确定截点基于样本大小的合奏的树木在预测临床剂量与DNA微阵列数据

文摘

背景/目的。评估剂量的成功预测基于遗传或临床数据最近大幅先进。本研究的目的是预测各种临床剂量值从DNA基因表达数据集使用数据挖掘技术。材料和方法。十一个真正的基因表达数据集包含包括剂量值。首先,重要基因剂量预测选择使用迭代确定独立筛查。然后,回归树(RTs)的性能,支持向量回归(SVR), RT装袋,SVR装袋,RT增强检查。结果。结果表明回归特征选择方法大大减少无关的基因从原始数据集的数量。总的来说,最好的预测性能在9个11的数据集是通过使用SVR;第二个最精确的性能提供了使用gradient-boosting机(GBM)。结论。分析不同剂量值基于微阵列基因表达数据识别常见的基因存在于我们的研究和引用的研究。根据我们的调查结果,SVR和“绿带运动”可以很好地预测出dose-gene数据集。这项研究的另一个结果是确定的样本大小作为一个分界点RT装袋胜过一个RT。

1。介绍

微阵列技术可以同时测量成千上万个基因的表达水平在一个生物样品。在基因的实验中,研究人员经常遇到与小样本高维数据大小(1]。根据经典统计方法回归和分类应用程序创建工作基于假设称为概率分布模型。这些假设是很难满足高通量数据集。因此,当概率假设是未知的,需要独立分类方法的使用。经典统计方法、逻辑回归、线性回归分析等,有困难在解释成千上万的少量个体的基因。数据挖掘方法另一方面得出正确的分析几乎不需要假设。这些方法是很有用的有许多解释变量时,他们甚至可以用于检查非线性数据结构和不需要任何特定的响应变量的分布。各种数据挖掘应用程序,提供成功的结果数据集包含少量的观测在高维空间中尤其是在生物应用,已经被广泛应用。决策树支持向量机(svm),和提高了树最近被用于替代工具等数据类型(2- - - - - -8]。然而,大多数人相比装袋和提高分类算法的方法。例如,马丁内斯和苏亚雷斯检查抽样率的影响在装袋集合体的属性分类树(9]。他们使用不同的采样分析30集装袋比率从2%降至120%。他们的研究结果表明,用小训练样本可能有助于提高泛化性能的合奏几个数据集。没有这样的研究表明一个小样本大小如何影响回归表演装袋和提高。

本研究的目的是评估clinical-dose估计通过基因组数据(各种样本大小)使用几种数据挖掘技术。例如,在国际华法林药物基因学协会报告,“估计华法林剂量与临床和药理遗传学数据”的作者克莱恩,奥特曼,埃里克森在2009年成为委员会成员,治疗华法林剂量估算得到使用遗传因素,如基因表达值,和一些环境因素作为独立变量(10]。同样的,各种定量预测临床或chemometrical组件在本研究中只使用基因表达序列。为此,真实数据集包含基因序列和clinical-dose测量相关的人类,老鼠类型,物种和酵母。为了避免剂量之间的假设关系的类型值和DNA基因表达数据,处理高维、非线性数据结构、数据挖掘方法如回归树(RTs),支持向量回归(SVR), RT装袋,SVR装袋,RT提高应用和比较在这项研究[6,8]。

2。材料和方法

2.1。制备的基因数据和特征选择

十一真正dose-gene表达数据集被用作真实数据集来实现预测的过程。为此,我们搜查了GEO数据库中的基因序列和选择数据集包含一个数值测量,如剂量或浓度。人类的基因表达谱、鼠类型和酵母物种从国家生物技术信息中心下载基因表达综合(NCBI GEO)。这些数据集是用于不同的表达谱研究的基因序列在不同剂量或浓度水平(例如,铜浓度对人类和葡萄糖浓度对大鼠)为不同的物种。两个属于酵母,七属于老鼠,剩下的两个包含人类基因序列。这些数据集的选择的主要标准是,他们有一个基因序列和一个数值响应值(例如,剂量)。因此,数据集的一个共同特点是,每个基因表达水平分别构成成千上万的列,并且每个由一个定量临床测量视为反应变量。此外,样本数据集的大小范围从15到98。数据集的详细信息如表所示1。

一些数据集转换。的转换应用于是非基因表达数据集。这个正常化过程调整个体杂交强度适当平衡他们,以确保有意义的生物可以进行比较(11]。在下一步中,基因型包含过多失踪的观察被排除在数据集。

特征选择是选择少量的另一个重要的一步预测变量对响应变量有显著的影响,特别是在高维基因数据。由于功能的数量远远大于样本大小,古典方法如普通最小二乘法不能符合线性回归模型。此外,它假定只有少数的特性(基因)实际上是相关的响应值。因此,我们必须首先确定的基因负责临床测量的剂量减少有效的基因(12]。迭代确定独立筛查(SIS)进行特征选择方法。当模型假设不满意,姐姐可以错过重要的预测因子。为了克服这个问题,风扇和Lv (13)提出了迭代SIS加强方法论的权力。迭代SIS可以检测一些略弱的组合效应基因与响应变量进行SIS和套索交互式地回归。大规模的基础是应用迭代变量筛选之后,适度规模小心变量选择(12,13]。

2.2。回归方法

首先,我们认为clinical-dose值()作为响应变量和基因表达谱预测()。然后,我们发现小集预测基因的使用迭代SIS方法和建立回归模型(),是预测剂量,是基因表达谱,β是一个系数向量。这些模型被应用于预测clinical-dose值只使用预测基因表达数据。剂量的预测中,我们使用6回归模型(SVR-linear SVR-polynomial, SVR装袋,RT, RT装袋,和RT增加)。训练数据的数据(70%),用于确定参数的最优值和模型。最后,模型性能估计使用剩下的(测试)的数据。

2.2.1。支持向量回归(SVR)

与经典的回归方法,SVR集中在最小化泛化误差而不是观察训练误差最小化。Vapnik已经定义了一个不敏感损失函数(svr)推广支持向量算法适用于回归的情况。的目的svr是找到这个函数的最大偏差从目标值为所有训练数据集。线性函数的条件定义如下: 在哪里是函数的平面度和最小化以下优化问题解决了吗欧几里得的形式。

目标是

方程(3)的实验误差测量不敏感损失函数(14]。只要不到错误,他们忽略了(被认为是零)。的正则化参数定义的平面度之间的平衡和容忍(14,15]。定义内核函数,提供了非线性的目标函数的解决方案: 在哪里和拉格朗日乘数法。

2.2.2。回归树(RTs)

RT分析的目的是解释一个连续反应变量由解释变量向量可以随机混合量化,顺序和名义变量(16]。树是由主要考虑一个根节点,包含所有的观察。观察在这个节点发送的两个子节点(左和右)使用一个分割点在一个解释变量。二元分割过程是反复适用于其输出,直到达到一些停止准则。

响应变量在每个区域的分裂随着区域描述为一个常数(17]:

在这里,功能和指标预测价值吗。使用最小化准则的平方误差的总和显示,最好的价值是平均的值在该地区:

在RT形成步骤中,两个区域是由每个解释变量应用贪婪算法和分割点。然后,第一次分裂变量和分割点通过解决以下(17]:

2.2.3。整体方法

整体方法旨在提高给定的统计学习或模型的估计性能的技术。整体方法的基本原理是创建一个线性组合模型拟合的方法,而不是只使用一个方法。装袋,促进两种聚合方法的示例用于提高分类器或估计的准确性。杨et al。18)提出,合奏装袋和增强等方法有效地处理分类在高通量生物实验。因此,这种方法最近首选由于其特殊的优势在处理小样本大小,高维度和复杂的数据结构(8]。

古典装袋收益率更健壮和精确模型使用引导重采样的训练数据18,19]。装袋过程由两个步骤组成。首先,引导样品来自原始数据形成训练集,得到了多个模型。然后,这些模型相结合进行预测(19]。它已被证明20.],装袋是特别适用于不稳定模型如树形结构模型。

增加在1990年首次推出由弗洛伊德在1995年Schapire改善分类(20.]。在装袋,创建合奏的估计是通过重采样数据,然后结合的多数投票提高方法。重采样的训练集装袋并不依赖于先前的估计的性能。然而,在增加,概率抽样的样本最不同的估算值与观测值回归预测调整更高的是第二步的训练集的成员。使用加权平均的估计相结合的分配更大的权重更可靠的预测相关的预测(21]。提高回归树(brt系统)提供一种方法,旨在提高单个模型的性能通过合适的多个模型,结合评估。BRT使用两种算法:即时战略和提高20.- - - - - -23]。Hastie et al。(2001),第一次建立了促进和优化之间的连接,推荐gradient-boosting机(GBM) (17]。“绿带运动”是基于学习演算法,在损失函数导数下降算法(24,25]。增加减少这个损失函数模型残差在每一步。

2.3。仿真数据

为了确保使用的样本量的影响整体方法,仿真数据导出根据选定的基因利用迭代SIS的方法。基因expression-dose GSE2409数量数据集获得的样本大小已经被用于此目的。这个数据集被随机选择的一个例子。所选的数量基因和迭代SIS方法减少到8重要基因通过考虑多重共线性和回归系数的意义。仿真数据的多元正态分布利用基因表达数据之间的相关矩阵和剂量值。为了捕捉真正的关系结构的数据集,零均值向量和真正的相关矩阵(26]。数据被通过在R软件质量的函数包。第一列数据标准化成绩获得的剂量值作为响应变量。模型拟合步骤后,这些值被转换成原始剂量分数使用原始剂量的平均值和标准偏差值如下: 在哪里是标准化分数,是原始剂量得分,和的均值和标准差是原始剂量分数,分别。这些数据生成步骤是重复了500次。

2.4。参数设置

函数类型的SVR模型性能评估是线性的,多项式、径向基、乙状结肠。然而,只有线性函数的解决方案提供最小的RMSE估计被认为是在结果部分。

SVR的泛化性能取决于设置一些hyperparameters(成本),(ε)和(γ,特定的内核函数)(14,27,28]。优化和为线性函数实现,而其他的所有三个参数的优化非线性核函数实现了同时使用()函数。有效的搜索区间(成本参数)tune.svm()命令之间的决心和10²。另一方面,搜索区间的(γ参数)10之间的决心⁻³和10²(即6个搜索点)。搜索0.05,0.10,和0.20的值在相关范围和进行了参数;然后参数的组合,给出了最小预测误差(MSE) 10倍交叉验证被确认。同样,最小数量的观测节点,复杂性参数和节点数量与细分为RT(交互级别)参数搜索使用交叉验证。优化的参数值是固定版本在同一周期的方法。

2.5。统计分析

统计分析R 3.1.2编程语言。每个数据集分为训练(70%)和测试(30%:评价),以避免过度拟合。创建回归模型时,R包e1071 rpart,不小,和“绿带运动”是用于SVR, RTs, RT装袋,和“绿带运动”。R代码写入构建一个SVR-bagging模型。100年的平均表现培训/测试部门和50装袋重复被认为是分析。

相关模型的预测性能比较和均方误差(RMSE),平均绝对偏差(疯狂),和确定系数()措施,定义如下: 在哪里和响应变量的观测值和预测值,是观察数量,SSR是平方的总和回归,上交所是平方误差的总和,是全变差的平方的总和和海温的。

3所示。结果

3.1。真实的数据结果

首先,回归迭代SIS特征选择是应用于先前准备的数据大大减少不相关的基因的数量从原始数据集。特征选择后,只有一小部分选择基因在所有的数据集。详细的信息和选择的数量相关的重要基因数据集可以在表中找到1。

此后,训练测试性能与100年随机分割单,装袋,提高模型的预测数据集的方法进行评估。SVR预测结果,RT, SVR装袋,RT装袋,为每个数据集和GBM学习技术也显示为平均水平估计在表2。除了GSE10748数据集(),值通常被发现是充分的。总的来说,最好的预测性能是通过SVR在9个11的数据集。在9个数据集,SVR之后,第二个表现最好的精度是由“绿带运动”提供。平均值从0.37改为0.97。

GSE1938数据集,这两个基因影响最大的甘露糖浓度CWP1 NCA3。这两种基因型在一起最好的解释了甘露糖浓度,大约96%。在另一个酵母数据集访问GSE8982数量,总共有九个重要基因决定预测α交配因子信息素的浓度。选择基因包括DIG2 GYP8、YHR097C ACM1, LCB3, PRM4, PRM3, FYV10, UTP7,和所有最好的解释变异,大约74%。GSE12817数据集的分析,重要的基因如Adm、Aldob, Pkm2 Crem, nod3l确认。他们的解释成功的葡萄糖浓度被发现大约97%。同样,在老鼠与访问GSE2409数量数据集,选择16基因RGD1309228, Ccdc21, Setd5, RGD1303130, Vps26a, Sept2, BF396256, Adprhl2, BE109616, Phf3, Tfb2m, Lyplal1, __arg1、Ndufs2 Tmem208, Nsun2。在一起,他们有最好的值抗癌药物剂量,大约81%。当这两个人类数据集(GSE14954和GSE9539)被认为是他们的值是足够高。最好的估计平均分别为80.4%和86.7%,分别。

22个基因型影响铜浓度测定MCL1, DDX28, MRPS26, RPUSD2, DDIT3, PELO, SLC30A1, C20orf111, SOCS3, SOX9、DNAJB4, NXF1, MAF1, MAFG, AMOTL2, ADM, ZFAND2A, ZFAND5, DUSP1,原料,HPS6, INTS5。

RMSE估计的分布范围与100重复生成方法表现了人物1和2根据样本容量和分类。的五个数据集获得的情节条件和6的数据集条件数据所示1和2,分别。很明显,装袋RT性能没有优势RT一致数据集(表2和图1)。然而,在数据集(图2),装袋RT显示更好的性能比单一RT的RMSE及其标准误。相反,这个结果是无效的SVR性能。在这两个情节,SVR装袋没有超越单一的性能数据。

在SVR学习技术,线性核函数提供RMSE估计低于一个多项式。除了ID号GSE7955的数据集,多项式模型没有改善RMSE值(平均数据1和2)。

3.2。模拟的数据结果

所选8 GSE2409基因数据集得到Alg1, BF282239, AW920082, Ptpn12, BE103975, Prickle2, Nsf和Phf3。此外,回归系数的意义价值对于他们被发现,。标准剂量获得基于分数(8选择数据库(GSE2409)被转换为原始剂量估计使用剂量(13.60)和标准差(9.59)。估计到500年重复的结果给出了仿真数据视觉图3。当检查这些结果,可以看出,训练集的维数包装方法是一个分界点。

当训练集的大小,装袋的性能(粉红色的虚线)和单一的RT性能(蓝色直线)很近;然而,当装袋、错误预测,提高稳步减少,但增加了比别人更好的性能。这些结果是一致的与原始数据集。

4所示。结论

在这项研究中,两种常用的机器学习技术的表现,SVR, RT,乐团在预测各种剂量值比较高——维微阵列数据集。共有11个真正从GEO数据库获得数据集。分析不同剂量值基于微阵列基因表达数据识别常见的基因存在于我们的研究和引用的研究。为例,研究分析了鼠胰岛细胞培养18 h 2, 5, 10,或30毫米葡萄糖浓度的原始数据与加入GSE12817数量确定了40个基因最受葡萄糖(29日]。16调节基因,其中包括19个表达下调的基因,和五个基因与v型剖面。Aldob、Txnip Crem、Adm和安全系数被发现在16最调节基因已知强烈诱导高葡萄糖。同样,五个基因型决定在我们的分析对葡萄糖浓度产生最大的影响。这是Adm、Aldob Pkm2, Crem, nod3l基因型。此外,葡萄糖浓度的成功解释这五个基因型被发现大约97%。GSE14954数据集属于20名男性和20名女性参与者年龄在45至60年和身体质量指数≥25公斤/ m²。所有参与者收到两种不同的饮食,然后他们的低密度脂蛋白胆固醇浓度和胰岛素敏感性水平比较30.]。发现饱和脂肪酸的饮食导致改变了1523个基因的表达,而不饱和脂肪酸的饮食导致改变了592个基因的表达。在我们的研究中,我们演示了大约80%的预测成功的低密度脂蛋白胆固醇浓度仅使用遗传信息的所有参与者。最影响基因型低密度脂蛋白胆固醇浓度被确认为LOC100289611, PKDCC, DCTD, LASS6, KDSR, UBXN6, PDE8B, DMWD SPATA20, RGS7BP。GSE9539数据集,人类HepG2细胞治疗有100,200,400,600μM硫酸铜。一个相关的研究(31日)确定总折2257个差异表达基因的改变。其中,调节基因被发现热休克,BAG3, SOCS3, GADD45G, GCLM, VLDLR, CYR61, DUSP1, ptpn -”丛书,EGR1, MAFB, NR4A1, PROP1, TGFB1, DNAJB1, ADM和DDIT3。,另一方面,MCL1 IFRD1 JAG1, MAFB, CAP1, FGD6基因型表达下调的基因。在我们的分析中,22个基因型影响铜浓度测定。七,MCL1、DDIT3 SOCS3, DNAJB4, MAFG, ADM和DUSP1发现类似报道的歌曲等。31日]。一个重要的发现与此相关的数据集是它有相当大的预测成功()。Harrill et al。32)使用两种处罚回归方法检测大鼠额叶皮层的基因转录的变化存在剂量依赖的相关性。对溴氰菊酯和氯菊酯剂量95 109(87.1%)和53 89(59.5%)探针集阈值通过方差分析的意义。Egr1、c-fos Gpdl, Fkbp51、Hsp27 Camklg, Bdnf, Rassf5, LOC689415被发现在基因调节溴氰菊酯和氯菊酯。另一方面,包括Ddc、Slc39a8 Pldl, LOC682926, Slit2, Klf4,男朋友被发现在基因表达下调溴氰菊酯和氯菊酯。在这项研究中,我们确定了14个最能影响基因剂量值。其中,c-fos、LOC689415和脑源性神经营养因子被发现类似报道Harrill et al。32]。然而,溴氰菊酯剂量成功的14个基因型是大约55%。

当预测性能比较,SVR执行比其他方法相似其他研究的结果(6,14,33]。而最低的剂量获得了0.367,最高的是0.978。

本研究的一个重要发现是数据集的大小被确认为RT装袋的分界点。当RMSE估计RT RT装袋检查样本大小的变化,正是看到装袋没有改善单一RT性能数据集样本容量的25。然而,估计RT从数据集装袋获得一致性的ID代码GSE8982 (),这种改善更加明显增加数量的观察。因此,“绿带运动”提供了更为乐观的性能数据相比,RT装袋。也发现,从模拟结果数据与应用程序真正的基因数据一致。然而,这种情况并不SVR有效性能,因为SVR装袋没有超越单一的SVR。SVR的性能考虑时,在条件(或),装袋无法提供RMSE均值或方差显著减少。这一发现与其他研究的结果是一致的在文献[22,34]。

此外,频繁利用迭代SIS基因组数据的特征选择支持在这项研究中,因为它使少数基因的选择为回归估计从成千上万的原始基因。

信息披露

本研究提出了一部分在第十七次全国会议上口头的生物统计学塞浦路斯,2015年11月。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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