文摘

到目前为止,很少有工具调整蛋白质交互网络。这些工具通常发现守恒的交互模式使用各种本地或全局比对算法。然而,速度的提高,可伸缩性、简化,精度网络对齐工具仍然是新研究的目标。在本文中,我们介绍Pin-Align一个新工具,蛋白质相互作用网络的局部比对。Pin-Align精度测试蛋白质交互网络完整,倾斜,斯坦福大学网络数据库和结果比较与其他著名的算法。结果表明,Pin-Align具有较高的敏感性和特异性的KEGG直接同源组。

1。介绍

在过去的十年中,高通量技术在实验生物学产生大量的生物数据通常可以通过大型网络建模等代谢网络、基因调控网络、蛋白质相互作用网络(PPI) (1]。(类似于生物序列比较2- - - - - -4),比较大的生物网络可以改善我们的生物对它们的理解。PPI网络的比较是一个研究的领域由于PPI网络的重要角色。比较PPI网络背后的主要思想是找到进化保守交互模块描述功能的相关性。精确的比较大的PPI网络是一个np难问题,不存在多项式时间算法。这个问题的np困难是基于事实,这个问题可以减少子图同构问题。这样,PPI网络的具体比较,却是不可行的和PPI网络比较往往是通过启发式方法来解决(5- - - - - -7]。

几个生物网络比对算法已经提出。第一个提出网络对齐算法Path-Blast(8]。该算法找到高分守恒的通路。在那之后,夏朗等人设计的Network-Blast(9]为了确定保守蛋白复合物在多个物种。Koyuturk等人设计了一种基于进化的系统,该评分方案检测守恒的集群,调用MaWISh(最大重量诱导子图)10]。Flannick等人提出了Graemlin第一种方法来检测守恒的子网的任意结构与进步的对齐方法(11]。所有这些提到的算法称为局部比对算法由于这样的事实,他们开始发现子网等途径和蛋白质复合物和扩展他们的搜索结果得到可行的对齐。在本地网络对齐,每个蛋白质可能映射到几个蛋白质。另一方面,全球网络定义对齐算法来检测最好的整体映射输入网络的所有部分。IsoRank是第一个全球网络对齐算法旨在最大化两个网络之间的整体匹配(12]。Flannick等人扩展Graemlin全球网络一致性通过使用一个已知网络的训练集比对学习得分函数的参数。这部小说的算法Graemlin 2.0并声称有线性时间复杂度的质子泵抑制剂(13]。下一个版本的IsoRank,IsoRankN(14),使用Nibble-Page-Rank算法(15]一致输入本地网络和全球。田和Samatova引入了基于连通区域的算法,称为HopeMap成对网络定位,专注于快速识别的最大保护模式(16]。在那之后,GRAAL(6),H-GRAAL(1]介绍了随着全球网络定位算法基于seed-extend方法和匈牙利算法,分别。这两个GRAAL和H-GRAAL算法能够将任何类型的网络由于这样的事实,他们是专门设计的基于网络结构和不使用序列相似性的数据。观察到真正的大小直接同源跨物种比较小,蛋白质的总数量在所有物种中,田和Samatova提出了一个不同的方法基于一个预编译的同系物列表被KO条款(17]。

在这篇文章中,Pin-Align(蛋白质交互网络对齐)算法引入小说作为一个本地网络对齐算法调整两个蛋白质交互网络。在Pin-Align中心聚类和层次聚类算法应用于启发式和动态编程阶段为了减少问题的时间和空间复杂性。两种不同类型的得分,Node-Scoring和Structural-Scoring用来找到最好的局部比对。Node-Scoring爆炸只是基于一些分数(18),Structural-Scoring基于的重要性吗桥梁(桥梁相当大的边缘,参与大部分的路径,因此保存路径在生物网络的网络)。

的Pin-Align算法执行的蛋白质相互作用网络大肠杆菌(大肠杆菌)、鼠伤寒沙门氏菌(美国沙门氏菌感染),茎菌属crescentus (c . crescentus),人类,老鼠,酵母和果蝇melanogaste(飞)从完整的提取19],[20.),和斯坦福大学网络数据库(SNDB) [21]。获得的结果与其他著名的局部比对算法相比NetworkBLAST [9],MaWISh [10],Graemlin [11[2.0],Graemlin132.0),以一种Graemlin比较其结果,因为它是唯一的方法,比较结果对KEGG一切局部比对工具直接同源(KO)组22]。

2。材料和方法

蛋白质相互作用(PPI)网络被定义为一组蛋白质之间的关系。在这里,PPI网络由一个无向加权图建模,节点对应于蛋白质和每个加权边缘指定两种蛋白质相互作用的概率。两个图和(如两个示例网络和在图1),网络调整的目标是识别可能的映射图的顶点的顶点。

此外,对于每一个映射,相应的守恒的边缘也确定了。映射可能是部分;也就是说,他们不需要被定义为所有的节点图。每个映射意味着两个图形之间的一个共同的子图。当蛋白质从图映射到蛋白质从图,然后和引用同一个节点共同子图;常见的子图的边缘对应守恒的边缘(23]。

Pin-Align算法是一个本地网络对齐算法,主要是设计了基于动态规划的方法。来解释Pin-Align详细,第一次正式的定义本地网络对齐。给定两个图表和,局部比对是一个三个一组,和的子图和分别为,被定义为映射的顶点对齐的顶点。网络的两个样本局部比对和的图1如图2(一)。

后,最好的本地网络对齐(BLA)被定义为一个函数来获取最好的为每个子图的局部比对。最好的局部比对的子图的子图表明代表的局部比对之间所有可能的联盟中得分最高和所有可能的子图可以映射到。

现在,一个天真的动态规划算法网络对齐显示在下一小节,后来Pin-Align算法。

2.1。动态规划算法对齐PPI网络

在两个加权图的对齐和通过动态编程技术,我们生成所有拉斯维加斯的大小(子图的一个顶点)的第一步。更大的子图的获取拉斯维加斯,我们合并所有可能对较小的子图。换句话说,对于每个子图如,有几双不同的子图(子图,没有共同的顶点)等在哪里。图2证明了两个示例的合并过程网络的局部比对和的图1。我们生产的所有可能的局部比对如通过合并每个可能的局部比对如每一个可能的局部比对的如。这个过程是迭代完成的,最后的所有局部比对包括得到了。

通过动态编程技术的启发,我们建议Simple-Align算法在算法1。该算法可以找到所有布拉斯特区;然而通过考虑时间和内存的复杂性,该算法不可行。要克服这一点,我们使用若干启发式来减少内存和时间复杂度,提出一种新的局部比对算法,Pin-Align下一节。

2.2。Pin-Align算法

解释说,Pin-Align使用动态规划方法解决本地网络定位问题和克服动态规划的缺陷,如时间和空间复杂性通过应用启发式方法。的台阶Pin-Align算法总结如下。(1)分区输入图成更小的集群。这些集群稠密子图。分区是通过使用一个名为中心的新聚类算法聚类。集群在这一步中命名Hub-Clusters。(2)为每一个- - - - - -,(一)创建局部比对的大小与爆炸得分大于0,顶点之间- - - - - -和顶点的;这种方法获得的局部比对命名候选人(这样的子图- - - - - -与尺寸),(b)收集所有候选人的子图的(如)在一个新的设置Candidate-Collection和每个Candidate-Collection是由它的子图如;Candidate-Collections获得了单节点在步骤2中被用作种子(c),(c)合并小Candidate-Collections(种子),以获得更大的。重复这个过程不断实现Candidate-Collection - - - - - -合并过程的最终结果。大小候选人或者一个Candidate-Collection被定义为子图的顶点的数量和基数的Candidate-Collection被定义为它的数量候选人。在这一步中,Candidate-Collection和几个可以合并吗Candidate-Collections和创建Candidate-Collections更大的规模。为确定哪些Candidate-Collections应该合并在一起,一种新的层次聚类作为模式合并。

的Candidate-Collections的Hub-Clusters命名Final-Candidate-Collections。(3)基于Final-Candidate-Collections使用相似图形,找到最终对准。这张图是一种特殊的加权两偶图,显示第一和第二的顶点集和的顶点集的和。每条边的权重计算的基础上Final-Candidate-Collections。

的流程图Pin-Align在图算法3及其细节解释为两个网络上的一个例子和鉴于在图1。

在步骤1中,为了减少问题的搜索空间,输入图集群在一些稠密子图和算法的步骤2为每个稠密子图分别运行。一般PPI网络稀疏图,但它们包含顶点高度密集的地区命名为中心。这些地区通常含有蛋白质复合物;因此保存模块在不同的质子泵抑制剂通常存在于这些区域。

检测密度图的子图一种新的聚类算法,称为聚类中心,提出了。中心节点的重要性和子图的密度是两个主要标准聚类方法。首先,高度的一部分连接顶点选为中心节点。这些节点的顶点程度大于其他节点。中心节点视为中心密集的区域图的顶点和应该是初始集群。对于其他节点,每个节点联合到最近的集群(集群包含最近的中心)。对于这个目标,每条边的长度定义为负对数的重量(从邻接矩阵),然后迪杰斯特拉最短路径算法(24)是用于查找最近的集群。获得的集群命名Hub-Clusters。

在步骤2中,每个Hub-Clusters的(在步骤1中获得)是一致的。如前所述,步骤2 (a)创建候选人基于爆炸一点分数大小的两个图的顶点和(爆炸位分数是一个规范化的分数计算的基本的局部比对搜索工具,基于序列相似性(18])。图4(一)显示了蛋白质网络的爆炸一些分数和。

在那之后,所有的候选人每个顶点的收集到一个Candidate-Collection大小一个像种子一样在步骤2 (b)。换句话说,Candidate-Collection每个顶点的如包含所有候选人为从可以符合吗。例如,候选人的网络和的图1如图4 (b)和那些Candidate-Collections如图4 (c)。

在步骤2中(c),两个种子(即,Candidate-Collections 和)合并,以产生一个新的种子(new-CC),其大小尺寸的总和和。图5说明了两个Candidate-Collections,- - - - - -和- - - - - -的图4 (c)合并的结果。

这一步是发现的重要问题可行的结合模式找到成对的Candidate-Collections在合并生成高分Candidate-Collections。为了找到高分候选人合并,避免复杂的搜索,结合模式Candidate-Collections应该产生候选人有更多的守恒的边缘。因此我们使用层次聚类相结合的模式(25]。分层集群通常由生成一系列分区,每个subcluster属于一个超星系团的实体。

在层次聚类,我们应该确定两个集群之间的距离是如何计算的。如果和的子图,两个之间的距离Candidate-Collections 和使用下面的公式计算: 在这个方程,等于一个顶点之间是否有优势和;否则它是零,的负对数概率是两个蛋白质之间的相互作用和图中。我们使用层次聚类获得公式的基础上,为合并相结合的模式Candidate-Collections。基数的新Candidate-Collections获得更高水平的层次聚类树以指数增长的结果合并小Candidate-Collections,所以我们要保存候选人最高分和丢弃候选人较低的分数。在步骤2 (c)我们使用多目标优化技术寻找得分最高的候选人(26]。得分最高的候选人是通过排序候选人基于两个标准,第一,Nodes-Scores;接下来,Structural-Scores。最后,候选人在每一步选择得分最高的。之后,我们描述这个得分模式。

Node-Score。Node-score每一个候选人 通过使用以下方程: 在这个方程,迭代器的顶点吗和是th的顶点;表明一个顶点映射到通过映射。

Structural-Score。由于中心的存在和小词在生物网络,当然网络包含桥梁。桥梁是相当大的边缘,参与大部分的网络路径(特别是守恒的路径)。因为桥梁的重要性,如果的子图和的子图,结构得分为每个函数候选人 定义如下: 在这个方程,显示保存边缘的顶点数在子图;是一个常量值在0和1之间,相邻的顶点度的重要性;蛋白质之间的相互作用的概率是和蛋白质在网络G。

如前所述,控制指数增长的基数Candidate-Collections在结合过程中,我们使用一个多目标优化方法在节点评分和结构得分,为优化目标。通过这种方式,在创建Candidate-Collection在所有候选人获得的,我们只选择一个有限数量的候选人(基于得分函数)和抛弃别人。获得Candidate-Collections的Hub-Clusters命名Final-Candidate-Collections含有最终候选人(候选人的Hub-Clusters)。

在创建所有Final-Candidate-Collections在步骤3中Pin-Align算法,一个最初的相似性两偶图 创建由顶点的第一部分和顶点为第二部分,是一组加权边缘之间和。每条边的重量代表其事件顶点之间的相似性。让是一套的最终候选人这地图成。在重量的优势,在那里和如果,等于零;否则这个重量被定义为下面的公式: 在哪里是两个蛋白质之间的相似性和这是通过使用下列公式计算: 之间的相似性是守恒的社区和和计算如下: 让所有的邻居();然后为候选人 是 一个最初的相似性两偶图对于网络和在图1如图6(一)。在创建了最初的相似性两偶图(),我们可以找到一个为每个顶点映射找到这张图的最大匹配。可以找到最大匹配采用匈牙利算法(与多项式时间复杂度)ISBG [27]。

正如前面提到的,这种方法可以找到一个为每个顶点映射,尽管它不能支持一些进化复制和转移等功能。支持复制和转移,我们应该考虑匹配单个顶点的一部分ISBG分成两个顶点的其他部分。这种类型的匹配是命名DMatch。换句话说,DMatchs路径长度为2如在ISBG对齐从一个图两种和从另一个图。这里的问题是找到一组配和DMatchs从ISBG总和的权重是最高的。这个问题被命名为最大加权DMatching。减少这个问题的解空间的大小,我们减少边缘的大小设置的ISBG删除一些边缘。上面的程序是由算法2和3。

算法2给出了ISBG作为输入,并创建了最后两偶图的相似性。步骤1 - 4的算法2所有顶点的一部分ISBG都重复,每重复的顶点与顶点连接的主顶点相同重量如图6 (b);然后匈牙利算法执行步骤5的图算法2。获得两偶图命名。这些步骤的ISBG图的结果6(一)如图6 (c)。所有重复的顶点第六步算法合并在一起吗2。在步骤7 - 12的算法2,同样的过程实现的另一部分获得ISBG和匹配是获得。数据7(一)和7 (b)说明这些步骤ISBG图6(一)。算法的步骤132结合和创建随着最终相似度由两部分构成的Braph如图7 (c)。

它可以证明最大加权Dmatchings的图是类似于最大加权DmatchingsISBG。所以包含所有的边缘最大加权Dmatching和程度的顶点是最多3。因为这个原因很明显的解空间最大加权DMatching问题与ISBG相比大大减少了。

找到最后一个使用图形对齐中,我们使用一个贪婪算法和多项式时间复杂度算法所示3。算法3给出了最后两偶图的相似性 (获得的算法2)作为输入,并匹配所有对相邻顶点的度都是1。对于其他顶点,算法3创建所有可能的Dmatchs并选择他们贪婪的方式。算法3利用以下步骤图的所有顶点。(1)如果顶点的度是一个相邻顶点度也是一个,这两个顶点是分配给对方。(2)如果顶点的度是两个,是相邻的和,路径创建作为一个潜在的吗Dmatch。(3)如果顶点的度三,是相邻的,,,潜在的Dmatchs ,,创建。

一个给定的重量DMatch可以通过以下公式计算:

在创建所有潜在的DMatchs,我们根据他们的权重排序;然后连续轮我们选择最高的体重DMatchs 和删除所有其他边缘连接,,或。通过这种方式找到所有作业,最后得到两个图的局部比对算法的步骤-3。因此该算法的输出是最后的两个给定的图形之间的对齐和。最后网络之间的对齐和在图1如图8。

3所示。结果

在本节中,我们打算比较算法其他著名的局部比对算法(NetworkBLAST [9],MaWISh [10],Graemlin [11[2.0],Graemlin132.0]),以一种Graemlin比较其结果,因为这是唯一的方法,比较结果对KEGG一切局部比对工具直接同源(KO)组22在不同的数据集)。数据集包含SNDB PPI网络的数据(21有机体对)(大肠杆菌,美国沙门氏菌感染)和(大肠杆菌,c . crescentus),PPI网络的数据下降(20.有机体对)(人类,老鼠),数据完整(19)生物对数据库(酵母、飞)。比较了基于特异性和敏感性的KO组Graemlin 2.0中引入[13]。在短至Graemlin 2.0定义为唯一指定一个对齐,映射应该传递;也就是说,如果蛋白质与蛋白质和,然后蛋白B也必须与蛋白质。在数学上,这意味着映射是一个等价关系,所以组对齐的蛋白质被称为等价类。一个等价类的定义是正确的,如果所有的蛋白质类在同一个KO组的成员。测量特异性,Graemlin 2.0计算两个指标:(1)等价类的分数是正确的(),(2)节点的分数在正确的等价类(),

并测量灵敏度,它计算的两个指标:(1)节点的总数是正确的等价类(),(2)等价类,包含2个物种的数量()。

当我们在步骤1的描述Pin-Align算法,Pin-Align选择一些顶点为中心的程度大于总额的顶点。对于网络美国沙门氏菌感染,c . crescentus人类,和酵母,Pin-Align选择顶点为中心,他们的度大于264,126年,16日和23日。为什么这些度大于95%的顶点度是明确从累积频率图的顶点度图表所示9。例如,在PPI网络的美国沙门氏菌感染大约95%的顶点的度小于264,所以在这个网络我们选择顶点度大于264为中心。

表1显示Pin-Align结果与不同的中心度。列这两个表(列)百分比包含不同的百分比用于中心聚类步骤(步骤1)。

中演示了算法的结果表2和3。在这些表NB代表NetworkBlast, MaWISh兆瓦,Graemlin Gr, Gr 2.0 Graemlin 2.0。他们表明,Pin-Align是最特殊和敏感对准器与其他对齐工具如NetworkBlast相比,MaWISh Graemlin, Graemlin 2.0。因为它Graemlin 2.0的比较其他地方对准器移除等价类的输出没有节点与输出的另一个地方对准器一样,我们有不同的Graemlin 2.0的结果。Graemlin 2.0这是由于考虑当地对准器节点保存模块和所有节点的全球调整器。

在表2,我们使用PPI网络数据从有机体对SNDB (大肠杆菌,美国沙门氏菌感染)和(大肠杆菌,c . crescentus)。在表3我们使用PPI网络的数据倾斜和完整的有机体对(人类,鼠标)和(酵母,飞)。

图10显示,Pin-Align还发现比NetworkBlast更正确的等价类,MaWISh Graemlin, Graemlin 2.0。通过考虑上述所有结果和比较Pin-Align另一种算法,很明显Pin-Align大多数情况下基于更准确,,,措施。

4所示。结论

在本文中,我们提出了Pin-Align成对当地网络调整来提高定位的准确性。Pin-Align算法主要是基于动态规划的方法,并设计特异性和敏感性与现有的工具,如NetworkBlast可比,Graemlin Graemlin 2.0, MaWISh。我们的小说评分系统是基于桥梁由于存在相当大的边缘的中心和小词的生物网络中肯定包含桥梁。桥梁参与大多数的网络路径,因此守恒的路径。在未来的工作中,我们计划将这种方法扩展到多个网络对齐。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者要感谢Mehdi Sadeghi宝贵的意见和建议,Graemlin团队(13从斯坦福大学共享数据和有用的沟通。作者要感谢德黑兰大学的金融支持这项研究在批准号6151184/01/04。