红细胞表面的多分散性的影响回收率的红血球中删除注册会计师协会

文摘

把冷冻保护剂从低温贮藏过程中血,理论上最优操作条件,基于假设血红细胞的分布是均匀的,常被用来减少甚至避免低渗的损害细胞。然而,由于细胞的多分散性,最优条件是不可靠的。在这项研究中,基于离散概念发展在我们以前的工作,多分散性的影响细胞的回收率dilution-filtration系统被分配三个随机参数的统计调查,等张细胞体积,细胞表面积,和osmotically活性细胞体积,在小单位的血液细胞。结果表明,由于多分散性,真正的复苏率偏离理想值,基于均匀分布。偏差显著增加细胞的标准误差参数,它也可以放大了冷冻保护剂浓度高。多分散性的影响下,统一发布出去是依靠优化血液或稀释剂流量并不完美。在实践中,一个人应该采取更为保守的血液或稀释剂流率,这样可以进一步降低低渗的损害细胞。

1。介绍

去除冷冻保护剂的过程(注册会计师)是五个重要步骤之一,低温贮藏的红细胞(红血球)[1- - - - - -8),红细胞表面损伤可能发生由于细胞渗透失衡引起的偏移量。在过去的几十年中,许多方法已经提出的改进过程,如离心(9- - - - - -12],透析[13- - - - - -15],dilution-filtration [16,17]。

上面提到的优化方法,许多理论模型也被开发(18- - - - - -25]。在这些模型中,几乎无一例外的是,红细胞表面的三个参数,如细胞体积等渗条件下,细胞表面积,和osmotically活性细胞体积,都认为是相同的。因此,实验的平均值测量应用。在离心分离方法中,单个细胞通常是所有细胞研究得到最优条件。dialysis-based或dilution-filtration方法,血液被划分为离散的单元,从而红细胞表面的随机性的影响进入洗涤系统渗透破坏红血球和洗涤时间需要删除注册会计师可以追究;然而,细胞仍然是相同的20.,24,25]。事实上,红细胞表面的多分散性,即红细胞表面的区别,广泛存在26]。例如,红细胞表面不仅有不同的大小和形状在不同生长阶段(27,28在同一阶段),但也由于健康、性别和种族差异(29日,30.]。红细胞表面异常对象,总是有各种与正常人的差异(例如,红细胞表面的体积分布会有一个小红细胞的贫血患者的左移峰或恶性贫血患者的右移峰31日,32])。此外,osmotically不活跃的细胞量也不同在不同生长阶段对人类红血球(33- - - - - -35),呈现随机分布的形式(36,37]。因此,这些模型的可靠性只使用细胞的平均属性在一定程度上是有问题的。在实践中,红细胞表面的多分散性可能导致的失败不仅准确预测红细胞表面的回收率也注册会计师的洗涤过程的优化。因此,它需要在深入研究。

在这个工作中,红细胞表面的多分散性的影响渗透破坏红血球或红血球的回收率消除注册会计师将专注于。我们将执行这项研究使用dilution-filtration系统(图1)在我们以前的工作作为一个例子来显示多分散性的影响。红细胞表面的三个特征参数作为随机变量将被集成到质量传递方程。然后,细胞的分布最大卷下多分散性将统计分析,和分布的变化引起的变化的标准错误将被进一步研究。最后,操作条件的影响,包括细胞肿胀限制,冷冻保护剂浓度,和血液稀释剂流率,将讨论,安全操作条件下将多分散性的影响。我们所知,红细胞表面的多分散性的影响首次被认为是在红细胞表面的低温贮藏。因此,我们的研究不仅可以提供一个策略更准确地预测细胞回收率也搜索安全操作条件去除冷冻保护剂。此外,想在这工作还可以扩展到其他清洗系统来分析细胞的多分散性的影响。

2。建模

2.1。离散概念重新审视

在我们以前的工作,一个离散的概念是dialysis-based发达或dilution-filtration方法跟踪细胞的体积变化(15,20.,24]。dilution-filtration方法,血液或血红细胞悬液洗分成一定数量的单位。这些单位随机进入系统,扩展他们的卷稀释地区由于稀释,恢复其原始卷的过滤器,回到血包,等再次被选中到系统(图1)。流通的单位,注册会计师运出细胞内由于减少注册会计师外部细胞诱导的稀释,hemofilter过滤掉,随着滤液中删除,细胞单位经验膨胀和收缩。

离散化可以跟踪所有单位相关的详细信息,包括体积单位,细胞数量、细胞内外和溶质浓度单位,分析细胞是否受到渗透破坏,从而统计估计回收率的细胞在一个给定的操作条件。我们的以前的工作相比17,24,25),这个工作的新颖性是我们考虑的多分散性的影响红细胞表面安全删除注册会计师在优化的操作条件。

在dilution-filtration系统中,从内到外的、不同种类细胞的质在任何单位都可以统一并分别计算。通过一个类似的推导方法在文献[24),红细胞表面的体积和注册会计师的细胞内的浓度可以通过经典的两个参数计算模型(40,41)和细胞外的浓度可获得注册会计师协会根据质量守恒: 在哪里和分别注册会计师红细胞表面内外浓度(摩尔/公斤H₂O);和分别红细胞表面内外氯化钠浓度(摩尔/公斤H₂O);和分别注册会计师卷内外红血球,(μ米³)。(m / Pa / s)(米/秒)是液压和溶质红细胞膜的渗透性,渗透率分别。是红细胞体积(μ米³),细胞膜面积(μ米²),(μ米³)是指osmotically活性细胞的体积等渗条件(,,随机变量)。是通用气体常数(J / mol / K);是绝对温度(K);是注册会计师偏摩尔体积(l /摩尔);和细胞密度。是血的体积单位(=在入口处地区,稀释地区在回流区和降低来在过滤器(24])。上标0表示之前的时间。下标1和2表示内外细胞,分别。下标的和分别表示血液和稀释剂。下标的和分别表示CPA和氯化钠。

混合血包,是因为血液单位的数量是非常大的。在这种情况下,细胞数量和细胞内溶质浓度可以描述(1),(2)和(4),而细胞外溶质浓度可以由以下方程近似计算24]: 在稀释dilution-filtration系统,点(图1外),溶质浓度细胞将会改变。基于质量守恒,为他们的关系如下(24]: 的标和表示单位稀释前后,分别氯化钠浓度的稀释溶液。

2.2。红细胞表面的多分散性

一旦血液分成一定数量的单位,我们需要指定三个参数的细胞对所有单位(在这里,我们假设细胞一个单位是相同的,但不同的在不同的单位)。然后,我们必须面对两个问题:第一个是什么分布的等张卷细胞,细胞的表面积,和osmotically不活跃的细胞量统计上相遇时,分别;第二个就是这些参数之间的相关性。实际上,osmotically不活跃的细胞量不能直接测量,只能通过外推法在低渗的扩张实验(33]。在这个工作中,为了简化研究的主题,我们假设它是独立于其他两个参数。对于细胞的体积和表面积等张,我们从理论上证实他们是服从二元正态分布,显示在以下段落。

红细胞表面通常在大小和形状不同于彼此。这一事实导致之间的不均衡等渗的细胞()和细胞的表面积()。在实验中,等张量的细胞和细胞的表面积均服从正态分布;然而,他们与某些相关关系。如果球形红细胞表面的形状,他们应该严格受的2/3次方关系,但红细胞表面的形状随球扁球在不同的地位。在体积与面积的最小二乘分析健康成人的血液样本数据,研究人员得出结论,他们满足线性(相关系数0.969在文献[42在文献[]或0.94343]),而不是2/3权力关系(42,43]。

在我们的工作中,根据文学的先驱工作(39,42),我们假设等张量的联合分布的细胞和细胞的表面积是服从二元正态分布,如图2(a)分布参数包括平均值(和),标准误差(和)和相关系数(最大似然估计)估计,提出了以下(下标和指示等张细胞体积和表面积,职责): 在哪里是观测的数量。然后,联合分布概率密度函数(PDF)可以被描述在矢量格式如下: 在哪里是参数向量,代表的意思是向量,代表了协方差矩阵。

在这部作品中,皮尔逊卡方拟合优度检验适用于我们的二元正态分布假设检验(44]。零假设是等渗的细胞体积和表面积受二元正态分布在5%显著性水平。

首先,我们对区域分工和执行坐标变换频率统计信息。协方差矩阵的逆矩阵()是由正交矩阵对角化的: 在哪里是协方差矩阵对角化的。如果我们介绍并设置,然后我们可以得到 计算皮尔逊统计,我们把()飞机互不相交区域(每个地区的频率统计信息,每个地区的理论概率)。可以选为有限或无限的矩形来简化计算。在这里,我们使用一个串行的等距线平行设在划分()飞机到不同的区域,如图所示2(b)的多个点表示一个相同的值(等渗多次观察到细胞体积和表面积(通常≥3)测量)。

根据坐标变换,统计在每个地区(多个点算作3)和通过计算 在哪里是标准正态分布的累积分布函数。

然后,我们终于可以得到卡方检验临界值(自由度表达式计算的是吗。在这项研究中,是不同的区域划分的数量()飞机在皮尔逊卡方检验和是估计参数的数量): 不能拒绝零假设在5%的显著性水平,因此,等张细胞体积和表面积受二元正态分布估计的参数。因此,皮尔逊卡方检验证明了二元正态分布比线性回归更合适。

至于osmotically不活跃的细胞体积(),尽管它可能依赖于细胞或细胞衰老阶段,没有任何可靠的数据或文献显示其直接连接与其他两个参数。这里一个独立normal-distributed随机参数假定在这个工作。的分布显示如下: 平均值()和标准错误()是由几组安装在文献中所列的值(33]。

2.3。仿真策略

这项工作的目的是理论和统计学研究的多分散性的影响红细胞表面的过程中去除冷冻保护剂。该策略如下。首先,血液分成一定数量的小单位,跟踪和控制程序代码随机进入洗涤系统。其次,红细胞表面的三个参数是由另一个程序代码生成,然后随机分配到所有单位。然后,上面的两个参数方程是用来计算细胞的体积变化和浓度变化在所有单位注册会计师协会。最后,多分散性的影响回收率的红细胞表面在不同情况进行统计。

在仿真中,冷冻保护剂甘油,只等渗溶液的稀释剂是含有氯化钠(290 mOsm)和血液只模仿了血红细胞悬液含有氯化钠和甘油(生理盐水:290 mOsm;甘油:6500 mOsm;和血球容积计:30%)。dilution-filtration系统(17),等离子体的内腔体积过滤(Plasmflo AP-05H / L,朝日啤酒有限公司,日本),稀释区域体积,和再循环区域体积是85毫升,5毫升,分别和10毫升(油管的直径4毫米)。其他参数表中列出1。

在这个工作中,200毫升的血液被划分为5000个单位,这样划分造成的误差小于0.5%(体积单位40μL和细胞被认为是一个单位相同,但不同的在不同的单位)。五千套(即随机参数。,isotonic cell volume, cell surface area, and osmotically inactive volume) were generated by a program code and assigned to cells in 5000 units, subjecting to the distributions mentioned above. In calculation, units were randomly selected to enter the system and the cell volume changes in all units were traced, using another program code. If the cell maximum volume in one unit exceeds the upper tolerance limit (here, the upper tolerance limit for completely avoiding the hypotonic damage was set to 1.53根据文献[45]),所有的细胞都在本单元将被视为死亡。然后,细胞在统计学上得到的回收率。在这项研究中,程序代码,在FORTRAN开发的,被用来模拟洗涤过程和执行统计分析。对于每个操作条件,模拟使用了重复6次和平均值。

3所示。结果与讨论

3.1。红细胞表面的最大数量的统计分布

dilution-filtration系统中,如果所有的细胞被认为是相同的(即。,the parameter distributions of cells are assumed to be uniform), when the optimized diluent flow rate is used, the maximum volumes of all cells are below the upper tolerance limit and the hypotonic damage to cells can be avoided completely (Figure3(一个))。然而,由于细胞多分散性的影响,仍有一些细胞遭受低渗的损害在实践中(图3 (b);标准错误的细胞参数表中列出2)。此外,损失将增加的标准错误无论等张体积,面积或体积不活跃(图4和表3)。osmotically不活跃的细胞体积的影响相对更大。此外,我们的研究结果还表明,细胞分布的最大容量是正常条件下的多分散性(图4)。这里,优化稀释剂流量是一个容许值设定的系统,这使得红细胞表面的最大体积非常接近公差上限,在所有周期保持不变。

建立了优化条件的多分散性的结果偏离实际的期望,我们不知道如何改善条件多分散性的影响降到最低。对于dilution-filtration系统,一个有效的方法是设置一个小型或保守cell-swelling限制搜索优化的稀释剂流量(图5(一个))。通过这样做,细胞体积最大的分布将离开,如图5 (b)的回收率,细胞将会增加。例如,当血液流量是100毫升/分钟,如果三个标准误差是12.7μ米³,13.8μ米²和2.28μ米³分别和预期的复苏率高于95%,细胞肿胀限制应小于1.50,而不是1.53(图5(一个))。相应的变化,优化稀释剂流率应小于19毫升/分钟(图5 (b))。

3.2。加拿大皇家银行多分散性的影响在不同初始浓度CPA

由于多分散性可以导致细胞的回收率,减少甚至如果使用优化条件,重要的是要理解在实践中当多分散性的影响变得显著。我们的研究结果表明,多分散性降低细胞的恢复率,尤其是当初始注册会计师浓度高(注册会计师使大量的高浓度细胞周期的变化,然后多分散性的影响是累积)。此外,细胞的恢复率的差异之间的统一和随机分布与最初的注册会计师也会增加浓度(图6)。例如,当三个标准误差是12.7μ米³,13.8μ米²和2.28μ米³分别,如果注册会计师浓度添加到血液在低温贮藏的开始增加从5.5摩尔/公斤H₂O H 6.5摩尔/公斤₂啊,的区别将从0.38%增加到13.14%。因此,更为保守的cell-swelling限制dilution-filtration系统应设置在实践中当浓度较高的注册会计师需要被删除。

3.3。加拿大皇家银行多分散性的影响在不同的血液和稀释剂流率

dilution-filtration系统、稀释剂和血液流速是两个可控因素降低低渗的损害细胞。均匀分布的假设下,对于一个固定的稀释剂流量、理想的细胞回收率首先仍然是0,然后近似线性增加,最后使血液流量增加(图17(一);上转折点称为统一发布出去是依靠优化血液流量固定稀释剂流量)。然而,由于多分散性,细胞的实际回收率的变化趋势提供了一个平滑的曲线,而不是一个折线:当血液流量较大,真正的恢复速率小于理想;当血液流速较低,结果恰恰相反(图7)。类似于多分散性的影响在不同血液流速,理想和现实之间的偏差回收率的细胞也存在在不同稀释剂流率(图7 (b);较低的转折点称为统一发布出去是依靠最佳稀释剂流量固定的血流量)。我们的研究结果表明,统一发布出去是依靠优化血液或稀释剂流量是不合适的,仍然可以导致细胞的损失,因为细胞的多分散性。因此,在实践中,以减少细胞的多分散性的影响,更为保守的条件(高血流量或稀释剂流率较低)应该使用,这样可以获得预期的细胞回收率。在这个工作中,一个基本的图片在血液细胞在不同的回收率和稀释剂流率如图8,考虑到细胞的多分散性。照片清楚地显示了非线性趋势固定细胞回收率的血液或稀释剂流率和它几乎可以用来指导注册会计师的洗涤过程使用dilution-filtration系统。

4所示。结论

在这项工作中,我们提供了一个战略统计研究红细胞表面的多分散性的影响回收率将注册会计师从低温贮藏血液中红血球的分配三个随机参数的所有细胞,等张体积、表面积、体积和不活跃的。确认多分散性的影响,理想和现实之间的偏差回收率的红血球dilution-filtration系统提出了我们之前的工作是调查。结果表明,由于多分散性,真正的恢复速率偏离理想;此外,标准误差的偏差显著增加细胞参数(如果三个标准误差从6.35变化μ米³,6.9μ米²和1.14μ米³到19.05μ米³,20.7μ米²和3.42μ米³,分别地。,the deviation will increase from 6.36% to 19.72%). The high concentration of CPAs added at the beginning of the cryopreservation process can magnify the effect of polydispersity. If the concentration is increased from 5.5 mol/kg H₂O H 6.5摩尔/公斤₂啊,当三个标准误差是12.7μ米³,13.8μ米²和2.28μ米³分别的偏差将从0.38%增加到13.14%。多分散性的影响下,统一发布出去是依靠优化血液或稀释剂流量并不完美。在实践中,一个仍然需要采取更为保守的条件,也就是说,血液流速高于优化血液流量或稀释剂流率低于优化稀释剂流率,这样可以获得预期的细胞回收率。

在这项研究中,我们只从理论上研究红细胞表面的多分散性的影响。验证仿真与测量红细胞表面的回收率,一个人应该首先通过实验确定红细胞表面的三个参数的分布,然后测量红细胞表面的回收率使用dilution-filtration系统在一个给定的操作条件下,最后比较红细胞表面的测量回收率与理论价值。在实践中,建立一个定制的filtration-dilution系统通过考虑红细胞表面的多分散性以及最佳的血液和稀释剂流率有关,一个额外的存储表,包括预先计算的最优操作条件需要嵌入到系统中。此外,需要注意的是,这里开发的策略不仅可以用于冷冻保护剂卸货过程也是冷冻保护剂的加载过程。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了中央大学的基础研究基金(WK2100000001),专业研究基金会对中国高等教育的博士项目(WJ2100230004)和安徽省自然科学基金(BJ2100230008)。

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