对特定的虚拟肿瘤的设计

文摘

设计一个特定的虚拟肿瘤个性化医疗是一个重要的一步。然而这需要捕获肿瘤发展的许多重要事件的描述,包括血管生成、矩阵改造,缺氧,细胞异质性,都将影响肿瘤侵袭性的肿瘤生长动力学和程度。为此,一个集成的混合和多尺度方法开发了基于数据获得在临床前小鼠模型的概念。荧光成像技术是利用构建特定的虚拟肿瘤。数值模拟表明,该虚拟肿瘤匹配特征和时空演化的真正的对手。我们实现这个结合图像分析和生理模型准确地描述不同肿瘤的进化情况下一个月。这样的模型的发展是至关重要的因为一个专用的虚拟肿瘤是完美的工具来确定最佳的治疗策略,将使个性化医学真正的和可以实现的。

1。介绍

在2015年的国情咨文中,奥巴马总统启动了精密医学项目(https://www.whitehouse.gov/precision-medicine)与癌症和糖尿病为主要目标(1]。精密医学是一个创新的方法,考虑病人的可变性,以便治疗是根据患者特点,主要是基因档案。这旨在显著提高治疗疗效和生存的机会。精密医学,不能混淆个性化医疗,因此基于共同特征的识别病人的亚种。这意味着适应具体的子类但不能治疗,本身,个性化个性化医疗的目的是(2]。子组的患者分类依赖于处理大量的数据,大到足以是可靠的和自信的决策帮助。大数据在近几年的兴起铺平了道路,这种类型的方法及其应用医学(3- - - - - -6]。虽然我们可以期待重大进展,但仍有一些严重的缺点已经指出Mi et al ., (2010) (7]。首先,精密医学,在当前阶段的研究,大多依赖于遗传分析。然而,现在很清楚,遗传知识本身并不足以预测疾病如癌症的演化环境条件会影响遗传间接通过修改表观遗传因素从细胞到组织规模8,9]。第二,数据分析进行遗传分析本质上是一个相关的过程将带来很少的见解的原因治疗是否有效(或将会)。最后,癌症是一个进化的和非常不同的疾病不同阶段涉及颞可变性肿瘤动态和病人状态不容易预测。这需要病理生理的发展模型,集成底层关键机制精确描述疾病的演变预测和理解其行为和对治疗的反应(10- - - - - -14]。

为此,我们开发了一个计算模型相结合的主要病理生理机制来描述真实的肿瘤的生长观察小鼠耳廓,以建立一个阿凡达或虚拟肿瘤为每个观察情况。为了建立一个精确的虚拟克隆实验小鼠模型选择的方式提供足够详细的微观信息在其血管肿瘤进化和环境。我们选择使用裸体免疫缺陷小鼠,以确保肿瘤的生长,也为了忽视与免疫系统的相互作用。这允许我们简化计算模型中的元素整合在这第一阶段向mouse-specific虚拟肿瘤的发展。作为证据的概念,虚拟肿瘤进化应该模仿现实生活。七种不同的肿瘤病例的发展几乎与良好的精度描述一个月。此外模型能够捕捉实验发展过程中的特征事件对应于著名的血管生成开关(15),我们称为血管生成的瓶颈。这标志着进步之间的过渡无血管的血管肿瘤生长在一个特定时间。这项研究表明,病人的肿瘤的虚拟化使用医学成像技术是可以实现的病理生理参数的测量(即。、肿瘤大小、形状、密度和血管配置)能够定义,在不久的将来,真正的个性化和优化治疗。

2。材料和方法

2.1。实验模型

2.1.1。动物模型

我们用一只老鼠的耳朵肿瘤模型由肿瘤细胞的注射小鼠耳廓的真皮16]。这种微创模型允许后肿瘤的发展及其血管很长一段时间。按照Clinatec和法国的政策立法、实验完成符合欧洲议会和欧盟理事会指令9月22日,2010(2010/63 /欧盟)。研究涉及动物是授权的Ministere de l 'Enseignement特级et de la精心设计的。的实验中,女性无胸腺的裸体老鼠使用。老鼠们安置在通风与食物和水随意12 h光/暗周期°C。对于体内成像或注射,老鼠使用异氟烷麻醉在实验中感应(5%和2%)80%的空气和20%的啊₂气体混合物。

2.1.2。细胞培养

U87-MG细胞系(主要人类神经胶质瘤)获得了来自美国文化类型集合(写明ATCC HTB-14)细胞系验证和种类进行识别。的细胞转染绿色荧光蛋白(GFP)。细胞生长在杜尔贝科的修改鹰的介质(DMEM)含10% heat-inactivated胎牛血清,2%的谷酰胺,青霉素(100国际单位/毫升),和链霉素(100g / mL)。这些细胞被保存在标准培养条件(空气相对湿度100%,95%,5%股份有限公司₂)。培养基是每周更换2次。

2.1.3。肿瘤的一代

肿瘤是由注射2我的解决方案HC U87-GFP MG细胞基底膜基质(康宁,纽约,美国)在小鼠耳真皮。在整个注塑过程中,细胞和细胞/人工基底膜解决方案被保存在冰。麻醉注射之前,执行和耳朵被绑在一个锥形管容易注入肿瘤细胞使用26-gauge定制安装在rn - 701针汉密尔顿注射器。后立即注射肿瘤细胞的存在是由荧光显微镜。

2.1.4。实验装置

耳朵是轻轻放置在一个定制的耳夹和超声波凝胶固定化在盖玻片在耳朵和盖玻片之间。体温监测直肠探头和维持在36°C在整个成像会话使用加热垫与反馈。收购进行只有当体温达到36°C,以避免体温过低和麻醉期间血管收缩。

2.1.5节讨论。显微镜

肿瘤成像进行每周两次在一个月内使用尼康AZ100 multizoom显微镜(Champigny-sur-Marne尼康法国,法国),配备1 x (0.1 NA), 2 x (0.2 NA), 4 x (0.4 NA)的目标。荧光和亮视场成像进行肿瘤(图1)与NIS-Element软件包。血管网络被注入100用红色突出显示的荧光L 20毫克/毫升溶液的罗丹明B isothiocyanate-dextran(西格玛奥德里奇)的小鼠尾静脉天7和14。

2.1.6。图像分析

图像分析是使用ImageJ执行(版本1.47)。监控肿瘤生长明显,应用于GFP-images灰度级阈值。日元的阈值法23)和手动调整纠正一些文物。更加严格的违约ImageJ过滤器也用作比较。肿瘤的面积是衡量过滤的图像。

2.1.7。肿瘤鉴别

结果提出了对应于实验小鼠4日轴承两个肿瘤,每只耳朵。每个鼠标(M)分配一个号码()和肿瘤被确定为左(L)或向右(R),因此编码不同的肿瘤M- l / R (从1到4)。

2.2。计算模型

2.2.1。细胞状态

细胞自动机,一个正方形网格的形式下,用于描述肿瘤生长和肿瘤细胞的发展状态。完整的细节可以在[17,24]。四种可能的状态之间的转换是:增生性,静止,凋亡和坏死,表示,,和,分别。默认状态为正常(生理)的含氧量增殖状态。如果氧气水平低于一个阈值,降低细胞处于oxygen-sensitive阶段,这被认为是局限于g1期的循环,然后细胞变得静止(25]。它能扭转增殖状态,如果氧气回到正常水平以上。如果氧气的水平变得太低则通过坏死细胞死亡(26]。

2.2.2。细胞周期和细胞分裂

分裂后细胞周期的持续时间(子细胞)被认为是不同的从这个分裂的细胞(母细胞)。它决定使用截断高斯分布集中在时间()的母细胞周期的标准差个小时。只有g1期的持续时间被认为是改变了因为这个阶段是已知的不同细胞之间的大部分来自同一克隆(27]。细胞自动机,只能分是否有可用的空间,也就是说,(我)如果有一个免费的元素在8邻居方格网的元素或(ii)如果分裂细胞可以把邻居细胞在一个自由的元素超出了占领的第一行元素;如果没有细胞进入细胞凋亡(28]。

2.2.3。血管网络

基于之前的研究结果(17、毛细管、微血管和血管生成网络区分和模仿不同。首先毛细管网是一个隐式的形式下submicrovascular字段在每个仿真网格点在哪里对应于毛细血管的正常密度确保生理地面的氧气。在模型中,可以局部退化(也就是说, 由肿瘤细胞增殖产生的蛋白酶()29日,30.]。缺乏氧气可以发生在许多方面和影响肿瘤的进化,我们限制细胞周期阻滞。第二,微血管网络由血管直径范围从30到几百微米(毛细血管和neovessels因此除外)。血管被映射的实验图像和引入到自动机。第三,血管生成网络对应于新成立的船只从微血管网络。微血管容器和neovessels可以占领网格的边缘和对角线元素在一艘船的长度,如果船是在边缘(边境)元素的和,如果它位于对角线之一。为每个网格元素的船舶重量 可以计算出评价的贡献neovessels吗在提供氧气或消费增长的因素: 我们注意到血管的长度在边境的元素除以2,由于血管导致2元素(左/右或上/下)。血管生成,新血管的形成,被描述为在17,18,24,31日]。

2.2.4。细胞外基质

发展当肿瘤发展并能稳定发挥重要作用相反有利于肿瘤的肿瘤或入侵(32]。我们忽略了矩阵纤维生产和肿瘤的作用。然而,模型考虑矩阵退化发生在血管生成通过产生的蛋白酶迁移和增殖内皮细胞(33]。

2.2.5。分子扩散

生长因子和氧气等影响肿瘤生长和血管之间的关系互惠的方式增长。生长因子()主要由缺氧通过血管生成和肿瘤细胞触发血管增长的新船提供氧气(),通过细胞增殖燃料肿瘤的生长。中涉及的其他分子扩散模型产生的蛋白酶增殖的肿瘤细胞()和内皮细胞迁移(),降低毛细血管网络和细胞外基质纤维,分别。的时空动力学方程的规则对所有物种扩散浓度是由 在哪里,,,扩散系数,,,生产速度,,,的衰变速率相关物种;消费的增长速度因素通过内皮细胞和血管的长度单位;船只的渗透系数;是血管内的氧气浓度,作为一个常数;是当所有细胞生长因子受体的最大吸收饱和。的系数氧的吸收速率取决于元素的细胞状态吗:如果,(增殖细胞),如果,(静止细胞),如果或(凋亡或坏死细胞坏死),,否则(默认摄取率与正常细胞)。是一种血管生成发芽(内皮细胞)位于一个网格的边缘。细胞形成芽有一种强烈的蛋白水解活性,通过生产的蛋白酶降解矩阵来缓解细胞迁移。所有的参数值表1。

2.3。模型初始化

每个肿瘤的虚拟克隆是由结构元素的提取:肿瘤的形状和密度,局部血管结构。分割得到的图像获得肿瘤细胞注射后立即(或不迟于3天后)。GFP荧光图像用于提取肿瘤细胞重新分区和细胞密度的信息被荧光强度的水平。三个强度阈值应用荧光先后在原始图像(图2())来区分三个地区各种细胞密度和低密度区域高密度区域(数据2(b1)2(b3))。图像的大小调整大小以计算网格(200200像素)。然后我们适用于每个确定地区一些高斯噪声(灰色水平)和图像过滤再次与三个阈值反映了三种不同水平的细胞密度在每个区域(数据2(c1)2(c3))。三个生成的图像添加到产生初始虚拟肿瘤(图2(d))。我们注意到的阈值不一定相同申请以来所有的肿瘤肿瘤荧光强度的变化从一个到另一个地方。他们选择的经验,目的是区分3水平的密度。在未来的发展阶段,我们打算标准化过程。

血管的血管网络直径至少30m是分段及其坐标转置在模型中。通常,小静脉和小动脉是平行的。由于我们不区分计算框架,只有其中一个代表。只考虑到旁边的血管肿瘤。分割图像裁剪和缩放的大小计算网格(200200像素)(数据3(一)和3(b))。选择引用容器及其直径设置为80m;所有其他船舶最初分配一个直径30m。压力13 kPa的入口点的容器(黑点图参考3(c))。压力边界的域设置为2 kPa。血管的影响下适应hemodynamical约束诱导血流模拟根据模型提出了(31日]。所有船只可以自由调整,直到达到一个稳定的状态,除了引用容器的直径是固定的,以确保整个网络(数据的稳定3(c)和3(d))。然后使用产生的脉管系统作为初始肿瘤生长的血管条件。

3所示。结果

3.1。通过材质和大小肿瘤生长

肿瘤的发展是遵循使用活体荧光成像技术。不同成像模式给获得详细和具体的结构信息在肿瘤及其血管(图1)。然后综合微观结构信息来建立虚拟肿瘤(数字2和3)。真正的肿瘤发展是遵循在28天的比较参数化虚拟对手在4离散时间点(天3、7、14和28)。四种不同情况下呈现在图4。仿真结果提出了为了提供图形化表示符合实验观测。荧光图像,揭示肿瘤细胞与模拟只显示肿瘤细胞而区分不同的细胞状态:增生性,缺氧,细胞死亡。亮区实验图像中对应更高的肿瘤细胞密度与增殖细胞。类似的模拟,增殖细胞用明亮的颜色表示。实验亮视场图像显示肿瘤血管网络和质量(图5(一个))。相应的模拟展示血管网络和生长因子(VEGF)的分布由缺氧肿瘤细胞(图5 (b))。

因为所有细胞最初介绍了增殖状态(在计算模型),他们几乎立即排气氧气资源消耗氧气和有辱人格的底层毛细管网领域(29日,30.,34)由于引入肿瘤质量是很重要的。肿瘤细胞缺氧,变成一个静止状态。我们注意到在我们的模型中缺氧和静止细胞实际上是相同的。缺氧细胞释放生长因子(如血管内皮生长因子(VEGF)。根据最近的船只的位置,血管生成或多或少会迅速恢复氧缺氧组织(图5 (c))。肿瘤细胞附近的新成立的船只将回增殖状态,将主要填补空细胞之间的缝隙,从而增加肿瘤密度和允许肿瘤生长。

类似的体内,随着时间的推移,我们观察到肿瘤变得更紧凑。压实可以定性评估的纹理GFP荧光图像(图4)和肿瘤的大小。在第三天,荧光图像非常细粒度的,也就是说,异构,使我们能够区分密集区域对应更高的荧光强度从低密度区域信号强度较弱。随着时间的推移,图像纹理变得平滑,这表明,细胞增殖和运动使均匀空间分布的细胞。

在肿瘤荧光图像纹理的变化从第三天到28天量化和荧光强度分布曲线的特征。为此,荧光强度和强度范围以来规范化进行比较可能的强度是不同的从一个图像到另一个水平取决于图像已经被调整以避免像素饱和。由此产生的曲线对应于前面介绍肿瘤显示在图6(一)。我们只记得像素与肿瘤相关考虑。3天,较暗的像素占主导地位;荧光强度的分布异构和大幅减少很少亮像素。这给了一个粗略的纹理(颗粒)。在随后的日子里,荧光分布更加均匀的较暗的像素和更光明的,使一个流畅的纹理。图中的特写镜头比较与28天第三天,突出信号过渡。这个过渡的发展随着时间的推移,尤其明显的肿瘤病例(图6(一))与亮像素的显著增加。

同时,肿瘤大小估计从它的表面面积乘以平均在28天(由1.25肿瘤病例M1-L和2.08 M4-L肿瘤情况,这是职责,最慢的和最快的增长在我们组肿瘤)。明显的区域采取单独然而不足以正确评估肿瘤生长在二维平面上,也就是说,增加肿瘤细胞的数量在这个平面上。与粒度相关需要获得一个更好的估计与肿瘤细胞密度有关。一个定性之间的良好匹配达到真正的肿瘤和虚拟一个基于三个标准:形状、大小、纹理。

3.2。生长动力学和局限性

比较真实和虚拟的(模拟)肿瘤生长是意识到的评价肿瘤区域离散时间点。实验肿瘤面积测量的荧光图像,取决于过滤器用于段图像(见图像分析)。为虚拟肿瘤,面积可以直接计算出细胞的数量因为每个细胞占细胞自动机的一个元素。这给了我们有效的肿瘤区域。然而我们也估计得到的明显的肿瘤区域描述肿瘤边缘。不同的曲线演化的肿瘤区域与时间标注在相同的图在图6 (b)。这些曲线是两个实验曲线对应于两个不同的过滤器:限制一个给低估计肿瘤区域而另一个是更加宽容,所以文物是手动修正,给出了更精确的估计;这两个理论曲线对应的有效和明显的地区。

图6 (b)显示了一些曲线之间的差异(强调模型的限制)。首先,有一个区别。虚拟肿瘤小于实验的领域。这是由于我们采取的策略定义初始虚拟肿瘤。只考虑肿瘤的大部分的估计肿瘤区域。分散的细胞不考虑(见图2(d))而在实验情况下,整合其他计划(三维)允许更大的肿瘤表面的检测。之间有一个相对适合虚拟和真实的肿瘤从7天到21天:测量虚拟肿瘤区域是赶上以来估计真实虚拟肿瘤细胞模拟2 d计划填补空缺。他们进一步发展后血管再生。会发生一些分歧或多或少地迅速超过21天。尤其可见的肿瘤呈现在图6 (b)的虚拟肿瘤扩张速度比真正的肿瘤。这是再一次的不同维度相关虚拟(2 d)和真实(3 d)肿瘤也一直忽视的压实效果的虚拟肿瘤模型由于只能有一个细胞自动机的每个元素。

3.3。血管生成的瓶颈

最佳匹配的增长之间的虚拟肿瘤和真正的对手是来自天7 - 21天。图7比较图像合并两个荧光通道模拟图像两个其他肿瘤病例(M2-R和M4-R)。模拟图像显示肿瘤血管和肿瘤细胞生长因子分泌的缺氧。从我们观察实验图像的背景是深色的第七天,在第14天光明。这是由于荧光染料(dextran-rhodamine)的一些漏到血管外的空间增长因素引发的破坏血管壁内皮细胞分离形成血管生成芽。这个影响是间接的模拟图像捕获相关生长因子浓度的增加增加血管渗漏。

实验和模拟所有肿瘤病例的增长曲线给出的数字8(一个)和8 (b),分别。曲线(7)已经被他们的归一化积分值,也就是说, ,让他们都具有可比性。实验曲线对应于手动确定肿瘤面积图6 (b)。模拟生长曲线绘制的进化的肿瘤细胞的数量对应于图的有效肿瘤区域6 (b)。尽管模拟增长曲线明显比实验的更均匀,在天17有惊人的相似之处,曲线变化是最小的实验和模拟曲线。

这对应于著名的血管生成开关(15我们指定的项瓶颈更准确地描述肿瘤生长缓慢的观察现象(低于平均值)有更高的血管生成可能因为他们拥有更高比例的缺氧细胞(产生生长因子),而增长更快的肿瘤(高于平均水平)产生较低的血管生成反应。结果,增长曲线重合在一个特定时期由于进步和适应血管生成调节大约一个星期后开始发展,达到满负荷大约10天后,导致规范化发展的新兴收敛曲线在17天(随着时间的近似采样图像采集)。

静止细胞的比例(即缺氧细胞)在模拟肿瘤突出显示在图8 (c)。肿瘤细胞最初(0)增殖。3天,平均只有30%仍然增殖;所有其他细胞静止。平均增殖细胞的比例减少到最低限度在13天接近10%。血管生成然后开始产生一些合理的效应细胞群的恢复静止细胞增殖状态。这样会增加比例的增殖细胞可见从17天,证实了肿瘤的血管生成瓶颈效应的解释经济增长逐步恢复。

4所示。讨论

在这项研究中,我们开发了一个模型肿瘤生长和血管生成,已应用于建立一个虚拟的克隆,一个真正的肿瘤。七种不同的肿瘤模型成功地描述了开发的情况下大约一个月的时间,而不需要任何更改或调整肿瘤模型参数从一个到另一个地方。这表明该模型使用默认设置的参数(表1),主要从文学和调整从先前的研究[17),是健壮的。有趣的是,我们发现我们被称为血管生成的瓶颈描述肿瘤的发展。这种效果,从实验肿瘤生长曲线可见,很好被计算模型,因为它是发现明显强调模拟曲线。这个血管生成规范化发展的瓶颈是收敛曲线在天17(图8)。它可以被视为一个签名逐步过渡-瓶颈而不是开关-无血管的血管(即。血管生成)肿瘤生长在这个特定时期的肿瘤病例。我们注意到这种现象出现在模拟作为一个新兴的生理模型。这表明该模型虽然简单,能够抓住实验模型的主要特征。具体来说,细胞生长的基本机制的激活和抑制的调节氧气水平和增长的中介因素足以繁殖肿瘤发展的特点的形状、大小和密度。血管结构的微环境影响细胞的形状和肿瘤异质性(活跃增殖区与休眠静止区)通过其血管生成可能刺激肿瘤本身。

尽管成功地抓住现实的关键方面,应该进一步提高生理模型成为可靠的时间范围。首先计算模型可以在3 d利用广义双光子成像的潜力,使访问组织几百微米的深度重建一个大肿瘤体积。第二,细胞压实,一直忽略了这个版本的模型可以很容易地集成在计算框架,允许多个细胞在网格元素。增加机械压力的后果调制的细胞增殖率(35)和血管关闭(34可以被描述。这将允许我们占肿瘤质量密度的增加(利用图像的纹理,而不是肿瘤区域)为了更准确地匹配肿瘤生长曲线以外的血管生成的瓶颈。

这项研究中,我们已经能够显示一个生物对象,复杂的肿瘤,可以调换成一个虚拟的克隆来预测其整体的行为。但是拘留的主要兴趣这样一个可靠的工具是其潜在的调查和预测治疗的影响。它的主要对象是用它代替虚拟测试小组治疗协议(即。通过定义药物剂量,管理时间和频率)。这是更有助于联合治疗协议可能相互影响像antivascular和细胞毒性药物的使用。这应该有助于确定最佳治疗策略真正的肿瘤。预计这种个性化治疗,考虑所有病人的组织特异性(肿瘤形状和密度和血管配置),将大大增加其疗效。虽然精密医学最近推广和广告通过大数据的崛起3- - - - - -6),我们仍然相信,个性化医疗,包括生物计算机模型为基础,同样是可获得的,可实现的。

5。结论

个性化医疗是追求作为对抗癌症的主要目标和需要援助的生物基础理论模型。然而产生这样的高度通知和专用的模型并不容易。在这项研究中,我们开发了一个基于基本的虚拟肿瘤细胞生长激活和抑制通过监管机制的氧气水平和增长的中介因素。这些机制似乎足以繁殖肿瘤发展的特点在大小和形状方面的一个月。此外,血管生成的关键过渡增长过程中很好被模型,通过自发地出现在这些简单的生理规则的模拟结果。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作由“计划”癌症INSERM,合同没有。098104年,格兰特C130554CS-ASC13054CSA参考。作者感谢Arnaud小米提供细胞株和那Graciane维持细胞。作者非常感谢尼古拉斯·空地和斯蒂芬妮Portet有用的讨论这项工作。安吉丽Stephanou要感谢艾萨克·牛顿数学科学研究所,剑桥,支持和热情好客的计划“耦合几何与物理pde细胞形态学、能动性和模式形成“提出了这项工作和完成。

补充材料

引用

1. f·s·柯林斯和h . Varmus“精密医学新举措,”新英格兰医学杂志》上,卷372,不。9日,第795 - 793页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . Katsnelson”势头增长使“个性化”医学更“精确”,“自然医学,19卷,不。3,第249条,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a·r·谢赫a . j .孤峰s . d .新时代w·s·道尔顿·m·j·库利和b·w·汉森,“协作生物医学时代的大数据:癌症的情况下,“医学网络研究杂志》上,16卷,不。4篇文章e101 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. j·亚当斯,“遗传学:大希望大数据,”自然,卷527,不。7578年,S108-S109, 2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 大肠弯曲机”,在生物医学大数据:4大问题,“自然,卷527,不。7576年,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. y张,问:朱,h·刘,“下一代精密医学信息学对大数据时代,“个人经历矿业第三十四条,卷。8日,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 问:小姐:Y.-K。李,c . Ziraldo et al .,“平移系统生物学的炎症:潜在应用个性化药物,”个性化医疗,7卷,不。5,549 - 559年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a·a·弗里德曼,a . Letai d·e·菲舍说,她和k . t .费海提“精密医学与新一代功能性诊断癌症,”自然评论癌症,15卷,不。12日,第756 - 747页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. l . Van Neste和w·范Criekinge,“我们都是人……生物信息学在个性化医疗时代,“肿瘤细胞,38卷,不。1,29-37,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. y Louzoun, c .雪g . b . Lesinski和A·弗里德曼,”一个数学模型对胰腺癌增长和治疗,”理论生物学杂志》上卷,351年,第82 - 74页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. g . g . Powathil d·j·a·亚当森和m·a·j .牧师”对预测的反应固体肿瘤化疗和放疗治疗:临床见解从计算模型,”PLoS计算生物学,9卷,不。7篇文章ID e1003120 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m . Robertson-Tessi r . j . Gillies r . a . Gatenby和a·r·a·安德森”入侵,代谢异质性对肿瘤生长的影响和治疗结果,“癌症研究,卷75,不。8,1567 - 1579年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. o .跳跃,J.-B。Lagaert、t .柯林和h . m . Fathallah-Shaykh”“绿带运动”的多层grow-or-go模型:入侵细胞和抗血管生成对经济增长的影响,“通讯的数学生物学,卷76,不。9日,第2333 - 2306页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索|MathSciNet
14. l ., a . l . van de Ven郭d . et al .,“计算建模化疗3 d肿瘤生长和血管生成的评价,“《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。1,文章ID e83962, 2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. d . Hanahan和j·福克曼,”模式和新兴的血管生成开关机制在肿瘤发生过程中,“细胞,卷86,不。3、353 - 364年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a . Pourtier-Manzanedo c . Vercamer e·范美女诉Mattot f . Mouquet和b . Vandenbunder”表达的Ets-1显性负突变扰乱正常和肿瘤血管生成在一只老鼠的耳朵模型中,“致癌基因,22卷,不。12日,第1806 - 1795页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. A.-C。Lesart, b . van der Sanden l . Hamard f·埃斯和a . Stephanou”的重要性submicrovascular网络计算模型的肿瘤生长,”微血管的研究,卷84,不。2、188 - 204年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 答:圣{\ ' e} phanou, s·r·麦克杜格尔,a·r·安德森和m . a .牧师“流动的数学模型2 d和3 d血管网络:应用抗血管生成化疗药物策略,”数学和计算机模拟第41卷。。10日,1137 - 1156年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索|MathSciNet
19. A·l·鲍尔·t·l·杰克逊和江y,“基于单元模型展示在肿瘤导致血管生成分支和吻合,”生物物理期刊,卷92,不。9日,第3121 - 3105页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. d . A高盛和美国Popel”计算毛细管网的影响的研究吻合和曲折氧气运输,”理论生物学杂志》上,卷206,不。2、181 - 194年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. t .提问——h . m .伯恩,p . k . Maini“肿瘤生长的细胞自动机模型在非均匀环境下,“理论生物学杂志》上,卷225,不。2、257 - 274年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索|MathSciNet
22. m .混乱和h . Rieger血管网络的物理因素重构肿瘤生长期间,“欧洲物理期刊E,33卷,不。2、149 - 163年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. J.-C。日圆,F.-J。Chang, s . Chang”自动多级阈值的新标准,”IEEE图像处理,4卷,不。3、370 - 378年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. m . Pons-Salort b·范德Sanden A . Juhem A·波波夫和A . Stephanou”计算框架来评估细胞毒性分子和血管的功效扰乱剂对固体肿瘤,”数学建模的自然现象,7卷,不。1,49 - 77年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索|Zentralblatt数学
25. b . Bedessem和A . Stephanou HiF-1的数学模型α介导缺氧反应的G1 / S过渡,“数学生物科学卷。248年,39,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索|MathSciNet
26. w . s .清水y Eguchi Kamiike et al .,“由缺氧诱导的细胞凋亡和坏死的细胞凋亡和主要预防bcl - 2、Bcl-XL”癌症研究卷,56号9日,第2166 - 2161页,1996年。视图:谷歌学术搜索
27. m·r·道林a菅直人s Heinzel et al .,“拉伸增殖淋巴细胞,细胞周期模型”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷111,不。17日,第6382 - 6377页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. r·李维、c·杜邦和e·莫雷诺”组织聚集诱导caspase-dependent竞争空间,”当代生物学,26卷,不。5,670 - 677年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. j . e . Koblinski m .金字塔和b·f·斯隆,“解开癌症中蛋白酶的作用,”我们共同Chimica学报,卷291,不。2、113 - 135年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. s . Rakashanda f . Rana拉菲克,a·马苏德和s·阿明,“蛋白酶在癌症中的作用:回顾”,生物技术和分子生物学的评论,7卷,不。4、90 - 101年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. a . Stephanou s r·麦克杜格尔a·r·a·安德森和m·a·j .牧师”数学模型血液流变特性的影响在适应tumour-induced血管生成,“数学和计算机模拟,44卷,不。1 - 2、96 - 123年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索|MathSciNet
32. m·方j .元,c .彭,y,“胶原蛋白作为一把双刃剑在肿瘤恶化,”肿瘤生物学,35卷,不。4、2871 - 2882年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. p . Lu, k . Takai诉m·韦弗和z . Werb,“细胞外基质降解和重塑发展和疾病,”冷泉港在生物学角度,3卷,不。12篇文章ID a005058 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. t . Stylianopoulos j·d·马丁,v . p . Chauhan et al .,“原因、后果和补救growth-induced固体应力在小鼠和人类肿瘤,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷109,不。38岁,15101 - 15108年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. f .蒙特尔m . Delarue j . Elgeti d . Vignjevic g . Cappello j .恭喜,“各向同性压力降低肿瘤细胞增殖在球状体,”新物理学杂志ID 055008条,卷。14日,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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