文摘

离子通道是跨膜蛋白,允许离子通过电化学梯度的方向。基因突变在30多个编码离子通道与日益广泛的有关遗传性心律失常。在这条线,离子通道成为其中最重要的分子靶点好几类的药物,包括那儿。然而,抗心律失常的药物通常是伴随着一些严重的副作用。因此,开发新的方法可以提供添加值来预防和治疗心律失常的发作。从这个意义上说,绿茶儿茶素似乎是一个不错的选择,因为Epigallocatechin-3-Gallate的显著影响(E3G)心电图波形的豚鼠的心。因此,本研究的目的是评估benefits-risks E3G消费平衡离子通道基因突变的设置与心脏兴奋性异常表型。两个功能的突变, - p。R222Q和 - p。I141V,与心脏兴奋过度表型进行了研究。计算机模拟的动作电位(APs)表明,30μ米E3G减少和抑制美联社异常的表型特征。这些结果表明,E3G的设置可能有益心脏钠channelopathies显示超兴奋性表型。

1。介绍

离子通道是跨膜蛋白,允许通过离子根据电化学梯度的方向穿过细胞膜。他们造孔膜蛋白的正常功能是至关重要的几个细胞的生理过程。在兴奋性细胞,如心脏细胞,这些蛋白质的活性保持静止膜电位和动作电位产生兴奋收缩偶联过程至关重要。

离子通道功能障碍的主要病理生理机制各种遗传形式的无节奏的紊乱,也称为channelopathies [1]。在心肌细胞中,基因突变在30多个编码离子通道与日益广泛的有关遗传性心律失常(1]。遗传的心脏疾病的例子包括先天性异位Purkinje-related过早收缩(MEPPC)和运动引起的多态室性心动过速(EPVT)有关的存在 - p。R222Q和 - p。I141V突变(2- - - - - -4]。

的心电图 - p。R222Q运营商显示心房纤颤,狭窄的交界,和罕见的窦胜与众多竞争过早心室收缩。观察心律失常消失在运动(2,3]。为 - p。I141V运营商,心电图特点是窦率增加,心房快速性心律失常,数量的增加和心室复合物在运动(4]。在分子水平上,这些突变影响的生物物理性质 被激活的稳态电压的依赖关系转向更多的负电位和加速其激活和失活动力学(2- - - - - -6]。

离子通道成为最重要的分子靶点好几类的药物包括那儿和局部麻醉分子(7]。从这个意义上说,绿茶类黄酮可以提供一个自然的有前途的选择。事实上,Epigallocatechin-3-Gallate (E3G),作为绿茶的主要黄烷醇,对心电图波形显示显著的影响在几内亚猪。这种化合物已被证实能表现出抑制作用在几个心脏离子通道(8]。

茶是制造的干叶子茶树在三种基本形式的nonoxidized(绿色),semioxidized(乌龙茶),和氧化(黑)。绿茶是一种使用最广泛的饮料在北非和展品在多酚黄烷醇含量高被称为儿茶素可能占到36%的干燥叶重(9,10]。绿茶儿茶素占80%到90%的总类黄酮,在儿茶素似乎是主要的主要儿茶素(48 - 55%),其次是儿茶素(9 - 12%),表儿茶素没食子酸盐(9 - 12%)表儿茶素(5 - 7%),和一个小比例的儿茶素(0.3 - -0.6%)11]。

多数黄酮类化合物影响血管系统在正常血压通过抑制钙通道或激活钾离子通道或两者兼而有之。但与黄酮类化合物对血管系统明确的病理生理的好处,这些化合物的影响在心脏channelopathies还有些不清楚12]。之前使用膜片钳技术的调查表明,类黄酮作为多通道抑制剂,从而引发意想不到的药理作用。因此,多数黄酮类化合物的报道对心脏离子通道的影响在很大程度上仍未知是否反或proarrhythmic [12,13]。从这个意义上讲,电压门控钠通道(VGSC)抑制多酚是有据可查心血管和抗心律失常的途径。儿茶素,像其他多酚,分享共同的结构特征和几个抗心律失常的一个或多个酚环VGSC抑制剂利多卡因、美西律等。这些多酚类化合物也可能抑制峰值和/或迟到 ,导致有益的影响参数与心律失常有关。

在这种背景下,本研究的目的是评估benefits-risks E3G平衡影响心脏channelopathies的设置。

2。材料和方法

2.1。模型

动作电位是使用更新后的数学模型,模拟人类心房的动作电位Maleckar-Greenstein-Trayanova-Giles (MGTG) [14),Stewart-Aslanidi-Noble-Noble-Boyett-Zhang (SANNBZ)浦肯野细胞模型(15],Tusscher-Noble-Noble-Panfilov (TNNP)人类心室细胞模型16]。

2.2。制定快钠电流

在TNNP和SANNBZ模型,钠电流 据Hodgkin-Huxley表示形式: ,在那里 最大导吗 。 , , 迅速激活,失活门,分别和慢失活门。 代表了膜电位 能斯特钠的潜力。

MGTG心房模型,钠电流 是根据以下方程: 在哪里 代表了钠和渗透率 ,h1, 迅速激活,失活门,分别和慢失活门。 代表了膜电位 能斯特钠的潜力。

2.3。计算机建模的 - p。R222Q和 - p。I141V突变体

相同的策略被用于各种型号的心房,人类的浦肯野细胞,和左室细胞(15- - - - - -18]。据曼et al ., 2012年,和天鹅et al ., 2014, (3,4),相对应的方程 当前被修改复制生物物理属性的相对变化的当前由于钠 - p。R222Q和 - p。I141V突变。

的影响 - p。R222Q和 - p。I141V突变被曼模拟如前所述et al ., 2012年,和天鹅et al ., 2014年为心室和浦肯野模型(3,4]。 , , , , 被修改复制的转变的稳态电压依赖性激活和失活及其动力学。MGTG心房的模型, , 的因素, , 因素被修改复制激活和失活曲线的转变以及观察钠电流的动力学变化。在所有情况下,杂合的状态被复制的总和的一半WT当前和突变电流的一半。

2.4。计算机建模的Epigallocatechin-3-Gallate对离子通道的影响

对所有模型和条件(WT和突变体),E3G的影响对离子通道复制实验工作的基础上炕et al。8]。

表1总结介绍了心脏离子电流的修改,在所有模型与实验数据相匹配。

表1
制定WT和突变的钠离子通道( - p。R222Q和 -p.I141V) 30的存在与否µE3G的M。大胆的字体对应突变效应和粗斜体字体E3G效果。
2.5。传导速度

纤维的传导速度是调查MGTG, TNNP和SANNBZ细胞模型(踱步利率:1 Hz的心房和心室模型和2.5 Hz浦肯野模型)。表3总结了参数用于传导速度的计算。

所有模拟都由Myokit v.1.20.5 [19]。

3所示。结果

3.1。模拟E3G对心肌细胞的电活动的影响

探讨功能性30的后果μM E3G心房电活动的,浦肯野,和心室细胞,我们使用MGTG, SANNBZ,和人类心外膜,midmyocardial,心内膜心室TNNP细胞模型。使用这些模型,观察心脏离子通道的变化电压依赖性和电流振幅等功能实现(参见章节2,数据1- - - - - -3)。

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图1
模拟的影响30μ在人类心房M E3G模型(MGTG (Maleckar-Greenstein-Trayanova-Giles))。(一)稳态失活曲线(h ∞)E3G的存在与否。(b)和(c)抑制E3G对钠电流的影响在90 mV−−70 mV静息电位。(d)的抑制作用E3G的钙电流抑制(20%)。E3G的(e)的抑制作用 目前抑制(50%)。(f)对心房E3G影响动作电位(刺激强度= 15μ一个/μF,持续时间:6 ms;插图,变焦的快速去极化阶段)。对于所有面板,黑线:没有E3G;红线:30μM E3G。
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图2
模拟的影响30μM E3G人类心室模型(TNNP [Tusscher-Noble-Noble-Panfilov])。(一)稳态失活曲线(h ∞)E3G的存在与否。(b)和(c)抑制E3G对钠电流的影响在90 mV−−70 mV静息电位。(d)的抑制作用E3G的钙电流抑制(20%)。E3G的(e)的抑制作用 目前抑制(50%)。(f)对midmyocardial E3G影响动作电位(刺激强度= 52μ一个/μF,持续时间:1女士;插图,变焦的快速去极化阶段)。对于所有面板,黑线:没有E3G;红线:30μM E3G。
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图3
模拟的影响30μM E3G人类浦肯野模型(SANNBZ (Stewart-Aslanidi-Noble-Noble-Boyett-Zhang浦肯野细胞模型))。(一)稳态失活曲线(h ∞)E3G的存在与否。(b)和(c)抑制E3G对钠电流的影响在90 mV−−70 mV静息电位。(d)的抑制作用E3G的钙电流抑制(20%)。E3G的(e)的抑制作用 当前(25%抑制:虚线;50%抑制:实线)。浦肯野(f) E3G影响动作电位(刺激强度= 52μ一个/μF,持续时间:1女士;插图,变焦的快速去极化阶段)。对于所有面板,黑线:没有E3G;红线:30μM E3G。

在 配方的MGTG、SANNBZ TNNP细胞模型,E3G的钠离子通道的影响函数模拟通过将电压依赖的稳态平衡 的 门由−6 mV(数字1(一),2(一个),3(一个))。的 和 盖茨是不变。

引入负失活曲线的变化,有关E3G的存在,让我们重现这种化合物的抑制作用的钠电流振幅心室和浦肯野细胞模型(数据2 (b),2 (c),3 (b),3 (c))。事实上,据康et al。8),E3G较高的抑制作用去极化的静息电位。然而,对于心房细胞模型,我们观察到30μM E3G减少钠电流振幅只有当静态电位在−70 mV(数据维护1 (b)和1 (c))。没有E3G效应当静态电位维持在−90 mV。这是由于失活的生物物理性质在基础条件。事实上,如图1(一)没有区别,钠离子通道可用性有或没有E3G−90 mV。因此,同等数量的钠离子通道可在两种情况下膜时保持在这个潜力。

此外,通过使用相同的电压协议所描述的康et al ., 30的抑制作用μ米E3G 和 电流是通过减少复制这些电流的振幅WT振幅的80%和50%,分别为(数字1 (d),1 (e),2 (d),2 (e),3 (d),3 (e))。所有使用配方都总结在表1和2(见部分2)。模拟运行了60年代的周期长度1 Hz稳定模型。然后,补充运行开始另一个5 s最后美联社的补充运行进行了分析。

表2
制定WT和突变的钠离子通道( - p。R222Q和 -p.I141V) 30的存在与否µM Maleckar-Greenstein-Trayanova-Giles E3G的心房细胞模型。大胆的字体对应突变效应和粗斜体字体E3G效果。
表3
总结参数用于计算传导速度的心房,心室,浦肯野模型。

30的联合效应μ米E3G心脏离子通道略有减少心房的美联社振幅和最大速度的一击,浦肯野和心室细胞(数字1 (f),2 (f),3 (f))。此外,心房美联社的高原期减少(图1 (f))。然而,E3G增加AP在浦肯野细胞模型(图时间2 (f))。

midmyocardial细胞,E3G缩短了美联社持续时间(图3 (f))。另一方面,epi的叠加,midmyo -,心内膜APs预测的一小减少跨室壁复极化色散(图4)。

(一)Epi - midmyo——,心内膜细胞模型
(一)Epi - midmyo——,心内膜细胞模型
(b) Epi、midmyo,心内膜细胞模型
(b) Epi、midmyo,心内膜细胞模型
图4
跨室壁复极化色散。(a)叠加的epi - midmyo和心脏内的动作电位在缺乏E3G (TNNP细胞模型)。(b)叠加的epi - midmyo和心脏内的动作电位的30μM E3G。
3.2。p。R222Q和p。I141V对心脏兴奋性的影响

根据康等人的实验工作。8],E3G抗心律失常的作用,MEPPC EPVT心脏疾病,坐的是评估。首先,我们将生物物理修改所引起的 - p。R222Q和 - p。I141V突变和见解影响心房,心室,并使用MGTG浦肯野APs, TNNP和SANNBZ模型(数据5,6,7)。

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图5
p的影响。R222Q和p。I141V突变在 人类心房细胞模型中属性(MGTG细胞模型)。(a)和(b)的影响。R222Q突变电压依赖的稳定状态的激活和失活。(c)和(d)效应的p。R222Q在激活和失活突变动力学。(e)和(f)的p。I141V突变电压依赖的稳定状态的激活和失活。(g)和p (h)的影响。I141V在激活和失活突变动力学。对于所有面板,黑线:WT条件; red lines: mutant conditions.
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图6
p的影响。R222Q和p。I141V突变在 人类心室细胞模型中属性(TNNP细胞模型)。(a)和(b)的影响。R222Q突变电压依赖的稳定状态的激活和失活。(c)和(d)效应的p。R222Q在激活和失活突变动力学。(e)和(f)的p。I141V突变电压依赖的稳定状态的激活和失活。(g)和p (h)的影响。I141V在激活和失活突变动力学。对于所有面板,黑线:WT条件; red lines: mutant conditions.
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p的影响。R222Q和p。I141V突变在 人类的浦肯野细胞模型中属性(SANNBZ细胞模型)。(a)和(b)的影响。R222Q突变电压依赖的稳定状态的激活和失活。(c)和(d)效应的p。R222Q在激活和失活突变动力学。(e)和(f)的p。I141V突变电压依赖的稳定状态的激活和失活。(g)和p (h)的影响。I141V在激活和失活突变动力学。对于所有面板,黑线:WT条件; red lines: mutant conditions.

有趣的是,引入方程模拟杂合的状态到心房和心室细胞模型中诱导小美联社形态(数据的变化8(一个),8 (b),9(一个),9 (b),10 (),10 (b),(11日),11 (b))。相反,曼等人,天鹅等。3,4]报道剧烈的影响,当这些方程介绍了浦肯野细胞模型。事实上, - p。R222Q和 - p。I141V突变体,该模型显示一个加速的浦肯野细胞的自发活动导致异位搏动的发生在心脏舒张间隔1赫兹(数字12(一个),12 (b),(13日),13 (b))。这些异常消失在更高的利率踱步(数据没有显示)。

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图8
30的影响μM E3G心房细胞动作电位 wt和 - p。R222Q条件(MGTG细胞模型)。(a)、(b)和(c)模拟APs(面板的顶部)和心脏钠电流在WT(底部的面板),杂合的 - p。R222Q,杂合的 - p。R222Q + 30μM条件1 Hz的周期长度。箭头:外部刺激。(d)和(e)的强度时间曲线MGTG细胞模型 wt和杂合的 - p。有或没有30 R222Q条件μM E3G(插图,变焦的强度时间曲线)。女士(f)激发阈值在2刺激持续时间MGTG心房AP或没有30μM E3G。
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30的影响μM E3G心房细胞动作电位 wt和 - p。I141V条件(MGTG细胞模型)。(a)、(b)和(c)模拟APs(面板的顶部)和心脏钠电流在WT(底部的面板),杂合的 - p。I141V,杂合的 - p。I141V + 30μM条件1 Hz的周期长度。箭头:外部刺激。(d)和(e)的强度时间曲线MGTG细胞模型 wt和杂合的 - p。有或没有30 I141V条件μM E3G(插图,变焦的强度时间曲线)。女士(f)激发阈值在2刺激持续时间MGTG心房AP或没有30μM E3G。
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30的影响μM E3G心室细胞动作电位 wt和 - p。R222Q条件(TNNP细胞模型)。(a)、(b)和(c)模拟APs(面板的顶部)和心脏钠电流在WT(底部的面板),杂合的 - p。R222Q,杂合的 - p。R222Q + 30μM条件1 Hz的周期长度。箭头:外部刺激。(d)和(e)的强度时间曲线TNNP细胞模型 wt和杂合的 - p。有或没有30 R222Q条件μM E3G(插图,变焦的强度时间曲线)。女士(f)激发阈值在2刺激持续时间TNNP心房AP或没有30μM E3G。
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30的影响μM E3G心室细胞动作电位 wt和 - p。I141V条件(TNNP细胞模型)。(a)、(b)和(c)模拟APs(面板的顶部)和心脏钠电流在WT(底部的面板),杂合的 - p。I141V,杂合的 - p。I141V + 30μM条件1 Hz的周期长度。箭头:外部刺激。(d)和(e)的强度时间曲线TNNP细胞模型 wt和杂合的 - p。有或没有30 I141V条件μM E3G(插图,变焦的强度时间曲线)。女士(f)激发阈值在2刺激持续时间TNNP心房AP或没有30μM E3G。
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图12
30的影响μM E3G浦肯野细胞动作电位 wt和 - p。R222Q条件(SANNBZ细胞模型)。(a)、(b)和(c)模拟APs(面板的顶部)和心脏钠电流在WT(底部的面板),杂合的 - p。R222Q,杂合的 - p。R222Q + 30μM条件1 Hz的周期长度。箭头:外部刺激。(d)和(e)的强度时间曲线SANNBZ细胞模型 wt和杂合的 - p。有或没有30 R222Q条件μ米E3G 2.5赫兹(插图,变焦的强度时间曲线)。女士(f)激发阈值在2刺激持续时间SANNBZ心房AP或没有30μM E3G。
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30的影响μM E3G浦肯野细胞动作电位 wt和 - p。I141V条件(SANNBZ细胞模型)。(a)、(b)和(c)模拟APs(面板的顶部)和心脏钠电流在WT(底部的面板),杂合的 - p。I141V,杂合的 - p。I141V + 30μM条件1 Hz的周期长度。箭头:外部刺激。(d)和(e)的强度时间曲线SANNBZ细胞模型 wt和杂合的 - p。有或没有30 I141V条件μ米E3G 2.5赫兹(插图,变焦的强度时间曲线)。女士(f)激发阈值在2刺激持续时间SANNBZ心房AP或没有30μM E3G。

另一方面,使用MGTG TNNP,和SANNBZ模型,建立了强度时间曲线。的存在 - p。R222Q和 - p。I141V突变,降低动作电位激励阈值一代(踱步利率:1 Hz心房和心室模型和2.5赫兹的浦肯野模型)中观察到的p。R222Q和p。I141V突变纯合子和杂合的基因型与WT ((d)的数据8- - - - - -13)。

纤维的传导速度是调查MGTG, TNNP和SANNBZ细胞模型(踱步利率(如上所述)。的存在 - p。I141V突变纯合子和杂合的状态,加速心房和心室传导在1赫兹和浦肯野传导在2.5赫兹。类似的变化被观察到 - p。R222Q突变,而传导速度低于WT条件浦肯野细胞模型(表2.5赫兹节奏速度4)。

表4
E3G对传导速度的影响调查的p。R222Q和p。I141V杂合的州。

值得注意的是,强度时间曲线和传导速度不能建立在1赫兹浦肯野模型由于加速自然节奏由p。R222Q和p。I141V突变。

3.3。抗心律失常的作用SCN5A-Related E3G的心脏综合症,MEPPC, EPVT

调查E3G的潜在抗心律失常的作用 - p。R222Q和 - p。I141V-related心脏综合症,E3G的实验报道影响对这些突变体进行了测试。所示(一个),(b)和(c)数据8- - - - - -11,30μM E3G的形状并不影响动作电位在WT心房和心室细胞相比, - p。R222Q, - p。I141V杂合的条件。然而,这种化合物抑制异位APs中观察到的存在 - p。R222Q浦肯野细胞的突变模型(图12 (c))。得到了类似的效果 - p。I141V突变。事实上,E3G降低异位搏动的数量与浦肯野细胞这种突变的存在(图13 (c))。值得注意的是,对于这些模拟,模型稳定在60年代,然后补充运行另一个60年代开始,最后的最后5 s每个补充运行进行了分析。

此外,模拟运行使用MGTG、TNNP SANNBZ细胞模型,建立了强度时间曲线。在这些模型中,增加30μM E3G的兴奋性降低心房,心室,浦肯野细胞通过增加动作电位产生的兴奋阈((e)和数字(f)8- - - - - -13)。

最后,E3G对传导速度的影响研究的p。R222Q和p。I141V突变使用纤维的心房、心室和浦肯野细胞模型。30的存在μM E3G变弱p的影响。R222Q和p。I141V突变通过减少心房、心室和浦肯野地方剧种。值得注意的是,传导速度估计1 Hz的心房和心室模型和浦肯野细胞(表2.5赫兹4)。

4所示。讨论

本研究的目的是评估benefits-risks E3G平衡消费心脏channelopathies的设置。两个功能的突变, - p。R222Q和 - p。I141V,分别连接,MEPPC和EPVT已经进行了研究。动作电位的计算机模拟显示,30μM E3G减少EPVT浦肯野细胞的兴奋性,抑制美联社MEPPC表现型的异常特征。

4.1。模拟E3G对心肌细胞的电生理特性的影响

Epigallocatechin-3-Gallate儿茶素主要存在于绿茶。测试的剂量30μ米,E3G调节几个电压门控钠离子通道等,l型钙、和KCNQ1通道(8]。因此,心电图描记的修改几次这个儿茶素诱发的灌注在Langendorff-perfused几内亚猪心(8]。事实上,E3G公关和QRS间隔时间延长,稍微缩短了QT间隔,和改变ST-T-wave段的形状8]。为了解释这些效应之间的联系,在网上E3G影响被复制被康et al。8]。然后,这些修改的效果是评价心脏动作电位。无论是心房、心室或浦肯野细胞模型,我们的模拟显示延迟动作电位的一击,APs振幅降低,减少了在这些细胞传导速度模型。这些效应可能与抑制E3G的心脏钠离子通道。事实上,这些参数结果主要来自通过钠离子通过这些渠道。因此,E3G效应反映在整个心脏活动公关和QRS间隔的延长。

另一方面,康等人的实验工作略有减少灌注E3G时QT间隔(8]。这些研究结果与我们的结果一致显示心室美联社略有减少持续时间在E3G的存在。然而,我们的模拟未能解释的增加从T波的峰值区间的T波( - - - - - - )在豚鼠心电图。这个间隔反映了心室复极化的透壁的色散(20.,21]。因此,结果表明,这个间隔的增加可能与增加跨室壁复极化异质性与心源性猝死的风险增加22]。这些证据相比,我们的结果预测这种多样性的轻微下降。

4.2。p。R222Q和p。I141V对心脏兴奋性的影响

为了评估可能的抗心律失常的效果E3G的坐在MEPPC EPVT心脏疾病,引发的生物物理的修改 - p。R222Q和 - p。I141V突变体被曼等人将如前所述,天鹅等。3,4]。如图所示,这些团体,这些修改引入心房和心室细胞模型并不影响他们的美联社形态。相比之下,公司的 - p。R222Q和 - p。I141V浦肯野细胞模型中的生物物理效应强烈影响这些细胞的正常活动。事实上,对于这些突变体,模型显示一个加速的浦肯野细胞的自发活动导致异位搏动的发生在心脏舒张时间间隔。在相关性消失的临床观察期间过早收缩运动,浦肯野异位APs引起的 - p。R222Q突变消失在高节奏利率(数据未显示)。

另一方面,在心房、心室和浦肯野模型的存在 - p。R222Q和 - p。I141V突变降低了动作电位激发阈值生成与WT。因此,在舒张阈电位可以迅速达到火,因此更多的动作电位去极化阶段浦肯野纤维相比WT条件。相比之下,心房和心室细胞不会显示任何自发或异位活动的存在 - p。R222Q和 - p。I141V突变。这些突变可能引起的生物物理改性促进心律失常的发病增加心房和心室细胞的兴奋性,但不能诱导这些细胞的自发激活。因此,所述Laurent et al .,过早心室收缩中观察到受影响的病人可能通过触发异常活动的浦肯野纤维的p。R222Q和p。I141V突变(2]。

此外,调查MGTG纤维的传导速度,TNNP,和SANNBZ细胞模型显示了一个加速心房,心室,浦肯野传导的 - p。I141V突变。类似的变化被观察到 - p。R222Q突变,而传导速度低于WT条件浦肯野细胞模型。两者的区别的左移突变与稳态失活显示的 - p。R222Q突变。事实上,当 - p。R222Q影响稳态失活的镇压,传导速度的增加是观察(数据未显示)。

4.3。抗心律失常的影响,E3G MEPPC和EPVT综合症

通过实施实验E3G的心脏离子通道功能的影响,我们研究了E3G是否有抗心律失常的影响 - p。R222Q和 - p。I141V-related心脏综合症。

关于 - p。R222Q突变,30的应用μM E3G抑制异位APs MEPPC表现型的特征。然而,在同一剂量,E3G部分减少异位的频率EPVT胜浦肯野细胞中观察到。这些效应可能与这种化合物的抑制作用心脏钠离子通道,就像描述的某些抗心律失常的药物如奎尼丁、氟卡尼(2,23]。此外,动作电位的增加激励阈值生成和传导速度的降低,在30岁μM E3G,也限制了心肌细胞兴奋过度,获得有关心脏钠离子通道功能的突变。

另一方面,明确差异E3G MEPPC和EPVT障碍之间的观察效果。这种差异可以解释的生物物理性质 - p。R222Q和 - p。I141V突变体。事实上,相比 - p。I141V突变,被激活的唯一修改的过程 , - p。R222Q突变改变了激活和失活过程向更负电位(2,3]。因此,E3G损失函数的生成更明显 - p。R222Q突变体比 - p。I141V。这可能是由于的负面变化的放大 稳态失活存在E3G和诱导 -p.R222Q。

5。结论

目前的模拟表明,E3G消费可能产生有益的影响心脏钠channelopathies显示设定的超兴奋性表型。因此,这种化合物可能提供一个新的有前途的替代预防和治疗心律失常的发作。

附加分

研究的局限性。目前的研究也有一些局限性:(i)利用细胞模型并没有合并肾上腺素的刺激的影响。(2)任何生物差异纳入这些模拟。(3)我们假设WT E3G和突变体离子通道有类似的亲和力。(iv)的动力学影响E3G并不认为在这项研究中。(v)具有心律失常如去极化后早期和延迟后去极化,或再入,不是在当前的研究调查。(vi)任何E3G效果实现的比较使用动作电位模型。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

教授Mohamed-Yassine Amarouch和Driss Mazouzi同样高级作家这个工作。

确认

作者要感谢(i)教授简·p·库希拉瑞士伯尔尼大学生理学系对他的评论在这个手稿和(2)迈克尔•Clerx荷兰马斯特里赫特大学与Myokit软件技术帮助。