在网上调查心脏的细胞机制令在心肌缺血

文摘

心肌缺血与病理生理条件如血钾过高、酸中毒和缺氧。这些生理障碍可能导致变化对离子通道的功能,进而形成心脏令的基础。在本文中,我们研究了血钾过高和钙处理组件的角色在令在缺血的起源在细胞水平上通过计算模拟。结果表明,hyperkalemic减少细胞兴奋性和延迟复苏失活的去极化电流。的失活时间常数l型钙电流()在血钾过高增加明显。一个周期长度是不够的完全恢复。令发达的结果回应刺激其他击败。肌浆网calcium-ATPase减少缺血(SERCA2a)功能。这种变化导致细胞内钙(令小大小。一个强大的土著⁺ca^{2 +}交流电流()增加的大小令,导致美国令兴奋收缩偶联。一些交替复极化电流贡献复极化令。

1。介绍

室性心律失常的机制是复杂的(1]。缺血的主要原因之一。心律失常是由心脏的电生理干扰(1]。三个主要的病理生理条件与急性心肌缺血已确定,包括提升细胞外钾、酸中毒,缺氧2]。这些条件导致变化的电活动产生强有力的心律失常基质。

让令(两个)可以用于预测arrhythmogenesis在临床实践3]。两个指beat-to-beat交替在st段的形态和振幅或让级(3]。电不稳定在缺血促进环球航空公司的出现。动物实验表明,增加缺血的大小两个(3]。此外,两个就可以被称为一个强大的指标缺血性心肌病(4]。它源于动作电位持续时间(adp)在细胞水平上令3]。

理解两个机制,研究美国令是必要的。adp令可以通过引起电压不稳定(voltage-driven令)或Ca^{2 +}处理动力学不稳定(Ca^{2 +}不至于令)或他们的相互作用5]。因为膜电压之间的双向耦合动力学和Ca处理动态,难以识别的确切机制adp令(6,7]。电压不稳定或Ca^{2 +}处理不稳定影响令通过离子电流的变化发生。因此,必须存在离子令《创世纪》的基础。为了探索离子电流的作用令的创世纪,计算模拟方法应用(8,9]。十一个因素的实验报告与心脏令(8]。为了找出最相关的因素,研究人员比较了正常和令组之间差异这些因素(8]。以下6种离子电流有显著差异之间的两组:快钠电流(),l型钙电流(),快速延迟整流钾电流,钠钙交换电流(),肌浆网(SR)钙释放电流()和SR再摄取钙电流()[8,9]。这6个电流中扮演重要角色的发展令。Voltage-driven令美国有关赔偿的性质(1,9]。美国恢复曲线结果集体恢复性能的离子电流的影响及其与膜相互作用的电压(1,5]。Sarcolemmal K⁺和Ca^{2 +}电流影响的创世纪voltage-driven令。跨膜蛋白如Na⁺ca^{2 +}交换和Na⁺- k⁺泵也产生影响(8]。令随后由压敏电阻器的效果当前的(6,7]。Ca^{2 +}不至于令源于陡峭的部分Ca^{2 +}释放的关系(10RyR属性)或一个通用的机制,耐火性,随机性,和招聘11]。,,,对Ca的起源有影响吗^{2 +}不至于令(6,7]。一个强大的可以翻译令令电压(12]。

的6个因素相关不稳定在缺血电活动。细胞内和细胞外的酸中毒影响离子电流通道蛋白质功能酶(13]。传导性的和是减少了酸中毒。电流显著减少了酸中毒(13]。SERCA2a是由能量代谢和它的功能是在很大程度上减少缺血14]。以人群为基础的研究表明,电导最有助于美国的发生令。在缺血条件下,还有其他电流等,,扮演一个角色(15]。

在缺血病理生理条件,如血钾过高、酸中毒、和缺氧,促进令发生在细胞水平上影响离子电流。虽然许多实验和数值研究揭示电压或Ca^{2 +}端依赖细胞机制,如何缺血性条件原因令仍不清楚。在这项工作中,我们的目标是研究电使用计算机模拟缺血变化促进令。

2。方法

2.1。Hyperkalemic条件

心外膜十Tusscher模型(TNNP) (16)是用于这项研究。在心外膜细胞模型中,我们模拟hyperkalemic条件通过增加细胞外钾离子浓度()。我们改变了仅调查在发展令其独立的作用。浓度设置为从5.4增加到15毫米。周期长度是应用于400 ms。

2.2。减少缺血SERCA2a函数

一个热力学模型的心脏SERCA2a17)是集成到TNNP模型。基于生物物理热力学模型动力学代谢受损在缺血敏感。

Ca吸收从细胞质到老的过程可以由上述反应方程。方程表明,翻译两个Ca^{2 +}需要一个ATP的水解。同时,产品MgADP,π,H⁺被释放。这种可逆反应是由E1-E2建模模型(18,19)由两个构象的变化^{2 +}绑定的网站。

心脏SERCA2a模型应用于我们的研究是一个三态模型。三态模型(图1)从E1-E2简化模型(18,19使用快速均衡的假设)。正方向,状态₁转换到S₂通过水解ATP。国家年代₂显示Ca^{2 +}绑定的网站绑定Ca^{2 +}和Ca^{2 +}/小时⁺countertransport运输H⁺从老到细胞质中,状态₃代表了Ca^{2 +}绑定的网站发布Ca^{2 +}SR和Ca^{2 +}/小时⁺countertransport绑定H⁺SERCA的。速率常数()是细胞内的函数π,ATP、ADP、H⁺浓度。见附件这些速率常数的公式(17]。在哪里在稳定状态下顺时针每泵循环率。通过修改生理参数我们可以模拟代谢受损。在缺血pH值下降伴随着减少细胞内ATP。我们将pH值在6和ATP浓度在4.2毫米。同时细胞内的浓度ADP和π20.)模拟增加到100 nM和30毫米21),分别。其他参数值的公式是一样的在最初的三态模型(17]。

的价值是全细胞的比例泵流量。全细胞泵流量是由和SR SERCA的泵膜的数量。为了计算受损的代谢条件下,我们增加的常数作为比例因子。的价值最大的比例通过原始TNNP模型模拟和最大在正常情况下。

3所示。结果

3.1。血钾过高adp和离子电流的影响

而应用于400毫秒的周期长度,不存在adp一样令在正常情况下(图2(一个))。存在没有令除了静态电位升高和降低动作电位幅度值在5毫米和14.7毫米之间。adp令发生在血钾过高从14.7 - 15毫米。的在这个范围内的值对应于严重的血钾过高。此外,显著升高值也可能出现在缺血性心以及孤立的心在实验。时间越长,美联社体现两个去极化阶段。这两个是由去极化阶段和。的可用性在较短的APs减少,导致在接下来的节拍(图小去极化阶段2 (b))。

(一)

(b)

调查令发生的过程中,去极化电流选择研究。显著降低血钾过高。开放的可能性失活盖茨,和,接近零(数字3(一个)和3 (b))。相比之下,打开活动门的可能性在去极化的增加休息电压(图3 (c))。

(一)

(b)

(c)

的振幅显示令(图4(一))。激活门压敏电阻器和表现令击败击败(图4 (b))。的胞内calcium-dependent失活门,,几乎是处于关闭状态。压敏电阻器失活门需要两个周期的长度完全恢复(图4 (c))。此外,失活的时间常数的门在较短的APs(图变得更大4 (d))。进一步验证了门不能立即恢复从失活,导致减少的可用性APs在短。而是减少了70 ms(图5(一个)),门立即恢复(图5 (b)(图),并令美国在消失了5 (c))。

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)

(b)

(c)

3.2。的影响和Ca瞬态和美国

心脏Ca的组件处理,在缺血条件下下降。这种变化被修改的生理参数模拟SERCA的泵模型(17]。因此,直接的作用在的开始令可以调查。减少放缓的速度老Ca吸收和不平衡^{2 +}从老释放通量如图6 (b)显示,^{2 +}瞬态交替显然在早期节拍和最后达到一个稳定状态。与替代Ca^{2 +}瞬变,adp一样保持不变(图6(一))。

(一)

(b)

(c)

减少在酸性条件下(13]。减少还补充说在调查后的仿真的效果在令。如图7显示,Ca的大小^{2 +}瞬态令下降。结果表明,降低了可以抑制令。在此基础上观察,我们预期令级将会增加电流增加。图8 (b)证实了她的猜测。结果表明,adp令是伴随着令大大小(图8(一个))。

(一)

(b)

比较的差异之间的复极化APs的持续时间,我们把6胜在图的坐标轴9(一个)。以前的研究表明和扮演了一个角色在adp的发生令。我们选择和调查过程中他们的角色。和交替从击败击败如图9 (b)和9 (c)。

(一)

(b)

(c)

4所示。讨论

4.1。令在血钾过高的机制

去极化在血钾过高令来自去极化电流的变化。为了找出相关的关键因素令发生在血钾过高,我们选择去极化电流进行分析。我们的模拟结果表明,太小,影响去极化过程的APs在长和短。可能是件令发展的关键因素。周期长度是固定的和美联社后跟短持续时间越长。从失活在短时间不能完全恢复。其可用性下降在接下来的去极化阶段。因此下一个由去极化阶段就小。小的去极化阶段导致更短的美联社。随后,长期提供足够的时间完全恢复。短的APs之后再APs和令发展。为了进一步验证的作用,压敏电阻器的失活门在模拟却降低了。减少表明该门需要短时间完全恢复。的可用性APs的增加。由于完整的反应令消失在每一个节拍。

相比之下,一些研究调查令机制在缺血组织的水平。之前的研究支持,去极化令与传导异常在缺血区域(22]。hyperkalemic条件下发生传导阻滞。此外,去极化阶段是分散在当前模拟血钾过高与先前的观察是一致的。结果表明,去极化令在缺血区域可以由hyperkalemic条件(23]。

替代传导阻滞引起血钾过高导致美国令(24]。导电块的地区变得越来越令发生在慢节奏的频率,同时增加失活的时间常数(24]。据观察,如果小地区预计将阻塞减少和adp令将抑郁领域没有阻止任何更多。换句话说,减少可以通过消除传导阻滞废除令。这与我们的观察是一致的。血钾过高会增加美国由去极化电压,从而促进休息令。

4.2。的直接作用在令

SR Ca的缓慢速度吸收导致的发生令(25]。瞿等人指出钙令是由部分Ca的斜坡之间的交互^{2 +}释放曲线,SR Ca^{2 +}钙的吸收功能,属性^{2 +}火花(26]。的独立作用降低在令我们的研究调查。减少没有能力平衡电流。Ca含量舒张受到影响。随后,Ca的释放^{2 +}从老抑郁是由于钙升高^{2 +}在细胞质中。然后舒张Ca含量减少比较去年Ca瞬态。细胞质中钙含量的波动舒张源自不平衡在Ca^{2 +}通量之间吸收和释放。瞬态令是因此造成的波动。根据提出的统一理论曲等。26),我们可以添加缺血性改变细胞模型来获得稳定的钙令。Ca含量波动SR在生产过程中发挥作用^{2 +}瞬态令(10]。但是我们的结果表明,SR负载降低打败打败(图6 (c))。这表明SR负载可能不是发展的直接因素令。

4.3。的作用在令翻译从Ca到美国

更大的增加令大小。我们的研究结果表明,令会导致美国令而令大小足够大。然而,减少和增加不足以产生稳定的令我们的模拟。之前的研究也表明,是翻译的关键因素令美国从Ca (12]。更准确地说,平衡和确定耦合的阶段令adp一样令(27]。令广域网等人提出的可能出现移位的平衡和在高节奏的利率。在我们的模拟,这些电流之间的不平衡的程度将增加在400毫秒的周期长度太小,会产生稳定令(27]。和导致美国的发生令在缺血15]。大多数由于其较大的振幅。

5。结论

在计算机模拟进行了调查细胞机制下的心脏令病理障碍包括血钾过高、酸中毒和缺氧。病理生理改变缺血发挥重要作用在心脏的发展令影响离子电流。Hyperkalemic推迟去极化电流的恢复条件。因此去极化令发生。减少在缺血促进Ca的处理令。一个大的美国有能力翻译件令从Ca。研究这些离子电流的变化可以帮助进一步理解细胞的起源机制令两个研究的基础,形成缺血。

附录

(使用的速率常数2)如下: 在哪里

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这个项目支持部分由中国国家自然科学基金(61527811)、全民健身的一个关键研究资助从中国体育总局(2015 b043)和美国国家科学基金会(cmmi - 1234155)。

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