪2%(10毫克/公斤i.p。)和氯胺酮10%(90毫克/公斤;i.p)麻醉,聚乙烯导管(d = 0.90, ID = 0.58,史密斯医疗国际有限公司,肯特,英国)与肝素化肾上腺素生理盐水(50个国际单位/毫升)在右侧股动脉插入,肩胛骨之间皮下隧道BP录音。围手术期大鼠获得庆大霉素(25毫克/公斤,坜),以防止感染和carprofen(5毫克/公斤,南卡罗来纳州。)缓解疼痛。腹股沟的缝合线和肩胛间的区域与局部抗生素喷洒。手术后,每只老鼠分别安置在树脂玻璃的笼子里(30厘米×30厘米×30厘米)标准的实验室条件下,恢复了两天。
2.1.3。心血管信号采集与预处理
动脉血压记录30分钟测谎仪(雨果·萨克斯电子D79232、弗莱堡、德国)在1000赫兹和数字化。收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾)和脉冲间隔(PI)来自动脉脉搏压力最大、最小值,分别和interbeat间隔。派生的信号是misdetections和工件和手动检查纠正。对于每一个注册期,SBP的平均值,菲律宾,π是一次又一次对整个实验组平均计算。其他常见的分析方法包括庞加莱图(PPlots)和cross-approximate熵(XApEn)。PPlot主要是视觉方法;其发现图像对应二维联合概率分布函数。PPlot定量参数是信号的标准差和描述了短期和长期变化的脉冲间隔时间序列(33]: 在哪里是一个期望算子,是一个协方差函数,时间序列的长度,SD标准差,和下标吗是省略了因为信号被认为是广泛意义上的固定(WSS)。XApEn(34)是一个经典的静态测量相互平行的时间系列的相互作用。总之,XApEn程序每次系列分为重叠的向量的长度。所选矢量从第一个系列是相对于每一个向量从第二个系列,估计他们的绝对距离的概率低于指定的阈值。这是对每一个重复向量从第一个系列,估计概率的对数平均(第一平均)。然后重复这个过程,向量的长度。获得第二减去第一个,平均收益率XApEn估计(34]。
作为一个控制、伪随机和随机信号实施。伪随机信号包括一系列独立同分布(先验知识)与正常和均匀分布的随机变量。随机信号包括代理数据系列(35]。Isodistributional代理人随机的时间顺序观察时间序列和破坏样品依赖但保留信号分布函数。摘要代理人在变换域,随机化现有的信号阶段,或替换用伪随机i.i.d.阶段样品均匀分布。在这两种情况下,功率谱密度保持不变,根据Wiener-Khinchin定理,这同样适用于自相关函数,所以intersample连接保存(36]。
2.1.4。药物
氯胺酮、甲苯噻嗪和carprofen (Rimadyl®)以及embutramide、mebezonium,盐酸丁卡因(T61®)注射从MarloFarma购买(贝尔格莱德,RS)。庆大霉素注入和杆菌肽新霉素喷雾(Bivacyn®)买来Hemofarm (Vršac, RS)。
2.1.5节讨论。统计分析
结果显示为平均值±标准错误的意思。统计对比实验小组完成GraphPad棱镜4中使用Mann-Whitney测试软件(GraphPad软件公司,圣地亚哥、钙、美国)。是水平的意义。
2.2。分析方法
的水平依赖固有SBP和π时间序列是评估在两个方面:使用接合部原始的分析和不同使用计算有效的二进制编码数据,估算相互不确定性条件熵,应用于二进制编码的不同时间序列。将第二个分析是由越来越多的电池驱动的可穿戴的监控设备。
连系动词是一个数学概念,分解多变量(在这种情况下:二元)分布函数的单变量不着边际,测量全球统计组件间的依赖关系。在上映37)发起的一个广泛的实现在各个领域内,但在生物医学中的应用研究是罕见的,包括成像进行神经精神疾病诊断分类器(38),主动脉瓣返流(39),和药物敏感性预测(40]。应用的可能性接合部心血管信号中指出[41),而其药理进行验证(31日]。总之,观察一组变量(RV)联合分布函数和各自的边缘分布函数,一套新的变量均匀分布在(42,43),可以派生。相应的接合部被定义为 或
结果表明:弗兰克介体是最适合心血管信号(31日):它是无限的和对称的值为零没有依赖,其敏感性SBP-PI信号是最好的,而且,对于一个双变量情况下,它允许造型comonotonic和counter-monotonic依赖。弗兰克接合部分布是由以下关系:
介体参数显示了弗兰克的统计依赖和水平情况下,它被设置为0,如果变量是完全独立的。
连系动词的概念澄清两个考虑一个简单的例子()联合观测时间序列:脉冲间隔第一个和击败延迟作为第二次系列,那么两个联合经验概率密度函数(pdf)和相应的实证估计边际pdf文档,如图1(一)和1 (d),分别。连系动词过程的第二个步骤是将该理论应用于逆变换方法(44]。总之,一个随机变量(RV)具有任意分布可以转化为均匀分布的房车,使用自己的分布函数转换,解释在图2。这种转变收益率实证介体密度函数,如图1 (b)和1 (e):变换消除了边际分布,所以只保留了依赖结构,揭示在这个例子中,尾巴(角落)样品表现出最大的依赖而不是最常见的样本值。这个过程的最后一步是找到一个分析介体是最接近获得经验。选择接合部家族后,分析接合部的一系列参数生成的,一个是最接近最大似然意义上的经验选择一个代表性的接合部。这介体密度,以及统一的边际,如图1 (c)和1 (f)。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
联合二维密度图1(一)视觉上对应于PPlot。事实上,这两种技术从相同的视觉展示。他们的进一步发展是不同的:PPlot致力于短期和长期的信号变化,通过相应的标准差SD1和SD2表达;介体显示统计依赖的程度,通过介体参数表示。连系动词的研究是应用于二元数据,SBP和π时间序列。一定程度的自由是一种时间延迟π的样品,关于SBP样本,所以经验联合分布函数估计在延迟样本配对:,如图3。
估计介体密度显示SBP的相互关系的结构和π时间序列,即信号依赖性最强的地区。拟合过程量化的整体依赖水平,减少静态单一值的接合部。但如果时间序列构成足够的数据,动态跟踪也可以被执行。时间序列可以分割成大小的重叠部分,每段接合部依赖参数可以被评估。一系列的邻值显示在时间依赖参数的动态变化,可以观察到的行为主体。典型的线段的长度是300年到500年样本,而重叠相邻段通常的水平。
连系动词可用于不同编码的信号。SBP不同编码的信号和π信号,,表示为
在应用程序的权力和处理器资源是有限的,更适合使用二进制信号。二进制编码对应不同的信号(5)表示为
连系动词不能用于时间序列转换成一个二进制形式,但类似的目标可以通过无条件的和条件熵的一个时间序列的时间序列如下:
在上面的方程中,,,表示一个概率,联合概率,条件概率。自熵,作为一个规则,是一个相对的措施,有条件熵(较低的部分(7)和(8)通常是在无条件的对应比例(上半部分相同的方程)。二进制符号之间的关系(7)和(8)如图4。
自由有两个层次的评估联合熵:时间差之间的双位SBP和π时间序列和时间滞后位内,属于同一时间序列(SBP或者π)。应该注意的是,指数,在图4对应于(7)和(8),也就是说,二进制符号而不是时间轴。例如,如果一些在图4是th沿着时间轴,然后碎片,,会在职位,,。
图5提出了一种两个分校计数器(30.)与连续的积极信号对应国家的差异,也就是说,逐次增加信号振幅(分支与灰色)和连续减少信号振幅与白色(分支)。如果计数器是在表示“”,这意味着信号差异相同的迹象已经连续发生。在遍历有限马尔可夫链的一种形式,它的增加和减少坡道模型不同编码信号样本。
如果在SBP斜坡信号是紧随其后的是π的斜坡信号在特定时间滞后如果坡道组成要么增加或减少差异,这样的斜坡形成一个“平行流。“同样,反平行的流可能被定义为一个增加SBP坡道其次是减少π坡道滞后(反之亦然)。平行和反平行的流的发生将重要的介体的动态跟踪和解释参数。
模型如图5与马尔可夫链理论的辅助,使分析评价参数,如坡道的具体数量和i.i.d.随机数据流,以及状态转换概率的评估:
3所示。结果与讨论
3.1。静态的结果
传统的分析的结果展示在表1。而π统计数据和相应的庞加莱图措施SD1 SD2在所有四组在统计学上是一样的,血压、SBP和菲律宾,是在自发高血压(月)老鼠,,年龄增加,压力显著增加。XApEn不能做出任何观察到的组织之间的区别。进一步,尽管XApEn经常用于评估时间序列之间的相互关系,它不可能观察到如果一个时间序列延迟对另一个问题:XApEn根据定义,比较所有可能的组合份分区的时间序列,产生总是同样的结果,无论时间滞后。
然而,连系动词,可以花时间滞后观测时间序列之间的考虑。图6提出了一种静态的相关测量,计算超过4000 SBP-PI对,作为一个特定的函数时间差。(a, b)显示依赖性估计从最初的去趋势45信号,而(c, d)依赖的不同编码的信号估计(5)。接合部参数来源于不同编码的信号表明,统计依赖引起的信号变化符合四个实验的时间滞后组:最高的依赖是观察到滞后和,而强烈的负面依赖发生在时间差。虽然完好无损SBP-PI变化的依赖与年龄(c),增加健康的老鼠小的值,几乎接近于零,在老年高血压大鼠显示放松SBP-PI连接(b),还强调通过减少动态范围依赖SBP-PI水平变化(d)。
(一)
(b)
(c)
(d)
条件熵定义了二进制编码的不同信号(6)运营粗编码信号,但它在计算上更少的要求。相对条件熵的信号取自同一时间序列呈现在图7。
(一)
(b)
(c)
(d)
除了时间差(稍后解释),条件熵π信号在年轻健康Wistar鼠等于它的统计独立。随着年龄的增加,π信号表现出更多的订单减毒(输入)和相互依赖的熵略有减少。令人惊讶的是,高血压大鼠(b, d)显示相反的结果:有条件的和无条件的熵等于在衰老的老鼠,而年轻人则略有增加信号样本之间的统计相关性的时间差,和相应的熵略低。考虑到二进制的SBP样本信号(c, d),条件熵的差异对其无条件的同行大大扩大。这种差异减少了时间滞后在高血压年轻老鼠(12);之间没有统计依赖性,血压的变化,如果观察到样品的时间间隔10 ()打一个从另一个。
依赖时滞的(相邻符号)是不同的,因为它是不相关的生理限制π和SBP的信号。它主要是一个微分编码过程的结果:不同编码信号的相邻样本都包含相同的原始信号样本(5)。在第一个微分样本是被减数,,在第二个微分样本是一个减数,。条件熵的时间差如图8,包括熵估计的信号(红酒吧),作为一个控制,估计来自代理的信号。Isodistributional代理人随机的顺序原始信号样本,从而破坏他们的依赖,但保留分布函数。摘要代理人随机信号相位从而改变样品及其分布,但保留谱密度,自相关函数,因此,intersample关系。
即使是随机的和独立的信号,不同编码的同行。微分编码部队条件熵估计的随机数据(isodistributional代理人)损失8到9%的值(白色的酒吧在图8)。这些仿真结果是在一个完美的符合理论熵损失等于8.17%,如附件所示。条件熵π信号和它的所有控制代理人按照理论约束引起的微分编码。同样适用于isodistributional SBP的控制信号,由于随机地破坏intersample关系。但SBP的信号似乎弹性coding-induced依赖,保持熵值,根据这一理论,应该留给统计独立的二进制数据。这同样适用于SBP摘要代理人,由于相位随机化不影响intersample关系。看似,收缩压是公司的监管机制和管理反对coding-induced依赖性,条件熵并不不同于其无条件的。也是按照发现不同的跃迁概率编码SBP样品(模型图5)根据伯努利分布:接下来的SBP的概率样本幅度会增加或减少都是相同的;即概率图模型的过渡5等于(图9)。
3.2。动态的措施
动态观察介体,如前所说,重叠部分的数据分析和策划的结果每个特定段沿时间轴(图10 (e)),保持时间滞后沿着纵作为参数。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
连系动词的变化参数可能的结果的出现平行和反平行的流,所以流的发生是绘制在同一时间轴。(数据10 (),10 (b),10 (c))。情节不同流的长度,图中相应的振幅。类型的流,平行和反平行的,分别标记为黑色和红色。
时间滞后和平行流(黑)占主导地位(a)和(c),时间滞后,反平行的流(红色(b))超过并行的。这些观察结果在一个完美的符合动态接合部参数(e):滞后和依赖关系表示为一个水平红线沿着时间轴,显示强阳性的依赖;在时间间隔,是负的(水平暗蓝线)的依赖。临时增加浓度秒400年和500年之间的平行流(包围区域,(b))是反映在短的依赖强度下降明显与浅蓝色的短时间内,包围(e)。
条件熵估计从粗编码的二进制信号。然而,作为一种方法,它区分熵值的变化滞后光所示红色横纹(d)。熵变化较低动态范围的编码本身是粗,减少原始数据到二进制符号的4096年水平。然而,联合熵条件受系统的缺点,同时给出了结果- - - - - -飞机:自由的水平和如图3使确定的样本重叠和产生依赖,导致对角构件图10 (d),这可能会导致一个模棱两可的结果。
无条件的熵的上半部分中定义(8)对应于香农熵与中定义的,联合的概念符号动力学(JSD) [46,47]。JSD形式联合“单词”从观察到的每一个时间序列,计算,其他参数,无条件的熵。通常情况下,= 3,所以单词等于64的基数,使熵条件难以实现词词估计所需的4096过渡概率,不适合与有限的电力资源的概念的原因包括二进制操作(48]。
图11说明了特征情况。(一)对应于信号没有暴露的统计依赖关系。除了意外但确定性对角工件,增加的依赖- - - - - -飞机只有在注册,邻SBP-PI对,同样适用于介体从不同编码的信号参数估计。接合部估计从原始信号,然而,沿时间轴的变化。(b)对应于信号具有较强的统计依赖关系。熵在- - - - - -飞机,尽管明显的横线与竖线(依赖的变化由于滞后和、职责),也表现出太多的对角线工件,使图像难以解释。依赖性估计连系动词,从原始数据和不同的编码数据,展示出强大comonotonic counter-monotonic关系特征时间滞后,显示由深红色和深蓝色的水平线。连系动词也揭示了一个有趣的现象:统计依赖关系可以减少,改变符号,或沿着时间轴完全消失(中、尤其是低面板图11)。可能指出短临时丧失这些部分的神经连接,可以衡量SBP-PI相互依存。
(一)
(b)
探索之间的关系的相关参数和流,平行和反平行的流的数量在不同的时间滞后表所示2。反平行的流被认为是“增加”如果SBP样品增加和π样本减少。
统计上显著的差异之间存在平行和反平行的流的数量,而不是动物的不同群体之间。并行流的平均数量是非常小的时间滞后和5,是非常大的时间差。它是依照意味着接合部值如图6。流进一步与介体参数图12:对于每个老鼠的相关参数估计和数量的平行和反平行的流数。的设在情节提出了介体获得的参数,而设在了流的数量。情节的目视检查显示,相同数量的平行和反平行的流在一个老鼠产生积极的依赖和其他老鼠消极的依赖。因此,介体价值与平行和反平行的流的数量,但是松散,接合部揭示了更为复杂的依赖关系的出现的SBP和π坡道变化的振幅相同或相反的方向。
4所示。结论
本文的目的是探索一个时间差沿着一个信号样本的变化会影响其他样品在老鼠的变化与高血压和年龄增加。健康的Wistar鼠,年轻和衰老,被用作控制。依赖测量使用介体方法在信号电平(原始信号和不同编码信号)和二进制级别(二进制编码信号不同)。工具来评估依赖的领域内是连系动词实数在二进制字段和条件熵。
连系动词应用的静态测量SBP-PI依赖表明,最高水平的comonotonicπ对SBP是观察到的行为时间滞后、3和4,而一个强大的counter-monotonic行为发生在时间滞后2在所有四个动物组织和可观察到的原始和不同编码信号。动态范围衰老大鼠的接合部参数大大减少在高血压组,显示减少能力SBP-PI沿时间轴的反应。与此相反,动态范围在健康老鼠完好无损。接合部参数沿时间轴可以观察到松散的数量相关平行和反平行的溪流,的确,时间滞后大大增加并行流的平均数量对应的时间滞后,展品最强的(平均)comonotonic依赖反之亦然,滞后的数量的增加反平行的溪流与最低的介体参数。流的数量没有显示实验团体之间统计上的显著差异,但显示的差异在不同的时间滞后。当介体参数与流的数量分别为每个老鼠,原来相同数量的平行和反平行的流产生积极的依赖在一个老鼠和消极依赖另一个同样的时间差。这表明接合部的依赖仅仅揭示了更复杂的解释出现的平行和反平行的SBP-PI流。这一结论也证实与降低动态范围的接合部参数:在高血压大大减毒鼠随着年龄增加,尽管没有显著改变流的数量。
条件熵是衡量适用于二进制数据、重要的应用程序可穿戴电池装置(crowdsensing,自我监控),保存处理器能力和提高计算效率的最终目的。尽管二进制编码非常粗,有条件熵可以观察到的变化样本依赖。灵敏度略有减少,由于观测信号的振幅水平数减少。有条件的和无条件的π信号熵在年轻健康Wistar鼠是相等的,揭示了独立样本。随着年龄的增加,π信号表现出更多的订单减毒(输入)和相互依赖的熵略有减少。令人惊讶的是,高血压大鼠仅表现相反的结果:有条件的和无条件的熵等于在衰老的老鼠,而年轻人则略有增加的统计依赖关系。条件熵SBP信号显示了一个相当大的差异对无条件的同行,减少时间延迟在高血压年轻老鼠和时间差所有的其他组织。同步观测的熵的变化飞机不推荐,因为工件由于信号发生重叠。水平条件熵的时间差(相邻符号)是减少8.17%的理论值,诱导约束的微分编码。这适用于原始数据是随机和统计独立,这也适用于π信号,其摘要代理人,isodistributional代理人的所有信号。SBP的信号,然而,保存条件的平等和无条件尽管依赖引起的微分熵编码。似乎,收缩压是公司的监管机制和管理反对coding-induced依赖性。
动态跟踪依赖参数表明,偶尔,SBP和π信号可能会变得无关。未来的任务将包括量化这些事情和他们的剥削方式。另一个目标未来的研究将包括多变量时间序列(呼吸速率,如在49),或温度),因为依赖结构的介体方法允许创建多维信号之一。
附录
这个附录的目的是获得一个精确的数量的条件熵的损失,如果一个随机和提交统计独立的信号的二进制微分编码。
相邻的二进制编码的不同样本的概率将等于都等于零
如果是独立同分布随机变量概率分布函数(先验知识旅游房车),那么概率(. 1)可以获得如下:
同样的,
先验知识。旅游房车与统一的概率密度函数,,在其他地方,的概率定义为(a .)都是平等的,,。接下来的条件概率和。这四个条件概率的统计独立的数据等于0.5。实现(7),下部,熵值(有条件的和无条件的)是0.27643和0.30103,而他们的相对测量是91.92968,完全按照估计的值从随机信号(isodistributional代理数据)。这个结论是通用的,因为它是证明(30.先验知识的不同编码的样本。旅游房车(包括isodistributional代理人)统计遵循相同的分布。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
作者感谢教授哈拉尔德·施特劳斯博士,爱荷华大学,和温和的Lobodzinski博士教授,加州大学洛杉矶分校,鼓舞人心的讨论期间和之后Neurocard 2016。这项工作是由塞尔维亚教育部科学技术的发展,在资助TR32040 III41013。本文的结果欧盟行动CA15104-Body通信集团成本。