文摘
在大的各种肿瘤疾病,恶性神经胶质瘤代表最严重类型的肿瘤之一。他们也最常见的脑部肿瘤,占超过一半的病患肿瘤。根据不同来源,各种恶性胶质瘤患者的平均寿命差别10至12个月,患者的病患未分化肿瘤20至24个月。因此,改变了胶质细胞生理学的研究治疗方法的发展至关重要。现代医学方法提供复杂的程序,包括显微外科肿瘤切除,放疗、化疗,补充光动力治疗和免疫治疗。最彻底的手术切除,它允许删除肿瘤最大的部分,降低了颅内高血压,减少神经功能缺损的程度。然而,完整切除肿瘤仍然是不可能的。神经胶质瘤的主要限制是不够可视化边界,由于其渗透性的增长,保护健康组织的必要性。本文致力于现代术中诊断的优点和缺点的描述人类的神经胶质瘤和强调治疗的潜在发展视角。
1。介绍
肿瘤位于大脑是特别重要的治疗目标由于其高的严重程度和死亡率比其他许多肿瘤疾病。脑瘤患者的平均寿命如胶质母细胞瘤,根据不同作者,不到一年,患者未分化肿瘤病患从20到24个月(1]。肿瘤细胞在大脑中主要从星形胶质细胞培养。因此,最常见的脑部肿瘤,恶性神经胶质瘤,占所有的63%星形细胞肿瘤(2]。根据世界卫生组织的分类,基于层次的恶性肿瘤,肿瘤分为几个等级:神经胶质瘤我学历,代表神经胶质瘤的初始发展阶段,恶性肿瘤和神经胶质瘤II-IV度不同的活动(3- - - - - -5]。最激进的胶质母细胞瘤级IVth学位,因为患者的预期寿命与这种类型的肿瘤治疗后平均是12到15个月(6]。定义的特定治疗神经胶质瘤的恶性肿瘤,肿瘤类型,和年龄的病人。了解不同的肿瘤和正常细胞生理学的关键方面的治疗和诊断的发展。
2。生理神经胶质瘤和正常胶质细胞之间的比较
开发不同类型的神经胶质细胞(神经胶质瘤细胞7,8]。因此,他们有各种常见以及独特的生理特性(图1)。具体来说,神经胶质瘤细胞的特点是谷氨酸维护中断,受体和转运蛋白表达。此外,他们有改变静止膜电位和离子稳态导致迁移整个大脑的能力。详细研究和推广现有知识的多样性在神经胶质瘤的生理学和神经胶质细胞对诊断的发展尤其重要。
(一)
(b)
2.1。维护谷氨酸浓度
的一个关键区别正常和反应性星形胶质细胞在神经胶质瘤细胞外谷氨酸浓度维持。谷氨酸是主要的兴奋性神经递质,对大脑的许多过程至关重要,专门为兴奋性突触传递9,10]。正常情况下,细胞外谷氨酸浓度调节病患的大脑兴奋性氨基酸转运蛋白(EAATs)。他们有能力吸收高达80%的谷氨酸,发布在突触传递(11]。谷氨酸转化为谷氨酰胺在星形胶质细胞和神经元通过发布-cysteine-glutamate逆向转运,高度在这些细胞类型。这个glutamate-glutamine循环是一个重要的监管机制的神经递质,也防止过度激发附近的神经元。众所周知,大脑的反应性星形细胞肿瘤有不同的属性和转运蛋白的表达。一些证据表明表达EAATs [12反应性星形胶质细胞),尤其是EAATs 2型,明显低于正常(2]。此外,肿瘤细胞释放的谷氨酸神经兴奋过度导致由于肿瘤瘤周神经元谷氨酸受体的激活,导致他们(癫痫活动13]。增加活动提供了一种半胱氨酸吸收增加,用于在细胞内谷胱甘肽合成降低半胱氨酸。谷胱甘肽作为一种细胞内抗氧化剂尤为重要在恶性肿瘤细胞中和产生活性氧。此外,细胞外谷氨酸升高与谷氨酸受体(AMPAR和mGluR)对神经胶质瘤的细胞和刺激细胞增殖,迁移和入侵。由于谷氨酸体内平衡的丧失,神经元变得容易glutamate-mediated会和死亡的神经元谷氨酸受体的过度刺激。它会导致不受控制的细胞内Ca的崛起2 +,异常的神经信号,最终excitotoxic神经元死亡。也已经表明,反应性胶质增生引起谷氨酰胺合成酶、谷氨酸的转换所涉及的酶谷氨酰胺(14]。非病理性大脑细胞外谷氨酸浓度紧密保持在~ 1毫米(12,13),但在突触间隙可以低至25 nM (14]。然而,它已经表明,浓度的谷氨酸神经胶质瘤文化可以从1增加μM - 100μ米(5 - 6小时15]。
因此,改变神经胶质瘤细胞瘤旁星形胶质细胞EAAT功能,促进肿瘤的扩散和防止谷氨酸稳态的重建,这将是在健康的大脑。
2.2。神经胶质瘤细胞迁移
单个肿瘤细胞或组织的肿瘤细胞可以迁移,导致开发新的肿瘤。细胞迁移的至少有两个目标:第一和第二大脑实质的血管周的空间。他们通常都是与血管相关(16]。反应性星形胶质细胞可以收缩和极大地改变他们的体积在时间。发生由于氯离子流出,其次是通过水通道蛋白渠道流出的水(AQPR 1或AQPR 4)。在病理条件下,激活NKCCL转运蛋白在神经胶质瘤细胞使他们达到内部氯离子的浓度大约100毫米在正常情况下(10倍16]。因为病患过程参与突触传递和end-feet星形胶质细胞信封血管,星形胶质细胞扮演特定的角色之间的中介的神经活动和监管血液流动。肿瘤细胞迁移以及血管是伴随着矩阵组件的破坏家庭的金属蛋白酶(17),导致星形胶质细胞之间连接的破坏end-feet和血管破坏血脑屏障,导致紧密连接的退化。
此外,反应性星形胶质细胞释放大量的谷氨酸(这也是诱食剂病理细胞);第一个细胞可以作为先驱者,沿着血管和释放谷氨酸如下指导分子到其他细胞。
因此神经胶质瘤细胞产生重大影响周围的微环境的干扰能力的结果改变体积和显著的流动性通过大脑(18,19]。
3所示。人类神经胶质瘤的术中诊断
神经胶质瘤的治疗是现代医学的重要任务,是一个复杂的过程,包括肿瘤的显微外科切除,放疗、化疗,与光动力治疗和免疫治疗(补充表1)。然而,尽管取得了重大进展,治疗恶性肿瘤患者的结果仍不满意。
3.1。手术切除
实施手术切除仍是治疗的主要和最关键的一步。手术切除允许删除大量的肿瘤组织,减少颅内高血压和神经功能缺损的程度,并建立肿瘤的确切表型选择进一步的治疗策略。手术切除的主要挑战是消除肿瘤的最大可能的病理组织和消除可行的肿瘤细胞瘤旁区域以最小的功能损害大脑的周围的健康组织。但是,神经胶质肿瘤的显微手术是不可能的,因为肿瘤浸润性生长。恶性肿瘤细胞可以扩散到周围组织从原发肿瘤站点几厘米。因此,剩下的肿瘤细胞可以作为肿瘤持续生长的源泉。
早期的研究已经证明的切除量没有显著影响总体存活率和无病病人全部和部分切除肿瘤。然而,大多数人在前的一小段时间内的发展核磁共振成像仪(MRI)术后的病人的监测。此外,切除肿瘤的体积被外科医生手术期间估计主观。
现代研究表明,肿瘤切除的大小显著相关患者的预期寿命(20.- - - - - -22]。总体生存率明显高于在肿瘤全部切除的患者和患者的部分删除,有一个很大的领域,切除部分缺失的患者相比,与一个小切除。目前高档神经胶质瘤的数量和程度成就估计积累的造影剂在网站T1序列磁共振图像。然而,一个常见的治疗方法评估并不存在。根治手术过程的变化使不同作者的结果之间的比较复杂(22- - - - - -27]。介绍了相当大的困难的终裁对比完整切除肿瘤体积和提高肿瘤的完整切除(CRET) [26]。
切除的最大可能的肿瘤组织内的生理允许是外科治疗的一个关键目标阶段。主要的约束来实现的最大恶性神经胶质瘤切除术(总计切除)(≥95 - 98%)缺乏可视化的肿瘤边界,由于其渗透性的增长,保护功能的必要性大脑的重要领域。
传统的切除肿瘤是做白光的显微镜下,低分辨率;因此,最大限度的切除在只有23 - 50%的情况下执行(21,28,29日]。这种方法需要开发新的方法术中诊断恶性脑瘤的界限。
因此,为了达到最大限度的切除以下并发症,以最小的风险目前几个功能术中技术已经开发和实施。包括术中计算机断层扫描(CT)或磁共振成像、超声,neuronavigation,荧光诊断,术中神经生理学监控、开颅“意识”,各种组合的这些方法30.- - - - - -32]。这些术中诊断方法是基于几种方法:第一个是造影剂的登记,积聚在肿瘤脉管系统(CT, MRI)。第二个是代谢的变化组织的登记(特殊的核磁共振成像模式:光谱,荧光诊断和激光光谱学)。
第三是注册组织密度的变化(超声)。唯一的例外是导航系统,它代表处理静态病人的术前检查的结果。
3.2。图像引导手术
Neuronavigation或图像引导手术在手术过程中是有用的对目标的精确定位在一个真正的时间。的可能性直接比较解剖学的头皮,颅骨和脑MRI / CT图像允许执行所需的最小大小颅骨切开术。Neuronavigation还有助于确定最合适的地方表面皮层开始切除的肿瘤。肿瘤边界的方法测定的准确性取决于静态pre-MRI / CT之间的比例和位置在大脑中,在行动中存在着很大的差别。这种大脑转移发生由于肿瘤切除和颅内压的变化由于术中注射hyperosmolar解决方案,疏散,酒重力。这个事实让人无法实现这个方法的内部边界的确定肿瘤手术中。
Wirtz等的研究。33)表明,在52结果与胶质母细胞瘤患者的治疗肿瘤的全部切除已经通过使用neuronavigation在31%的情况下,而在对照组只有19%得以实现。相对和绝对数量的残余肿瘤在MRI也显著降低使用neuronavigation组。应该注意的是,两组手术时间没有差别;然而,准备neuronavigation通常需要30.4分钟。同时,斯等人进行的一项前瞻性随机研究表明,残余肿瘤手术的数量标准治疗组为28.9%,与导航组中是13.8%。平均值nondeleted肿瘤体积术后MRI显示对比度增强分别为29.2%和24.4%,分别。所有的差异没有统计学意义。值得注意的是肿瘤全部切除的实现标准的五个病人手术,患者在三个导航。作者得出的结论是,常规使用neuronavigation恶性神经胶质瘤是不合适的定义的边界,实现高度的激进主义。因此,neuronavigation是一个有价值的工具,用于运行时访问和早期切除肿瘤,但大脑的位移现象在切除肿瘤过程中使测定方法的准确性不足的恶性神经胶质瘤的界限。
3.3。术中超声
术中超声(iUS)主要是在第一阶段实现可视化手术的肿瘤部位和周围的大脑结构,包括心室,血管,脑回和刚性结构,如镰和小脑幕。这个方法执行在皮层下神经胶质瘤手术与囊性组件(34]。国际单位提供实时图像和不依赖于大脑结构的位移与neuronavigation操作。目前,为了方便取向的外科医生在手术过程中,有设备结合neuronavigation和3 d超声传感器。可用性的国际单位允许外科医生更好的导航手术床,给粗糙的存在残余肿瘤组织的信息。在一个小系列的观察Unsgaard et al .,患者接受标准与客观了全部切除的肿瘤手术。然后,他们使用3 d单位确定残余肿瘤体积,这是发现在53%的情况下(35]。在操作由Gerganov et al .,比较术中磁共振成像和单位没有功效的对比度增强诊断显示低效率的国际单位传播肿瘤过程和表面的肿瘤网站(36]。同时,在另一种选择是使用超声波可以实现深部肿瘤的体积小,低级的神经胶质瘤。一般来说,标准的国际单位的低分辨率不够确定的确切边界渗透性的增长的恶性神经胶质瘤。一个有前途的方法是在国际单位的基础上开发的应用对比剂(对比增强超声,对比增强超声),它允许获得的肿瘤组织血流特征。这种方法的优点是可视化的能力,区分,诊断肿瘤喂食动脉和引流静脉nonrelated血管健康的脑组织。对比剂的应用提高了可视化的残余肿瘤,允许根治手术的程度的增加37]。的方法更有意义如果胶质是高度恶性肿瘤(如恶性胶质瘤)和他们有一个更高程度的多血管相比,周围的脑组织。然而,临界点的使用对比增强超声造影剂是这些分子描述扩散能力有限的血管床,积聚在孔隙空间中使用术中磁共振成像的情况下代理。因此,由于凝固血管肿瘤,方法是减少和造影剂的价值并不在肿瘤领域的积累。
因此,超声的应用可以有效的对术中实时导航和近似测定残余肿瘤。由于分辨率不足的单位,它并不代表理想的方法测定恶性神经胶质瘤的界限,实现全部切除的肿瘤。
3.4。术中磁共振断层扫描
术中磁共振成像和对比度增强的应用(是)具有高度的敏感性和被认为是目前的“黄金标准”在决定彻底切除肿瘤的程度。
积累的方法来可视化对比剂的边境上移除肿瘤床是在t1序列,从而确定残余肿瘤的存在作为对比“薄带”(“厚线性”)和“肿瘤部位”(“肿瘤”),紧随其后的是一个操作的删除,这是由组织学检查证实肿瘤的对比部分(38,39]。由于渗透性的恶性神经胶质瘤的生长,肿瘤细胞可能存在以外的肿瘤在MRI图像的对比40),这也证实了通过使用是,该决议是足够的(0.5 - 1毫米范围)来区分肿瘤浸润和脑组织的损伤。Yankeelov等人的研究表明,41 - 68%的脑组织活检标本显示肿瘤的迹象,尽管缺乏积累的对比剂(41]。整个研究结果证实,是是一个高度的方法,证明了测量积累的造影剂在高档肿瘤(肯德尔相关系数0.5),以及缺乏肿瘤与缺乏对比度增强。
大多数研究报告研究实现的有前景的结果是激进的外科干预的增强和高级神经胶质瘤不过显示出很低的效率水平不超过B类(42]。只有一个类,类,显示了一个相当高的比例最大切除(96%:是组和68%:对照组,)[43]。同时,Kubben等人使用标准neuronavigation显示无意义的区别的残余肿瘤是组和对照组(13%和6.5%,分别地。)[44]。也无显著差异在生存中值(396和472天,分别地。)。
尽管信息价值高,是方法有几个缺点,其中包括成本高,无法把它与显微镜和手术器械,和技术实现的难度。这导致显著增加诊断过程的持续时间。Hirschberg等人的研究表明,手术使用的平均时间是5.1小时持续显著超过3.4小时的标准操作(45]。
3.5。荧光诊断
今天最常见的恶性神经胶质瘤的描述方法实现特定substances-photosensitizers荧光可视化的肿瘤组织。能力与特定的荧光发射波长的光和允许外科医生决定肿瘤及其边界。5-aminolevulinic酸的有效性(5-ALA)已被证明在三期多中心随机对照研究270例(46,47]。最大的份额切除在这项研究中,对照组是65%和36%,分别(不同疗效为29%,)。审查的论文数量也表明荧光诊断的有效性在实现切除的最大数量(48,49]。这种方法的优点包括同步光动力治疗的可能性和残余肿瘤切除的主要边界区。它允许摧毁肿瘤结构由于自由基的生成或单线态氧光敏剂在与一个更强大的光发射(50]。据俄罗斯作家的证据,荧光导航神经胶质肿瘤诊断的等级i ii是58.8%,肿瘤等级iii iv 89.7% (51]。然而,有一些限制的实现荧光neuronavigation。一些研究人员表示不同程度的荧光取决于程度的恶性肿瘤(52,53),其中荧光是由外科医生的评估,是主观的,从而导致肿瘤组织的保护,具有弱荧光信号(54]。方法可以诊断积累少量的光敏剂在肿瘤细胞中,这是缺乏可见的激光诱导荧光的光谱。该方法的灵敏度为神经胶质瘤的诊断是增加到88%,特异性为82%。以来的一个重大障碍肿瘤标记物的定量测定是重要的神经组织的光学特性的变化,根据程度的恶性肿瘤和相关病理生理过程,结合光谱技术开发(考虑散射特性,灌注,和组织氧合,它扩展了诊断功能。一般而言,切除的大小使用对比荧光诊断大大超过了肿瘤的体积相比,术前MRI图像(84厘米339厘米3分别)[55),应考虑手术期间功能重要的脑区。
该方法的主要缺点是荧光的变化。变化的荧光强度之间的恶性神经胶质瘤的存在可以解释不同的细胞内药物代谢和/或药物动力学特性由于血脑屏障的操作和细胞传输机制(56]。与高度的特异性荧光诊断有一个程度的敏感性和不足会给假阳性结果。不太可能使用photodithazine可能导致过度诊断的癌症,但也许原因是缺乏积累造影剂在肿瘤细胞密度高的区域29日]。
身体的每个组织类型不同于他人,都有一个特定的代谢率和程度的微循环的特点。任何病理过程在大脑中导致微循环和新陈代谢的变化,因此,大脑皮层的温度变化。使用处理热温度记录,可以确定肿瘤的边界过程基于这种方法,因此评估入侵的区域(57- - - - - -59]。
这些方法的实现,考虑到它们的特点,可能导致重大改进优质的神经胶质肿瘤的切除手术。然而,由于特定的限制每个方法在确定肿瘤的边界入侵,它仍然是intraoperation的实际问题找到新技术的可视化大脑结构在正常和病理条件。目前关于这一主题的研究包括调查的可能性应用共焦显微镜(60)和光学相干断层扫描(61年为这些目的)。
4所示。讨论
我们回顾了现代术中诊断方法的广泛多样性与其特定的优点和缺点。然而,在所有这些方法至关重要的缺点是神经胶质肿瘤的显微手术是不可能的。因此,现代技术的发展的主要方向是设计有效的诊断方法基于当前使用的方法,如核磁共振成像仪,超声,neuronavigation,荧光诊断,开颅术中神经生理学监视和“意识”在不同的配置。手术切除是主要的工具的主要肿瘤组织。然而,完整切除肿瘤仍然是遥不可及的。目前,最大切除结合其他工具在后方不超过96%病例和更频繁的88%。此外,最大的高可变性切除是加重的主观估计肿瘤边界的外科医生。Neuronavigation特点是最小尺寸的要求穿颅术虽然结果高度依赖于大脑运动,也会导致效率的波动。超声允许可视化的肿瘤部位和周围组织,不影响手术期间大脑结构的位移。另一方面,超声不提供足够的分辨率。 Magnetic resonance tomography shows a significantly high degree of sensitivity and allows determining the presence of residual tumor. The disadvantage of magnetic resonance tomography is the high cost. Additionally, combining of the magnetic resonance tomography with microscopy remains infeasible, and in general, this method is limited by the difficulty of the technical implementation. Fluorescence diagnostics allow defining borders of the tumor, to implement the simultaneous photodynamic therapy and to perform the residual tumor resection of the primary boundary zone. Nevertheless, efficiency of this method depends on variability in the fluorescence intensity and suffers from the low degree of sensitivity. Contrast enhanced ultrasound enables visualizing, differentiating, and diagnosing the tumor feeding arteries and draining veins with nonrelated vessels feeding the healthy brain tissue which provide the incensement of the radical surgery degree. However, the significant concern about this method is the ability of the contrast agent to be accumulated in the interstitial space.
尽管显著成功开发治疗肿瘤的术中诊断方法,现有的方法是不够的。手术后照射治疗会导致一个重要的认知功能下降,导致记忆丧失,突出发展的重要性的替代治疗方法。获得知识的总结对生理改变胶质细胞应当作为一个特别重要的方向。特别是,理解不同的神经胶质瘤之间的生理特性和神经胶质细胞可能会提供一个线索创建具体的检测方式的变化,如细胞外谷氨酸浓度的监测或膜静态电位的变化。了解这些细胞或亚细胞的细胞生理学的改变可能提供更高精度的肿瘤边界的识别。方法基于这种方法可以充分提高患者的存活率不同神经胶质瘤和改善他们的生活质量。因此,研究神经胶质瘤的生理学和搜索的新方法治疗代表现代神经生物学的一个重要方向。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
Lobachevsky州立大学的工作是下诺夫哥罗德联邦目标程序和支持的“研究与发展重点领域发展的科学和技术复杂的俄罗斯2014 - 2020年“俄罗斯教育部和科学(项目ID RFMEFI57814X0074,合同编号。14.578.21.0074)。