文摘

前列腺癌是一种发生在男性的前列腺癌症,男性生殖系统的腺体。因为前列腺癌细胞可能扩散到身体的其他部位,可以影响人类生殖,理解这种疾病的机制设计有效的治疗方法是至关重要的。许多基因和化学物质的识别与前列腺癌相关的尽可能将加强我们对这种疾病的认识。在这项研究中,我们提出了一个计算方法来确定基于目前已知基因的新候选基因和化学品和化学品与前列腺癌相关运用混合网络最短路径的方法。混合网络构造根据有关化工信息交互,chemical-protein相互作用,蛋白质-蛋白质之间的关系。许多获得与前列腺癌相关基因和化学物质。

1。介绍

前列腺是男性生殖系统的腺,前列腺尿道以及影响尿的功能。它的分泌精液的组成部分。前列腺癌是一种腺癌。大多数前列腺癌生长缓慢,而一些相对增长迅速(1,2]。在早期阶段,一些前列腺癌患者没有症状,而其他显示类似于良性前列腺增生症状。晚期前列腺癌可以扩散到身体的其他部位,包括骨骼和淋巴结(3]。前列腺癌也能影响性功能,如勃起和射精。它是世界上的第二个最常见的癌症1]。超过80%的男性将被诊断出患有前列腺癌的80岁(4),但由于其增长缓慢,大多数病人并非死于这种疾病。

活检证实前列腺癌的诊断是必要的。超声(美国)和磁共振成像(MRI)可以帮助确定癌症已经转移(2]。前列腺特异抗原(PSA)筛查诊断前列腺癌在美国被广泛使用在年龄和癌症早期阶段(5]。正在开发的无创性检测方法,包括检测EN2和PCA3 mRNA在尿液6,7]。bcl - 2、ki - 67和ERK5也可能是有用的标记(8- - - - - -10]。对前列腺癌的治疗方法包括手术、放射治疗、激素疗法和化疗(2]。

患前列腺癌的风险与年龄、家族疾病史,和种族。这不是单基因;许多基因。例如,BRCA1和BRCA2的突变与前列腺癌,而他们也卵巢癌和乳腺癌的风险因素(11]。p53基因突变后更频繁地观察前列腺癌转移。此外,一份肿瘤抑制基因PTEN是迷失在多达70%的前列腺癌患者(12]。全基因组关联研究已经确定了几个单核苷酸多态性影响患前列腺癌的风险(13- - - - - -15]。转录因子RUNX2可以预防前列腺癌的细胞凋亡(16,抑制细胞凋亡的抑制(XIAP)正在研究作为一个策略来增强细胞凋亡和预防癌症细胞增殖17]。性传播感染(STI),如hpv 16、HPV-18,和HSV-2显著与前列腺癌(18- - - - - -20.]。

一些化学物质也在前列腺癌研究。锌可以改变前列腺细胞代谢产生柠檬酸,精液的重要组成部分。这个过程需要大量的能量和前列腺癌细胞缺乏锌储备能源增长21]。前列腺腺体需要雄激素正常工作。激素疗法,包括阉割治疗(减少雄激素睾酮/ DHT)是常用的,但他们只是有效的病人的一个子集。雄激素受体抑制是有效的在老鼠的研究[22]。被测试更多的治疗改善castration-resistant前列腺癌患者的生存。

正如上面所讨论的,前列腺癌是一种非常复杂的疾病,我们都还没有确定的风险因素。额外的基因和化学物质仍有待发现。虽然耗时和昂贵的确定前列腺癌相关基因或化学品使用传统方法,计算机科学的发展可以克服这些障碍,建立有效的计算方法。在这里,我们提出了另一种计算方法来确定新的候选基因和化学物质与前列腺癌有关。同时研究基因和化学物质,混合网络构造使用化工交互和chemical-protein交互从针(搜索工具相互作用的化学物质)23从字符串)和蛋白质的相互作用(检索的搜索工具相互作用的基因/蛋白质)(24]。通过应用混合网络最短路径的方法,我们提取基因和化学物质与前列腺癌有关。来验证我们的模型,一些识别基因和化学物质在前列腺癌相关文献调查。

2。材料和方法

2.1。前列腺癌相关基因

我们收集到的基因与前列腺癌相关的使用以下方法:(I) 143年回顾基因选择从UniProt (http://www.uniprot.org/UniProt释放2014 _4)(25使用搜索条件),“人类”,“前列腺癌症,”和“审核”;(2)86个基因从TSGene数据库(选择肿瘤抑制基因数据库,http://bioinfo.mc.vanderbilt.edu/TSGene/cancer_type.cgi(26])Entrez id后转化为他们的官方符号;和(3)96个基因从NCI检索(国家癌症研究所,https://gforge.nci.nih.gov发布数据库(2009.6)27]。整合上述325个基因后,我们获得了309个基因与前列腺癌相关的(我补充材料;看到网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2015/462363)。

2.2。化学物质与前列腺癌有关

化学物质与前列腺癌相关的收集CTD(比较Toxicogenomics数据库)(http://ctdbase.org/detail.go?type=disease&acc=MESH D011471&view =化学,2014年7月)28]。这些化学物质被手动评估的文献。在这里,177种化学物质与前列腺癌的直接证据,如“标记”,“机制”或“治疗”,被认为是。在这些177种化学物质中,有106人出现在下面描述的混合网络(见部分2。3)。因此,我们使用这些106种化学物质在这个研究(补充材料)。

2.3。混合网络

混合网络是构建基于化工信息交互,chemical-protein相互作用,蛋白质-蛋白质之间的关系。总之,化工交互和chemical-protein交互检索从针(4.0版本,http://stitch.embl.de/)[23),和蛋白质-蛋白质之间的关系从字符串(下载9.1版本,http://www.string-db.org/)[24]。获得的相互作用包括已知的和预测的交互。因此,他们可以广泛测量化学物质和蛋白质之间的关系,他们被广泛用于许多化工相关调查和相关蛋白质的问题(29日- - - - - -40]。此外,测量这些相互作用的强度,每个交互都分配一个分数在针和字符串。化工的分数之间的相互作用的化学物质和是用(,),比分chemical-protein化学相互作用和蛋白质通过(,的分数),蛋白质相互作用的蛋白质和通过(,)。由于大量的化学物质,我们只考虑化学物质和KEGG(京都基因和基因组的百科全书)记录41减少搜索空间(即)。,chemicals occurring in the retrieved chemical-protein interactions and chemical-chemical interactions must be in KEGG).

蛋白质和化学物质使用的混合网络节点三种类型的交互。每条边所代表的三种类型的交互,他们分配一个权重表示强度的交互使用以下方程: 最后,我们获得了35842个节点组成的混合网络,在15072个节点代表化学品和20770个节点代表蛋白质。网络的大小,即网络中边的数量,是3046625,398701的边缘代表化工交互,边代表chemical-protein交互,222610和2425314的边缘代表蛋白质-蛋白质之间的关系。

2.4。最短路径的方法用于识别新的候选基因和化学物质

化学物质或蛋白质组成一个互动总是有类似的功能31日,36,42]。一个化学/蛋白质和一个化学/蛋白质相互作用一个高分(低重量相应的混合网络中的边缘)更容易分享类似的功能比很低的分数。因此,我们可以推断出化学物质/蛋白质发生在最短路径连接/蛋白质的化学物质,和,可能会分享功能和。因此,我们搜索的所有最短路径连接任何一对化学物质和蛋白质与前列腺癌有关,和相应的化学物质和蛋白质发生在这些路径被认为候选人化学物质和基因。同时,路径包含一定数量的候选人化学或基因被称为“中间状态”。

一些候选人的化学物质和基因可能是假阳性,和一些化学物质或蛋白质可能普遍协会与其他化学物质或蛋白质,所以他们观察到的最短路径连接任何一对随机选择或蛋白质的化学物质。控制这些假阳性,我们随机产生1000化学和蛋白质组,每一组有相同数量的化学物质和蛋白质组成的化学物质和基因与前列腺癌有关。对于每一组,我们寻找最短路径连接任何一对化学品或蛋白质和计算候选物质和蛋白质的中间性基于这些路径。然后,我们清点的数量产生的随机集的中间性大于化学物质的组成和前列腺癌相关基因对于每个候选人化学或基因;的值被定义为上述的数字除以1000。因此,低值为某一候选人化学或基因表明强烈的联系与前列腺癌。

3所示。结果与讨论

3.1。候选基因和化学物质

部分所2。1和2。2,我们雇用了309名前列腺癌相关基因和106种化学物质。我们搜索最短路径连接这些基因。根据获得的路径,我们提取595候选基因和102候选人化学品和计算他们的中间性(补充材料II)。根据该方法在部分2。4,这些候选基因和化工计算的值为假阳性控制,也列在补充材料。然后,我们设置了值阈值为0.05选择(即重要候选基因和化学物质。候选基因和化学物质选择值小于0.05)。最终,187个基因和11个化学物质被选中(辅料III)。

3.2。分析丰富KEGG通路的重要候选基因

就像前面提到的3.1,我们获得187重要候选基因可能与前列腺癌发病机制有关。分析这些基因和前列腺癌之间的关系,我们采用功能注释工具,大卫(数据库进行注释,可视化和综合发现)(43),了解其生物学意义。大卫的结果包括浓缩187年KEGG重要候选基因途径和条件(辅料IV和V、职责)。

总的来说,187年的重要候选基因共享40 KEGG通路。排序后的40个KEGG途径根据罗斯福(错误发现率)调整辅料IV值(最后一列),我们发现六大途径与前列腺癌高度相关。图1显示这些通路的基因数量在187的重要候选基因共享每个通路和这些基因的比例在所有基因共享途径。表1列出了罗斯福的这些途径。

最丰富的途径是hsa05200: 30重要候选基因在癌症通路,分享这个途径(见图1)和一个罗斯福(见表1第2行)。第四最丰富的途径是hsa05214:神经胶质瘤,10个重要候选基因共享这个途径(见图1)和一个罗斯福(见表1、行5)。这些结果表明,前列腺癌和其他癌症共享一个共同的机制。

第二个最丰富的途径是hsa04010: MAPK信号通路,27日重要候选基因(见图1)和一个罗斯福(见表1、行3)。增殖蛋白激酶(MAPK)途径的进化和链接细胞外信号基本的细胞过程。这些途径的突变可以影响Ras和b - raf和癌症发展中扮演重要角色44]。

第三个最丰富的途径是hsa05215:前列腺癌,12个重要候选基因(见图1)和一个罗斯福(见表1行4)。这一结果表明,部分候选基因已经被分成的途径是基于前面的知识分子间相互作用和反应网络的前列腺癌。

第五个最丰富的途径是hsa04722:生成信号通路,13个重要候选基因(见图1)和一个罗斯福(见表1神经营养因子、行6)。扮演一个角色在恶性前列腺细胞的生存45]。神经营养因子包括神经生长因子(神经生长因子),脑源性神经营养因子(BDNF),生成3 (NT-3),生成4/5 (NT4/5),他们用trk受体结合。恶性前列腺细胞的生存需要trk B和C trk的异位表达和trk a trk的持续表达抑制被认为是药物治疗目标(46]。

第六个最丰富的途径是hsa04310: Wnt信号通路,14个重要候选基因(见图1)和一个罗斯福(见表1,行7)。Wnt信号通路参与致癌作用和胚胎发育。它作为一个共同要素的监管干细胞许多蜂窝系统的更新和维护。破坏这个途径与癌症有关的47]。这个途径的突变组件,包括APC, Axin2 /传导和轴蛋白β连环蛋白,存在于各种癌症(48]。Wnt信号通路在前列腺癌中起着至关重要的作用,作为其重要组成部分,β连环蛋白,是雄激素受体(AR)代数余子式。β连环蛋白可以显著提高androgen-stimulated转录激活的基于“增大化现实”技术(49]。Wnt配体和受体的异常表达可能也会导致前列腺癌的发病机制(50]。

3.3。分析丰富的重要候选基因

总的来说,187年的重要候选基因丰富576条款(补充材料V),我们调查了十大条件按罗斯福。图2显示了这些方面,基因的数量在187年的重要候选基因,分享每一个基因,这些基因的比例在所有共享术语。表2列出了罗斯福的这些条款。

所有这些十项是生物过程(BP)条款,和四个与细胞增殖和死亡的规定::0042127,调节细胞增殖(39重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2);:0042981,调节细胞凋亡(35重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2);:0043067,调节细胞程序性死亡(35重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2);去:0010941,调节细胞死亡(35重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2)。细胞增殖和凋亡都是重要的生物过程,可能会导致癌症,如果改变基因突变和其他风险因素。越来越多的研究已经证明,重要基因和microrna参与这些过程可以治疗靶点。例如,mir - 145作为一个肿瘤抑制功能。通过瞄准FSCN1, mir - 145抑制细胞增殖在前列腺癌,,它代表了一个重要的治疗目标51]。

三个条款与细胞对刺激的反应:反应:0010033,有机物质(34重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2);:0009719,对内源性刺激24重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2);去:0009725,响应激素刺激(22重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2)。性荷尔蒙发挥重要作用在前列腺癌的生长和发育52]。睾酮与前列腺癌的发病机制(53]。激素疗法是目前用于临床治疗前列腺癌,但这只是有效的病人的一个子集。最近的一项研究发现之间没有联系prediagnostic循环性激素和致命的前列腺癌或总死亡率(54]。这个话题是有争议的,还需要进一步的前瞻性研究。小的化学物质可以刺激前列腺细胞也值得进一步关注。

两个条款与细胞运动性::0016477,细胞迁移(20重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2),而去:0048870,细胞活性(20重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2)。经常转移性前列腺癌扩散到骨头,但肺和肝脏也是常见的网站。可能出现更多的症状取决于癌症的扩散。

最后一个词是:0007242:细胞内的信号级联(43重要候选基因分享这个术语,指图2)(“罗斯福”=,请参考表2)。最近的一份报告表明,激活Stat3信号为前列腺癌进展至关重要,并抑制这一途径可能是治疗策略55]。Downregulation notch 1和Jagged-1可以抑制前列腺癌细胞的生长,迁移和入侵,并通过Akt的失活,诱导细胞凋亡mTOR, NF -κB信号通路(56]。

3.4。分析重要的候选基因

在我们的研究中,187年重要候选基因得到第三(补充材料),42个基因在哪里值0。其中42个基因,21个基因被发现被报告为前列腺癌相关基因在某些先前的研究,这意味着我们的方法是很有效的。请参见表3这些详细信息的21个基因。其余21个重要候选基因值0,其中四个(行2 - 5,表中列出4)被认为是与前列腺癌相关的基于当前的验证功能。他们讨论如下。

PLCG1。PLCG1(磷脂酶Cγ1)编码所需的酶催化肌醇IP3的形成(1,4,5-trisphosphate)和DAG从磷脂酰肌醇(甘油二酯)4,5-bisphosphate。在这个过程中,IP3使用Ca^{2 +}作为核易位和随后的辅因子激活下游目标(57]。在我们的研究中,PLCG1前列腺癌高度相关,证明了其高中间性(2110;看到表的第2行4)和低值(0;看到表的第2行4)。PLCG1频繁突变发生在催化领域,引起下游信号通路的激活和PLCG1敏感抑制特定的可以在CTCL(皮肤t细胞淋巴瘤)[58]。许多受体,如表皮生长因子(表皮生长因子)和PDGF(血小板源生长因子),受到PLCG1 [59,60]。此外,PLCG1起着关键作用的趋化作用引发的生长因子受体,并参与integrin-dependent细胞活性在不同类型的癌症61年]。研究关于PLCG1在前列腺癌是罕见的功能;我们提醒,PLCG1在前列腺癌诊断标记和药物的目标。

BIRC2。BIRC2 (baculoviral IAP重复包含2),也称为API1或cIAP1(细胞凋亡抑制剂),属于一种蛋白质家族,结合TRAF1/2(肿瘤坏死因子receptor-associated因素)来抑制细胞凋亡。在我们的研究中,BIRC2与人类前列腺癌密切相关,它的中间状态分别价值1583和0(见表的行34)。弧(半胱天冬酶招聘)调节BIRC2, BIRC2表达式是逆在AML弧(急性髓系白血病)62年,63年]。此外,在人类结肠癌和乳腺癌细胞转移,BIRC2神经酰胺的分子目标,Smac模仿,BV6,目标BIRC2通过TNF诱导细胞凋亡α信号通路(64年,65年]。然而,BIRC2行动的详细机制仍然未知。我们推测,BIRC2是前列腺癌凋亡的关键因素,需要进一步实验。

amee。在前列腺癌中,许多司机基因与性别有关。在我们的研究中,与性别有关的基因位点,amee (amelogenin Y-linked)(中间状态:363值:0;见行4的表4)与前列腺癌有关。amee,属于amelogenin家族的细胞外基质蛋白,是Y染色体单拷贝基因位点(Yp11.2) [66年,67年]。amee及其同族体AMELX,通常用于性别认同(68年]。删除的ame频繁发生在某些少数民族人口(69年- - - - - -71年]。研究关于ame功能是罕见的,尤其是在人类前列腺癌,但我们相信,这可能是一个潜在的与性别有关的基因和人类前列腺癌标志物。在未来,还需要更多的实验和临床样本验证该基因在前列腺癌的重要性。

l形的。字母l,一千一百一十九lysine-rich白血病基因,编码的RNA聚合酶II转录延长因子抑制RNA聚合酶II和功能短暂停顿的转录的过程(72年- - - - - -74年]。魔法与前列腺癌相关显著,证明了其高中间性(363年,见行5表4)和低值(0,见行5的表4)。魔法最初被确定为伴侣基因融合MLL的t (11; 19) (q23处;p13.1 AML)易位(急性髓系白血病)75年]。19岁/ Eaf2 androgen-response基因形成核被绑定到l形斑点在活的有机体内。19 / Eaf2人类前列腺癌的表达下调,及其超表达诱导前列腺癌细胞凋亡[76年]。直接证据关于魔法的作用在人类前列腺癌是罕见的,但我们的数据和先前的研究表明,l形是细胞凋亡的诱导物和人类前列腺癌的一个假定的目标。

除此之外,重要的候选基因,不是这里讨论仍可能与前列腺癌有关。我们列出辅料三世和希望他们将进一步研究前列腺癌的有用的信息。

3.5。分析化学重要的候选人

我们也获得了11个重要候选人参与前列腺癌的化学物质(辅料III)。本节讨论几个候选人的化学物质和前列腺癌之间的关系。讨论了化学物质有关的信息是列在表6 - 10行4。

咖啡因。中间性和值的咖啡因(PubChem ID: CID000002519) 371和0.028,分别(表的行64)。咖啡因是一种苦,白色水晶黄嘌呤生物碱,可提取咖啡,茶,和其他来源。一个复杂的据报道咖啡因和癌症之间的关系。例如,Sarkaria等人认为,咖啡因可能会导致检查点缺陷,和,因此,它可能会用于癌症治疗(77年]。这句话可以被视为一个证据来支持我们的结果。然而,威尔逊等人观察到一个强大的反关联咖啡消费和致命的前列腺癌的风险,但这种关联似乎noncaffeine相关组件的咖啡(78年]。米歇尔等人没有找到一个强大的咖啡因和结肠或直肠癌症之间的联系(79年]。因此,还需要进一步的研究来确定是否咖啡因与前列腺癌有关。

三氟啦嗪。中间性和价值三氟啦嗪(PubChem ID: CID000005566) 363和0.001,分别(表的行74)。三氟啦嗪是一个典型的抗精神病药物吩噻嗪化学类的。钙调蛋白(CaM)是至关重要的细胞的增殖和生存能力,包括癌症细胞。三氟啦嗪抑制凸轮(80年]。三氟啦嗪的抗肿瘤特性已报告在小鼠t细胞淋巴瘤,转移性乳腺癌和前列腺癌81年- - - - - -84年]。这些报告支持我们的分析的鲁棒性。

Mibefradil。中间性和价值的mibefradil (PubChem ID: CID000060662) 363和0.013,分别(行8的表4)。Mibefradil L /衣架式钙通道阻滞剂的(85年],它起着至关重要的作用在调节细胞生长和增殖86年]。这个通道的失调可能导致肿瘤恶化[87年]。挡住了衣架式Ca^{2 +}通道mibefradil抑制肿瘤细胞增殖和迁移的多种类型的肿瘤,包括人类的星形细胞瘤、神经母细胞瘤、恶性胶质瘤、乳腺癌细胞(85年,87年- - - - - -89年]。我们的研究结果表明,前列腺癌的化学mibefradil代表了一个新的候选人。

Icilin。中间性和价值icilin (PubChem ID: CID000161930) 363和0,分别(表的行94)。Icilin是瞬时受体电位的人造superagonist M8 (TRPM8)离子通道。冷和冷却剂激活TRPM8,诱导一个冷却的感觉。TRPM8的肿瘤标志物诊断和癌症治疗的目标。TRPM8表达增加前列腺癌的早期阶段,并参与前列腺细胞凋亡(90年]。直接激活TRPM8 icilin抑制前列腺癌减少癌细胞活性(91年]。结合之前的研究,我们的研究结果表明,icilin前列腺癌密切相关,这可能是一个很有前途的药物。

蒜素。中间性和大蒜素的价值(PubChem ID: CID000065036) 2和0.024,分别(表10行4)。大蒜素是大蒜提取物的抗菌性能。蒜素的抗肿瘤能力可以追溯到1960年代初(92年]。目前,许多研究报道,大蒜及其提取物可以预防癌症,如皮肤癌(93年),肝癌94年],等等95年,96年]。大蒜可能通过增强修复DNA合成(RDS),抑制亚硝胺的形成,减少致癌物bioactivation [97年,98年]。蒜素和前列腺癌之间的关系可能为未来的研究提供新的见解。

4所示。结论

这项工作提供了一个可供选择的计算方法探讨前列腺癌。几个候选基因和化学物质提取使用这种方法,和分析的文献证实,他们正在与前列腺癌有关。我们希望这项研究的结果将导致这些基因的验证和化学物质。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

范元,你周贡献了同样的工作。

确认

这项工作得到了中国国家基础研究计划(2011 cb510101 2011 cb510102),中国国家自然科学基金(31371335,31371335),上海市教育委员会和创新计划(12 zz087)。

补充材料