文摘
细胞凋亡是细胞程序性死亡(PCD)的过程,发生在多细胞生物。这一过程所需的正常细胞死亡是维持内稳态的平衡。此外,一些疾病,如肥胖、癌症、神经退行性疾病,可以通过细胞凋亡被治愈,产生一些副作用。一个有效的理解细胞凋亡的机制将有助于预防和治疗某些疾病。细胞凋亡相关基因的鉴定发现其潜在机制至关重要。在这项研究中,提出了一种计算方法来确定新的候选基因与细胞凋亡有关。首先,蛋白质相互作用信息被用来构造一个加权图。第二,最短路径算法应用到图像搜索新的候选基因。最后,获得的基因被置换测试过滤。结果,得到了26个基因,我们讨论他们的可能性被收集小说apoptosis-related基因来自发表文献的证据。
1。介绍
细胞凋亡,一个高效的细胞死亡程序,在保持严格监管的有机体内平衡中起着重要的作用,涉及到多种因素的相互作用。自19世纪中期以来,细胞死亡已被广泛研究,而研究人员已经知道,所有多细胞生物的生理过程涉及细胞死亡,特别是在胚胎发生和蜕变1,2]。第一个,第二个,第三个PCD是细胞凋亡的主要形式。著名的caspase-dependent细胞凋亡是第一纤毛运动。第二个PCD过程中,一些液泡显得有两个膜和自噬功能;然而,我们知道关于第三PCD。第二个和第三个PCD属于caspase-independent凋亡[3]。金刚石,在第一,第二,或第三凋亡维持生物体内平衡,帮助机体生存的防御外源性或内源性有毒化合物。内在和外在的通路已经被充分研究过的典型的凋亡过程(4- - - - - -6]。激活的细胞表面受体调节外在细胞凋亡和传输凋亡信号通过受体和配体的结合。死亡受体包括肿瘤坏死因子受体基因总科,如TNFR-1,Fas / CD95,小道受体DR-4和DR-5(7]。第一种纤毛细胞可以带来caspase-dependent凋亡通路(8]。半胱天冬酶级联,极端足以执行不能产生激活细胞死亡受体在第二种类型纤毛细胞和信号放大取决于mitochondria-dependent凋亡通路。线粒体,中央监管机构的固有细胞凋亡通路与细胞器和沟通,可以连接不同的细胞凋亡通路(4]。细胞凋亡通路也涉及一些离子通道。钙通道代表典型的离子通道,在胞质钙离子浓度参与信号转导,细胞死亡和扩散。此外,钙通道打开或关闭控制细胞的命运。
有机体调节他们的开发和维护通过细胞间复杂的相互作用。在开发过程中,生物体产生多余的细胞,最后通过PCD和导致有机结构的形成9]。在指状组合型的间质组织,形成独立的数字通过大规模细胞死亡是一个典型的例子,PCD在发展10]。细胞凋亡过程中具有重要的生物学意义,参与分化、发展、扩散、监管等等。因此,各种病理条件下存在失调或凋亡程序的功能障碍。疾病在细胞凋亡可以诱发癌症、病毒感染和自身免疫性疾病;然而,细胞凋亡异常将导致艾滋病和神经退行性疾病(11]。多个内部和外部的刺激,如配体结合细胞表面受体,细胞毒性药物治疗或辐照,DNA损伤,矛盾的细胞周期信号,死亡信号,或者缺乏生存信号可以引发细胞凋亡。启动、中介或细胞凋亡的执行涉及许多因素,一旦这些因素发生变异的基因编码,死亡机器可以不正常。此外,研究人员发现,一些细胞凋亡基因的突变引起人类疾病发起或因素12]。过度增殖引起的致癌基因的激活和细胞凋亡失调检查站过去几年已成为肿瘤发生的主要因素(13]。
细胞凋亡有利于维持内稳态平衡的正常细胞死亡(3]。坏死可能导致炎症,但细胞凋亡产生一些副作用。因此,细胞凋亡可以治疗靶点治疗一些疾病,例如,肥胖(14),癌症,神经退行性疾病。因此,识别关键apoptosis-related基因在疾病发生之前将大大有助于疾病的预防和治疗。然而,它是低效的发现小说apoptosis-related基因使用传统实验。建立有效的计算方法可以大大提高效率。因此,我们提出了一种计算方法来确定apoptosis-related基因在这个研究。26个新基因被识别,细胞凋亡的生物学过程相关分析之前发表的文献。
2。材料和方法
2.1。细胞凋亡相关基因
之前所知apoptosis-related基因获得KEGG [15),数据库资源对于理解生物系统的高级功能和实用程序从分子水平的信息。,86个人类基因中提取信息通路hsa04210: Apoptosis-Homo智人(人类)的网站:http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?hsa04210。这些基因的名字是我在网上提供补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2015/715639。
2.2。确定新的候选基因的方法
这部小说来确定候选基因与细胞凋亡有关,我们使用从字符串检索(蛋白质相互作用信息检索的搜索工具相互作用的基因/蛋白质,9.0版本,http://www.string-db.org/)数据库(16构建一个加权图。加权图的建设程序是一样的17- - - - - -19]。在这里,我们给这些过程的简要描述;读者可以参考这些研究更多的细节。从获得的文件(protein.links.v9.0.txt.gz)从字符串检索,我们提取所有的人类蛋白质相互作用。每个提取的人类蛋白质间交互作用包括两个蛋白质,由运用id,一个分数评估的强度与范围在150年和999年之间的交互。构造图了蛋白质,收集来自所有获得人类蛋白质相互作用,节点和两个节点相邻当且仅当相应的蛋白质可以组成一个互动。显然,每条边代表了人类的蛋白质间交互作用。此外,每条边被分配一个权重,定义为1000减去分数相应的交互的交互。
最短路径算法,迪杰斯特拉算法20.),是构造图上执行搜索最短路径连接任意两个已知apoptosis-related基因。根据边缘的定义重量,最短路径在一个连续的基因交互互动得分高,这意味着他们更有可能分享类似的功能。获得的最短路径被用来计算每个节点的中间性/基因构造图,它被定义为包含某一节点的最短路径的数量/基因作为内部节点。然后我们排除基因和中间性等于零apoptosis-related基因。其余的基因排列测试进一步过滤。500基因集是由随机选择基因构造图和这些基因集apoptosis-related基因集的大小相同。对于每个基因集,所有最短路径连接设置中的任何两个基因搜索的图。每个剩余的中间性基因计算基于这些路径。因此,对于每个剩余的基因,有500中间性500随机集和一个中间状态产生apoptosis-related基因集。另一个测量,排列罗斯福,是计算每个剩余基因,被定义为随机产生的基因集的数量的比率的中间性是大于已知apoptosis-related基因集和随机产生的基因集的总数(500)。基因排列罗斯福显著小于0.05终于选为与细胞凋亡有关。
3所示。结果和讨论
基于86个已知apoptosis-related基因,可以获得一些候选基因根据部分中描述的方法2。2。每个步骤的详细过程和结果如图1。
3.1。结果的方法
最短路径连接任何一对86年人类基因与细胞凋亡相关的搜索在构造加权图。我们发现114基因中间性大于0(补充材料II)。此外,一个排列测试排除错误的发现有高中间性和小与细胞凋亡关系通过计算排列罗斯福114年每个候选基因和设置0.05作为阈值。我们终于获得了26个基因,如表所示1。这些基因称为重要候选基因的剩余部分。
3.2。分析重要的候选基因
我们终于获得了26的重要候选基因细胞凋亡。下面的段落给详细讨论这些基因和细胞凋亡之间的关系。
3.2.1之上。TRAF6和TNFRSF1B
TRAF6(中间状态:509年,排列罗斯福:< 0.002;参考表1,第一行)具有独特的受体结合的特异性,这是至关重要的信号传导中介肿瘤坏死因子受体超家族和IL-1R / toll样受体信号通路(总科21]。因为它的中央收敛在不同的信号通路,TRAF6参与调节细胞死亡,生存,和细胞对压力的反应。充足的研究表明,TRAF6参与各种细胞凋亡情况。这些研究表明,TRAF6 caspase-associated信号通路调节细胞凋亡的调节。总之,TRAF6作为一个分歧点的生存和死亡的途径。的监管,TRAF6不平衡的生存和死亡将最终决定细胞命运和被治疗的目标。在我们的研究中,这些基因之一,TNFRSF1B(TNFR2)(中间状态:86年,排列罗斯福:< 0.002;参考表1第2行),属于肿瘤坏死因子受体超家族。在很长一段时间里,我们已经知道关于TNF-induced信号通过TNFRSF1B TNFR2-mediated细胞死亡的机制。一项研究表明,TNFR2触发细胞死亡的撕裂,而没有把(22]NF -κB是由TNFR2激活。最近,研究人员发现,TNFRSF1B与物和TNF-induced NF -κB信号通路在血管内皮细胞(EC)。理解TNFR2-mediated凋亡和物信号通路可能提供新治疗靶点治疗血管疾病在EC (23]。这个观察让我们更有信心在我们的计算方法的准确性。从上面的描述,我们知道TRAF6扮演着一个重要的角色在信号介导的肿瘤坏死因子受体超家族。因此,我们假设这两个基因可能协同对细胞凋亡调控的影响,需要进一步的验证。
3.2.2。IQGAP1
IQGAP1(中间状态:289年,排列罗斯福:< 0.002;参考表1行3)属于的一员IQGAP家庭和诱导多种细胞功能与目标蛋白质相互作用。先前的研究已经发现IQGAP1互动不仅与细胞粘附分子,而且与细胞骨架组件和集成多个信号通路调节细胞形态学和能动性。与正常组织相比,IQGAP1是在结直肠癌24- - - - - -26],乳腺癌[26)、星形细胞瘤和头颈部鳞状细胞癌(27),增强细胞增殖、迁移和入侵。最近,研究表明,它也与细胞存活和凋亡密切相关。ERK在多个生物过程起着至关重要的作用,特别是那些涉及细胞增殖、分化、生存和凋亡[28]。小鼠模型的心脏肥大,IQGAP1调节Melusin-dependent心肌细胞肥大和凋亡通过激活MEK / ERK (29日]。此外,L核糖核酸酶之间的相互作用和IQGAP1能促进ECyd-induced细胞凋亡30.]。综上所述,我们可以推测IQGAP1在细胞凋亡中起着至关重要的作用和生存信号通路,比如MEK / ERK途径和伴侣蛋白质。
3.2.3。FURIN
FURIN(中间状态:252年,排列罗斯福:< 0.002;参考表1行4)是一种细胞endoprotease和参与胚胎形成和proprotein基质的成熟,包括胞外基质蛋白、受体和其他蛋白酶系统。很少有研究报道之间的直接关系FURIN和细胞凋亡,但杨等人最近建议FURIN可能参与调节颗粒细胞的增殖和凋亡,因为之后FURIN是可拆卸的,颗粒细胞的凋亡明显增加从大型窦的/排卵期前的毛囊的凋亡蛋白质XIAP和p-AKT差别通过对这些31日]。此外,FURIN可以大规模proprotein基质和激活是广泛表达,参与许多生理和病理过程。在我们的研究中,因为FURIN表现出更高的中间性价值,我们推测,FURIN可能间接参与细胞凋亡的调控在某些信号通路激活proprotein基质。
3.2.4。NFATC1和NFATC2
NFATC1(中间状态:95年,排列罗斯福:< 0.002;参考表1行5)和NFATC2(中间状态:238年,排列罗斯福:< 0.002;参考表16)是最著名的,行NFAT因素周边T细胞和有类似的功能,但不同的表达方式。NFATC2属于核转录因子的激活T细胞和家人是一个转录因子参与淋巴细胞的分化。许多研究已经证明,NFATC2参与细胞凋亡的调节。在一个NFATC2 小鼠模型,NFATC2 细胞不仅提出了细胞凋亡的增加,而且提出了增生(32]。研究人员已经证明,超表达或激活NFAT1可以诱导细胞死亡在不同的细胞类型,例如,T淋巴细胞,伯基特淋巴瘤是,巨核细胞和成纤维细胞33- - - - - -35]。此外,钙调磷酸酶/ NFATC2通路在黑色素瘤细胞有凋亡的作用。细胞凋亡诱导NFAT1通过合作与Ras / Raf MEK / ERK通路和移植肿瘤坏死因子-α表达在NIH3T3成纤维细胞(36]。过度的NFATC1增加小道表达HT29 Caco-2细胞并诱发FasL [37)和肿瘤坏死因子-α表达upregulation在几个细胞类型。在一段时间内的成员NFAT家庭被认为是多余的蛋白质。然而,在调节细胞增殖和细胞凋亡,不同的角色的NFAT家庭被确定通过分析小鼠NFAT蛋白质不足。作为转录因子,不同activation-inducible基因的启动子区域所有包含NFAT蛋白质结合位点(32]。这些activation-inducible基因包括细胞因子- 2、il - 4, IL-5和干扰素-γ和细胞表面蛋白(33,38,39),这表明这些转录因子可能参与控制细胞周期和细胞凋亡40,41]。
持续活跃NFAT1 (CA-NFAT1)和NFAT2短同种型(CA-NFAT2 / A)突变体定位在细胞核中,与高亲和力结合DNA,激活内源性NFAT目标基因(34,42]。值得注意的是,在细胞凋亡、周期和转换规则,CA-NFAT1的异常表达和CA-NFAT2短同种型在NIH 3 t3成纤维细胞呈现相反的表型。NFAT2短同种型起到了抑制因子的细胞死亡和细胞增殖的积极的监管机构。相反,NFAT1增加细胞死亡和压抑的细胞周期。总的说来,NFAT1和NFAT2基因存在对立的角色在调节细胞周期和细胞凋亡。此外,NFAT1和NFAT2短的同种型基因作为肿瘤抑制或致癌基因扮演双重角色。细胞表型转化了CA-NFAT2;然而,CA-NFAT1会抑制转换,表明不同的家庭成员可能互补功能,和互补的功能可能会决定细胞是否存活或死亡。这个观察也表明,每个NFAT蛋白质和蛋白质的细胞阈值水平同种型确定一组特定的靶基因的表达,最终,这个过程决定了细胞的命运。然而,更多的工作是必要的来帮助我们更好地理解NFAT1之间的平衡的生理作用和NFAT2短亚型。
3.2.5。AKAP5
中间状态的基因是在195年,其排列罗斯福< 0.002(参考表1,行7)。一种激酶锚定蛋白(akap)调解的本地化c-AMP-dependent蛋白激酶(PKA)和其他信号酶。没有研究表明AKAP5直接与细胞凋亡有关。我们假设AKAP5形成复合物可能参与细胞凋亡的蛋白激酶、磷酸酶、脚手架蛋白。信号复合物的组装和定位协调脚手架,锚定,适配器蛋白在信号转导提供效率和特异性(43]。因此它似乎是合理的锚定蛋白基因缺陷或病理生理变化AKAP信号复合物可能构成某些细胞或组织的损害。研究表明,与IQGAP1 AKAP5可以形成一个复杂的,复杂也有助于c - amp / PKA信号通路。因为IQGAP1脚手架蛋白还参与了细胞凋亡的调控,也就不足为奇了AKAP5也与细胞凋亡有关。此外,AKAP5可以与ADCY8调节Ca2 +端依赖c - amp合成在胰腺和神经系统44]。钙信号通路,ADCY8催化c - amp的形成,磷酸化PKA诱导内质网释放钙2 +,导致基因的表达等平静和CAMK引起细胞增殖和细胞凋亡。PKA还能抑制磷酸化的坏和抑制细胞凋亡。进一步实验验证测试这些假设是必要的。
3.2.6。暗黑破坏神
暗黑破坏神(中间状态:138年,排列罗斯福:< 0.002;参考表1行8),也称为Smac退出是一个因素,已被证明线粒体在凋亡刺激和加强半胱天冬酶的活动。的功能暗黑破坏神详细阐述了。还存在引发剂和效应的抑制作用是缓解Smac通过与多个交互iap (45- - - - - -48),最终促进细胞凋亡。因此,Smac /暗黑破坏神可能发挥重要作用在癌症诊断和治疗特点。增加数据表明chemoradiation-resistance凋亡可能由于减少水平的发达结肠癌(Smac /暗黑破坏神49]。此外,许多研究已经观察到Smac mRNA表达显著降低黑色素瘤,前列腺癌,肺癌,胃癌,结肠癌等等50- - - - - -52]。因此,设计和开发的小分子Smac模仿小说疗法的目标是光明的。
3.2.7。TAB1
这个基因是在120年,其排列的中间性罗斯福是< 0.002(参考表1行9),TAB1 MAP激酶激酶激酶的蛋白质是监管者MAP3K7 / TAK1和可以调解各种细胞内信号通路。这种蛋白质相互作用和激活TAK1激酶。TAK1介导多种诱导转录因子,如NF -κB和物(53),导致胚胎的发展,细胞生存,和先天免疫。TAK1活动的抑制作用将抑制癌症细胞的死亡,和TAB1与TAK1并促进其自身磷酸化。之间的交互TAB1因此TAK1控制生物过程,特别是细胞凋亡。研究还表明,大量非洲爪蟾蜍TAB1(xTAB1),xTAK1信使rna注入早期胚胎可以导致细胞死亡54]。许多研究人员报道,XIAP不仅功能与骨形态发生蛋白受体相互作用,而且与适配器分子TAB1,转化生长因子的存在β1 (TGF -β1),TAK1激活上游MAP3 JNK1和p38激酶。XIAP / TAK1-mediated激活JNK1取决于TAB1,和XIAP / TAK1-mediated激活JNK1参与防止细胞凋亡(55]。proapoptotic通路TAB1 / p38还介导细胞凋亡(56]。在TRAIL-induced凋亡通路,封锁TAB1活动增强了细胞凋亡通过激活半胱天冬酶的级联。此外,BIR1 (XIAP域变化)/ TAB1交互XIAP-induced NF -是至关重要的κB激活(57]。综上所述,我们发现TAB1起着至关重要的作用在调节细胞凋亡和生存,符合我们的期望。
3.2.8。CAPNS1和CAPN3
CAPNS1(中间状态:86年,排列罗斯福:< 0.002;参考表1行10),一个共同的小钙蛋白酶的调节亚基,需要保持稳定和钙蛋白酶的活性。一些研究报道,bcl - 2, procaspase 3,伯灵顿的家庭都calpain基质并证实一个角色calpain在B细胞和T细胞发育和细胞凋亡(58- - - - - -60]。因为CAPNS1是一种常见的小钙蛋白酶的调节亚基,有助于维护稳定和钙蛋白酶的活性,我们假定CAPNS1可能间接参与细胞凋亡的调节。此外,一些最近的研究表明,CAPNS1参与信号通路作为合作伙伴。在Ras信号通路,CAPNS1 RasGAP-SH3域的结合k -(V12)致癌细胞,调节迁移和细胞生存,CAPNS1之间的交互和PP2A-Akt影响FoxO3A-dependent细胞死亡(61年]。此外,calpain 3属于calpain calcium-dependent胞内蛋白酶的家庭,也在调节细胞凋亡中发挥重要的作用。的生成肢带肌萎缩症2型(LGMD2A)包括CAPNS1突变。LGMD2A患者的肌肉活检标本显示,缺乏calpain 3原因我κBα积累和防止NF -κB核易位,最终导致细胞凋亡。此外,缺乏CAPN3(中间状态:86年,排列罗斯福:< 0.002;参考表1、行11)凋亡因子的差别也涉及对这些c-FLIP和myonuclear凋亡LGMD2A肌肉(62年]。是否CAPNS1和CAPN3或协调调节细胞凋亡仍然必须研究交互。
3.2.9。ADCY8
这个基因是在167年,其排列的中间性罗斯福为0.002(参考表1、行12)。腺苷酸环化酶是一种膜结合酶,有助于形成环腺苷酸ATP。虽然没有研究已经确定了其直接与细胞凋亡的关系,这是一个重要的钙信号通路。在c - amp信号通路,ADCY8催化c - amp的形成,进而诱发PKA的激活。PKA可以促进许多基因的表达,调节钙离子浓度影响内质网。调控的信号转导,细胞溶质的浓度的钙起着至关重要的作用,参与细胞死亡和增殖。此外,钙还能触发细胞色素c的释放,不依赖bcl - 2。除了参与细胞凋亡,钙离子也参与许多其他信号通路通过控制离子通道的打开和关闭3]。因此,我们推测ADCY8可以作为细胞外刺激和细胞凋亡之间的桥梁。
3.2.10。NPRL3
这个基因是在83年,其排列的中间性罗斯福为0.008(参考表1、行13)。到目前为止,我们知之甚少NPRL3编码蛋白的功能。然而,它的同族体NPR3最近调查了在酵母和果蝇63年]。酵母的研究表明,一种氨基酸饥饿信号,雷帕霉素复杂的目标1 (TORC1)可以由Npr2/3复杂,人为地抑制TORC1,雷帕霉素可以观察到救援增殖缺陷npr2Δnpr3Δ细胞(63年]。此外,一项研究表明,在女性生殖细胞系果蝇TORC1信号可以抑制NPRL2和NPRL3氨基酸的缺失。年轻蛋室、细胞凋亡受到抑制和NPRL2的NPRL3下调TORC1活动缺乏营养的条件。此外,TORC1细胞生长的主要监管机构,以应对氨基酸可用性(64年]。因此,这些数据表明,TORC1活动时期仍然特别高氨基酸缺乏或其他压力的情况下,和随后的细胞死亡程序将由一个代谢检查站。然而,所扮演的角色NPRL3在细胞凋亡在人类需要进一步的研究。
3.2.11。SMAD
这个基因的中间性25及其排列罗斯福为0.014(参考表1、行14)。SMAD6蛋白质的一员SMAD家庭。SMAD蛋白质可以通过他们的角色协调多个信号通路信号传感器和转录调节器和负调控BMP和鉴定及/ activin-signaling。及家庭成员调节多种细胞过程,包括细胞增殖、分化、组织、迁移和死亡。此外,SMAD6和SMAD2预测口腔鳞状细胞癌患者的总生存期。然而,异常的作用及信号不清楚(65年]。此外,在肺腺癌H1299细胞行,击倒SMAD6移植的纤溶酶原激活物inhibitor-1和磷酸化SMAD2/3,最后激活及信号。此外,由于SMAD6击倒,物通路也激活的磷酸化Rb-1降低,导致G0-G1细胞凋亡和逮捕66年]。根据上面的描述,SMAD6肺癌细胞生长和生存的关键因素。因此,有针对性的失活SMAD6治疗肺癌可能会打开一个新的道路。此外,当一些淋巴瘤细胞株受到TGF -β、Bcl-xl和bcl - 2表达下调,而伯灵顿是调节。此外,的mrnaSMAD6和SMAD7显示重要upregulation [67年]。这些结果表明,诱导凋亡途径可能取决于改变基因表达和蛋白质的水平。另一项研究证明了TRAF6-TAK1-p38 MAPK /物通路,经典之中TGF -β通路,可以诱导TGF -β1;然而,这一过程可以通过SMAD6但不是SMAD7负调控。K63-linked poly-ubiquitination TRAF6可以通过TGF -废除β1-induced SMAD6在原发性肝细胞和AML-12小鼠肝细胞。此外,在细胞培养和动物模型,磷酸化TAK1和p38 MAPK /物和细胞凋亡增加维护SMAD6或A29击倒后,提出一个重要的角色的SMAD6-A20轴负监管TGF -β1-TRAF6-TAK1-p38 MAPK /物途径[68年]。最近的研究表明,galangin可以诱导自噬通过激活TGF -β在HepG2细胞受体/ SMAD通路。在这个过程中,SMAD6和SMAD7表达水平降低(69年]。综上所述,SMAD6负监管机构,参与及介导细胞凋亡。
3.2.12。IRS1
这个基因是在238年,其排列的中间性罗斯福为0.016(参考表1、行15)。胰岛素受体酪氨酸激酶可以使磷酸化IRS1蛋白质。这种基因变异与susceptibleness II型糖尿病胰岛素抵抗。IRS1, PI3K / AKT信号通路,调节细胞生存和凋亡。一个常见的Arg972多态性IRS-1影响生存pi3激酶/ Akt通路,进而导致胰岛素抵抗凋亡的影响。此外,Arg972多态性也会损害人类β细胞存活率(70年]。一份报告发现PTPL1脱去磷酸IRS1, PTPL1表达式可以阻止IRS-1 / PI3K / Akt信号通路(71年),最终抑制胰岛素样生长因子对细胞生存和凋亡的影响。
3.2.13。PKD2
编码的蛋白质,PKD2(中间状态:3,排列罗斯福:0.016;参考表1行16)是一种跨膜蛋白和calcium-permeable阳离子通道。此外,PKD2还负责运输钙信号在肾上皮细胞。钙离子浓度的变化可以引起一系列的细胞生物学过程,如MAPK信号通路的激活(72年最终,控制细胞存活率和细胞凋亡。此外,钙还激活物通路,可随后刺激伯灵顿激活(3]。综上所述,我们推测PKD2可以通过打开和关闭钙调节钙离子通道,从而引发生理和病理变化,最终决定细胞命运。
3.2.14。CSF2
编码的蛋白质,CSF2(中间状态:65年,排列罗斯福:0.02;参考表1、行17)是一种细胞因子,调节粒细胞和巨噬细胞的分化和功能。最近,一些研究报道CSF2与细胞凋亡有关。CSF2可以阻止细胞凋亡在牛胚胎与基因控制细胞凋亡(73年]。此外,在先进的动脉粥样硬化,gm - csf促进巨噬细胞凋亡和坏死斑块通过IL-23信号(74年]。
3.2.15。BBC3(彪马)
BBC3(中间状态:8,排列罗斯福:0.02;参考表1、行18)属于的一员bcl - 2家庭。这些家庭成员也在BH3-only proapoptotic子类。这种蛋白质诱导线粒体外膜透化作用,通过配合直接激活细胞凋亡蛋白。正如上面提到的,暗黑破坏神从线粒体释放,可以增加通过线粒体外膜透化作用增强。此外,BBC3被确认12年前,介导p53-dependent p53-independent细胞凋亡,也参与了内在细胞凋亡通路(75年]。诱导的细胞凋亡,一个关键的管理步骤是彪马绑定到抑制bcl - 2家族的成员(Bcl-2-like蛋白质),如伯灵顿/贝克,通过其BH3域,导致Smac /暗黑破坏神从线粒体释放,最后导致内在细胞凋亡(76年]。
3.2.16。NOTCH1
这个基因是在249年,其排列的中间性罗斯福为0.022(参考表1、行19)。NOTCH1编码切口家族的一员。NOTCH信号参与维持平衡的细胞增殖,分化,细胞凋亡;因此,NOTCH信号障碍可能导致肿瘤发生。NOTCH1-ICN NOTCH1的活动形式,参与许多细胞过程,如T / B细胞发育和细胞凋亡、进展和各种癌症的恶化。NOTCH1诱导抗激素性发展中胸腺细胞凋亡的差别通过对这些SRG3表达式(77年]。此外,表达下调表达NOTCH1促进细胞凋亡和细胞生长抑制胰腺癌细胞(78年]。引起细胞凋亡和细胞增殖抑制NOTCH1信号通路被激活后在人食管鳞状细胞癌细胞系EC9706 [79年]。此外,NOTCH1还通过参与生存和凋亡通路调节细胞凋亡。例如,NOTCH1信号可以抑制一种蛋白激酶/ Hdm2-mediated p53退化和糖分会让人类肝细胞癌(HCC)细胞TRAIL-induced细胞凋亡。通过激活PI3K-PKB NOTCH1还能抑制细胞凋亡/ Akt通路[80年,81年]。
3.2.17。PTPN1(应用PTP1B)
编码的蛋白质,PTPN1(中间状态:93年,排列罗斯福:0.024;参考表1,行20)属于蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的家庭。中,被著名的调节许多细胞活动,如细胞生长、分化、运动性和扩散82年]。PTP-1B还可以调节凋亡蛋白的磷酸化状态(83年]。因此,研究表明,肝细胞的细胞凋亡引起的血清撤军可以通过应用PTP1B缺乏保护84年),而其过度增加细胞在凋亡细胞死亡事件和结果。在心肌细胞缺氧/ reoxygenation-induced siRNA针对细胞凋亡也减少了应用PTP1B。应用PTP1B不足也参与防止Fas-induced肝衰竭(85年]。
3.2.18。加(c-MAF)
这个基因的中间性是54及其排列罗斯福为0.026(参考表1、行21)。加蛋白是一种含有亮氨酸拉链,转录因子结合DNA。因为它的折叠类型包括为和异质二聚体,它可以transactivate目标基因参与细胞过程。最近,一些研究已经证明,c-Maf可以与c-Myb交互,bcl - 2表达下调表达,增加周边CD4细胞(细胞死亡86年],transactivate肿瘤抑制基因p53体外。主要细胞系的细胞凋亡诱导的超表达c-Maf通过p53-dependent机制(87年]。此外,通过transactivating c-Maf增强细胞凋亡细胞凋亡蛋白酶6在外围CD8细胞(88年]。综上所述,我们发现,我们是与细胞凋亡密切相关。
3.2.19。NFKB2
这个基因的中间性8及其排列罗斯福为0.034(参考表1、行22)。NFKB2复杂的亚基编码转录因子NF -κb . NF -κB在调节免疫反应显著功能;然而,在几乎相同的方式,它还引发炎症、细胞增殖凋亡调节(89年]。例如,在NF -变异κB活动导致线粒体凋亡与病理朊病毒感染细胞后蛋白质。此外,NFKB2,亚基的NF -κB,参与MAPK信号通路,最终调节增殖,炎症,antiapoptosis。然而,这些假设需要进一步验证。
3.2.20。CALM1
排列罗斯福CALM1(中间状态:244:0.038;参考表1、行23)是类ef - hand钙结合蛋白家族的成员之一,和它的功能是由钙。没有报告到目前为止观察之间的关系CALM1和细胞凋亡;但是,钙离子浓度的变化可以引起一系列的细胞生物过程发生。因为钙激活物和MAPK信号通路,我们假定钙激活CALM1,进而激活下游基因的表达,可能包括apoptosis-related基因,如bcl - 2,最后调节细胞生存和凋亡。此外,在字符串分析,CALM1 IQGAP1和ADCY8的交互。正如上面提到的,IQGAP1和ADCY8一直参与细胞凋亡特征。总之,这些观点都支持我们的结果。
3.2.21。CAMK2B
这个基因是在179年,其排列的中间性罗斯福为0.04(参考表1、行24)。的产物CAMK2BCa的一员吗2 +/ calmodulin-dependent蛋白激酶亚科。CAMK2B参与了几个途径,如杀菌作用路径和生成信号通路。因为CAMK2B下游的基因吗CALM1,CALM1磷酸化,从而激活CAMK2B。此外,CAMK2B还参与Wnt / Ca2 +通路,脱去磷酸NFAT转录因子家族,进而诱发基因的表达CD40L、CTLA-4, FasL,最终参与细胞命运决定的过程。最近,研究表明CAMK2B保护神经元免受homocysteine-induced HIF-1的参与细胞凋亡α信号通路(90年]。
3.2.22。CBLB
CBLB(中间状态:5,排列罗斯福:0.042;参考表1行25)是一个泛素连接酶。CBLB ubiquitinate其他蛋白质影响生物过程。Cbl-b有助于细胞凋亡诱导大鼠嗜碱通过抑制白血病细胞的化疗PI3K / Akt激活和增加MEK / ERK激活(91年]。表达下调Cbl-b由物成分导致强烈激活ERK和p38 MAPK [92年)和移植DR4和DR5的蟾毒灵在mda - mb - 231和MCF-7细胞。此外,泛素连接酶Cbl-b负调节PI3K / Akt通路。因此,我们推测Cbl-b间接介导细胞生存和凋亡,这需要进一步的实验探索。
3.2.23。小君
这个基因是在211年,其排列的中间性罗斯福为0.044(参考表1、行26)。小君调节基因表达的相互作用直接与目标DNA序列。物/ P38 MAP激酶通路在调节细胞凋亡是至关重要的,增殖,分化,和炎症。6月可以激活物和物依次transactivates下游基因表达来执行这些功能。然而,这种监管机制的细节需要进一步研究。
4所示。结论
这贡献试图提供一个更好的理解细胞凋亡通过识别小说apoptosis-related基因。现有的计算方法应用加权图,由蛋白质相互作用信息,寻找可能的基因与细胞凋亡有关。获得基因的分析进一步表明,它们与细胞凋亡有关。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Baoman小王和范元同样这项工作。
确认
这种贡献是支持中国的国家基础研究计划(2011 cb510102 cb510101和2011年),中国国家自然科学基金(31371335)和上海市教委创新项目(12 zz087)。
补充材料
补充材料包含两个文件。详细补充材料,我列出了86个人类基因相关的细胞凋亡;补充材料II列出了114个候选基因发现的方法和他们的中间性和排列罗斯福。