人类心房细胞模型来分析Haemodialysis-Related对心脏电生理学的影响:工作进展

文摘

在血液透析(HD)会话,病人接受细胞外环境的改变,主要是关于等离子体电解液浓度、pH值、和体积,以及修改sympathovagal平衡。所有这些变化影响心脏电生理学,可能导致心律不齐的风险增加。计算模型可以帮助调查HD-related变化对心房电生理的影响。然而,许多不同的人类心房动作电位(AP)模型是目前可用的所有验证只有标准的电解液浓度用于实验。因此,他们可能会以不同的方式应对环境变化相同。后概述如何计算方法已经在过去调查HD治疗心脏电生理的影响,这项工作的目的是评估的当前状态的艺术在人类心房AP模型,对高清上下文。所有人类心房美联社发表的模型被认为是测试和电解质,体积变化,不同的乙酰胆碱浓度。他们中的大多数被证明是可靠的单修改,但都表现出了他们的一些缺点。因此,空间有新的人类心房AP模型,希望能够生理上复制所有HD-related效果。目前,在这个特定的领域工作仍在进行中。

1。介绍

在过去的十五年,增加利益对心房电生理和心房纤颤(房颤),加上更大的实验数据的可用性,导致显著的发展在人类心房动作电位(AP)模型(1- - - - - -6]。事实上,心脏计算模型是一种有效的工具来研究离子机制在细胞层面上,已经被用于各种临床情况下,病人表现与底层的电生理学机制,从而提供有用的见解不同的心房病态,包括房颤,尤其是每当实验测量缺乏或不可用6- - - - - -15]。

血液透析(HD)治疗代表一个独特的模型进行测试在活的有机体内在人类,突然变化的影响在等离子体离子浓度和血容量:在几个小时内,患者接受重大血浆电解质变化,体积与细胞外的显著下降。特别是,高清会议原因删除多余的钠⁺和水的程度,取决于病人的interdialytic体重增加。血浆的K⁺在interdialytic间隔浓度增加,所以,在所有高清会话水平必须下降,而Ca^{2 +}变化可能会改变根据透析液Ca^{2 +}浓度与血浆Ca pre-HD及其关系^{2 +}的水平。(16,17]。这些过程通常导致心律不齐的病人的风险增加,在HD和治疗后的小时。事实上,房颤的发病率在终末期肾病患者高:报道率变化在7%和27%之间(18,19),高清会议可能促进房颤发作(20.,21]。

本文的目的是首先简要回顾文献有关应用程序的计算方法研究的HD治疗对心脏电生理的影响,然后比较当前可用的所有人类心房AP模型,关注他们的繁殖能力的电生理变化通常由高清会议,即血浆电解质和血容量的变化。

6发表人类心房模型被认为是:Courtemanche et al。1),尼葛伦et al。2),Maleckar et al。3),Koivumaki et al。4),大人物et al。5],科尔曼et al。6]。所有模型测试了不同浓度的细胞外电解质(Na⁺、钙^{2 +}和K⁺)和细胞体积的变化。据美联社和Ca^{2 +}瞬态(CaT)生物标记被认为比较仿真结果,例如,美联社(adp),持续时间静止膜电位(RMP),有效不应期(ERP),猫和持续时间(CaTD)。

此外,由于修改sympathovagal平衡的迷走神经活动可能发生在高清会议展示intradialytic房颤发作的病人(20.),acetylcholine-activated K⁺电流()已经被添加到所有模型和不同的乙酰胆碱浓度的影响也被认为是。

2。心脏细胞建模和血液透析

计算模型的心脏美联社已经多次应用于评估急性HD治疗对心肌细胞电生理的影响。

首次尝试在这种情况下的计算分析心率变化高清(22- - - - - -24]。由于一个可靠的模型缺乏人类的窦房结(SAN)美联社(它仍然是今天),这些研究是基于模型兔圣美联社考虑DiFrancesco-Noble模型(25,26),修改Dokos et al。27]。模拟结果指出,血K的变化⁺、钙^{2 +},pH值产生大的心率变化,展示了电解质和pH值的变化在生理范围内对定步速节奏可能有显著的影响,独立自主的流出。

计算的方法也被用来分析Ca^{2 +}和K⁺变化在HD可以改变心室复极化,因此美联社持续时间(28]。在这个工作中,人类心室美联社的模型被认为是(29日美联社延长)和模型预测是根据大量实验数据进行验证,也就是说,QT间隔延长在高清会议记录。仿真结果指出如何计算建模心室美联社可能有用的定量预测的复杂依赖美联社Ca时间同步变化^{2 +}和K⁺。从这项研究中,一个基于模型的临床迹象推断:Ca^{2 +}透析浴的内容应该被设计为了防止关键减少血清Ca^{2 +}的风险,特别是在高清会议end-HD低钾血症。

同样的方法已经应用于心房电生理学:人类心房美联社的计算模型被用来确认intradialytic减少等离子体K⁺水平与纵波延长(30.]。当比较模拟心房APs在多个高清会议的开始和结束时,施加在模型中细胞外电解质浓度和心率等于实验测量值在活的有机体内仿真结果显示,两极化的所需时间的增加和减少的有效不应期(ERP),都发生在高清。这两个现象,一个触发器,也就是说,重复过早心房冲动,经常引起高清会话,可能形成电气衬底intradialytic房颤发作。获得一致的结果也在执行相同的分析在人类心房的多尺度模型和考虑模拟心电图(31日]。

最近,我们应用计算建模心房细胞电生理学的个案高清经常诱发阵发性房颤的病人(20.]。仿真结果提供的证据慢去极化和不应期缩短pre-AF与pre-HD条件,这些影响是增强当添加乙酰胆碱效果模拟。从这些研究结果,综述了可能导致intradialytic房颤发病机制和重新解释。值得注意的是,在随后的研究中,Buiten et al。21植入心律转复除颤器),使用远程监控功能,显示高清是房颤的触发事件。特别是,他们表明,K浓度较低⁺在透析浴与房颤发作的概率更高,根据我们的基于模型的仿真结果。

值得注意的是,在所有这些研究中,模型的输入是通过实验测量量,即等离子体电解液浓度和心率。然而,实际的在活的有机体内细胞外液是组织液,而不是血液。因此,它可能会质疑血浆电解质浓度是一个可靠的估计间隙的,即使这通常是接受。事实上,血管之间的自由离子的分布和间质隔间报道同意唐南理论,预测理论之间间隙和等离子体浓度比例非常接近132]。

3所示。心房细胞建模:材料和方法

3.1。人类心房美联社的计算模型

从第一个两个人类心房细胞模型(Courtemanche et al。1];尼葛伦et al。2]),出版于1998年,四个在过去几年内被释放(Maleckar et al . 20093];Koivumaki et al . 20114];大人物et al . 20115];科尔曼et al . 20136])。以后,六个模型将使用首字母的第一个和最后一个作者(即。CN NG,太,KT, GB, CZ,职责)。所有模型由一组常微分方程组成,每一个代表一个特定的动态过程发生在细胞,和方程的数量与他们的复杂性:第一个模型是非常简单的和最近的相比,在一个更详细的描述^{2 +}处理和细胞隔间包括(见表1)。此外,不同的参数和离子电流公式导致不同的美联社形态和属性,例如,美联社(adp)、持续时间和猫持续时间(CaTD)。

自1998年以来表演已发表数篇论文比较心房模型,主要涉及CN和NG模型,多年来一直是唯一可用的(33- - - - - -39]。最近的两个评论(38,39)所有模型除了CZ相比,考虑模拟从单细胞到全心和包括生理和病理条件下,因此评估的当前状态的艺术在心房计算模型。因此,这些心房的特有属性模型的比较超过这个工作的目的,而旨在探讨急性HD治疗对心房电生理的影响。

CN和NG模型几乎是基于相同的人类心房数据,和他们分享大部分的跨膜离子电流公式:然而,CN是由罗从豚鼠心室模型开发和鲁迪40NG),而从心房兔模型开发Lindblad et al。41]。这两个模型之间的主要差异有关^{2 +}处理和猫在NG更短和更大的振幅。因此,美联社的形状有很大的不同:CN spike-and-dome美联社和更三角NG(见图1粉色和蓝色的痕迹)。NG的MT和KT模型是后续扩展:太新配方的主要变化的瞬态向外()和超快速整流器延迟()电流,而Ca的KT能提供更详细的描述^{2 +}处理,特别是有关Ca^{2 +}释放。肌浆网(SR)分为4种不同的隔间,还包括一个空间维度:因此,猫是慢比先前的模型,但其持续时间增加(见图2紫色的痕迹)。GB模型已由同一组发布的心室模型(42:大部分的离子电流公式已经保存,适应人类心房分离心肌细胞实验数据获得。美联社是三角形的形状(见图1、绿线)和Ca^{2 +}处理主要是来源于兔心室模型由香农et al。43),再次适应人类心房数据。值得注意的是,在这个模型中细胞内K⁺浓度保持不变。

CZ模型是最近的一个:它是基于CN,他继承了所有的离子电流公式,除了和来自太。此外,Ca^{2 +}处理已被修改使用老的结构类似于一个用于KT,连同相应的配方^{2 +}释放和水泵。电导略有调整,保持一致性与原CN模型。

除了上面列出的模型,一个不同版本的CN模型一直被视为(从现在开始称为CN^*),稍微修改,以改善其长期稳定性(44,45]。这CN^*模型最近用于调查的具体案例研究的HD患者intradialytic房颤复发,如上所述[20.]。

此外,最近修改的KT模型相同的作者,改善慢性房颤模型预测(14]。涉及的变化主要是l型钙^{2 +}电流()制定和这个新版本的模型(从现在开始称为KT^*)也被认为是。

最后,由于本研究主要集中在细胞外电解质变化,已知的细胞外K的依赖⁺向内和延迟整流K⁺电流已经被添加到心房模型,当不包括(46- - - - - -49]。

以后,每一个模型将(CN/CN被一个特定的颜色^*粉色;NG,蓝色;太,青色;KT / KT^*、紫色;GB,绿色;CZ,红色)和仿真结果对CN和KT将显示只有当不同的行为对他们的更新版本(CN^*和KT^*)被发现。

模拟APs和猫的所有模型如图1和2分别允许快速视觉比较他们的主要属性。据美联社和猫的形状是非常不同的在每一个模型。猫而言,舒张期细胞内钙的实验值^{2 +}报道集中在文学跨度从120年到230海里(50- - - - - -52]:CN, KT、GB、CZ在这个范围值,而NG和太计算浓度降低舒张压。猫振幅测量范围从265到345纳米(50,51)这是最好由CZ和KT复制。GB产生一个略小的猫虽然CN, NG,太显示更高的振幅。此外,猫一直报道衰减时间常数约为200毫秒,甚至慢(51,53:这样的缓慢衰减只是复制了GB和CN,而在其他的模型,它要快得多。

模型微分方程已经在Matlab中实现(Mathworks Inc .)和一个变量顺序解算器被用来解决这些问题(ode 15秒54])。节奏是由一个电流脉冲序列模拟(脉冲3 ms, 1 Hz),维持150年代,为了让所有的模型达到一个适当的稳定状态,即细胞内浓度(Na⁺、钙^{2 +}和K⁺随着时间的推移)稳定。刺激电流(美联社)振幅将两次阈值模型,如前所做的(39)(见表1)。当使用这个刺激,然而,GB模型产生一个美联社完全不同于一个发表在《原始GB纸:的确,一些生物标记,例如,美联社振幅和上行运动速度,高度stimulus-dependent在这个模型。因此,所有与GB模型模拟了使用所需的刺激振幅保持原始的美联社特征,这是美联社阈值更接近6倍的电流密度用于其它模型。考虑模型的总结报告和他们的主要属性表1。

3.2。模拟HD-Induced效果

为了研究每个心房的可靠性模型复制的影响细胞外电解质变化可能发生在普通高清会议,我们进行了灵敏度分析通过改变细胞外浓度(,,)在原始模型值(130 - 140毫米,1.8毫米,5.4毫米,职责)。探索范围设置根据测量值报告文学对于HD患者,也延伸到包括可能的异常值,如部分所述4。

初的高清会议病人中途需要停下来小便:由于这个原因,2 - 3升(甚至更多)的水从他的血在治疗。这样一个删除被水补偿的再充填孔隙流体,并最终从细胞内舱。流体积累interdialytic期间和液体去除高清会议期间反映细胞内卷的变体在定量方面实际上是未知的。因此,我们调查的影响相当大体积变化的范围(±20%)。

最后,探讨迷走神经刺激的影响,我们添加了acetylcholine-activated K⁺电流()所有的模型,根据配方建议(5),考虑到变化引起0-15 nM的乙酰胆碱(ACh)。

3.3。据美联社和猫生物标志物

我们确定不同的美联社生物标记为了定量仿真结果进行比较,选择尤其是那些已经使用在前仿真工作比较不同的心房AP模型(39]或评估影响电解质变化引起的心房电生理(30.]:动作电位持续时间之间的间隔(adp)测量美联社的一击和复极化的90% ();静止膜电位(RMP)测量舒张末;美联社的一击持续时间(美联社_ud)被定义为膜电压所需的时间达到0 mV,从一开始的节奏脉冲(20.,30.];美联社振幅(美联社_amp)测量是美联社峰之间的差异和RMP;最大的一击速度()是计算最大斜率在美联社的一击;有效不应期(ERP)被模拟测量协议:定义为最长未能引起的间隔美联社的振幅>前的80%美联社(55]。

总结所有的美联社生物标记如图3,考虑到CN^*AP模型为例。

此外,一些Ca^{2 +}瞬态(CaT)生物标记被认为是,那就是,猫持续时间(CaTD),以90%的猫衰变(猫),所需的时间达到峰值,从开始的刺激(猫_ttp)和猫振幅(猫_amp)。最后,细胞内浓度([Ca^{2 +}]_我,(Na⁺]_我,(K⁺]_我在所有模拟)监控。

4所示。心房细胞建模:HD-Related变化的影响

4.1。钾的变化

在所有的模型细胞外K⁺浓度()设置为标准的值用于灌注浴在V-clamp实验;也就是说,5.4毫米。K⁺增加删除在interdialytic间隔和高清会议期间:因此,HD患者通常显示高钾血症的治疗和低钾血症。为了探究这两种临床条件下,我们考虑范围3 - 9毫米。较低的值(3毫米)设置考虑实验post-HD测量可用在文学(例如,(30.),毫米(56])。上面的值(9毫米)实际上是有点高pre-HD相比测量可用(例如,毫米(30.),毫米(56)但是我们扩展范围的目的,因为有临床上下文,如急性缺血,可以局部上升9毫米或更多57]。

减少的主要作用应该是一个细胞膜超极化,由于不同的能斯特K潜力⁺离子。此外,一个减少导致QT间隔增加(28),美国长期心室的宏观标志:因此,预计美国心房的延长(58]。相反,ERP预计将减少(58,59):实验观察到Downar et al。60),adp和ERP可能“分开”不同。最后,虽然减缓心脏组织电导率是一个众所周知的严重高钾血症的影响的范围浓度通常以HD患者,一个积极的传导速度的依赖已经观察到:这种现象被称为超常传导(61年- - - - - -63年]。一致,增加在血液透析的PWd, K显著相关⁺减少,据报道(30.]。在之前的模拟研究[30.),我们展示了如何不足和高钾血症可引起心脏组织电导率放缓:在低钾血症,RMP(超极化)明显降低,因此细胞的膜电位阈值需要更多的时间来达到美联社的一击;在高钾血症,RMP(去极化的)和高很多,因此,Na⁺当前的可用性下降和当前比平时要小得多。在单个细胞模拟,缓慢传导可以联系到一个更小的一击速度和增加所需的时间向美联社峰值电压上升:美联社_ud和然后将显示某种型依赖当考虑完整的吗的范围内。

美联社的摘要为所有不同的生物标记物如图4。当一些模型无法repolarise较低,相应的生物标记没有被计算。

模型显示不同趋势的一些生物标记,特别是和ERP(数据4(一)和4(b))。在NG,太,KT^*(图4:蓝色、青色和紫色的痕迹),RMP和按预期的行为;然而,这些模型时repolarise失败设置为值较低,表现出早期两极化后(EADs,例如,图吗5)。事实上,减少导致减少的电导K⁺repolarising电流,即和这些模型,从而延长了adp:在这种效应似乎overdimensioned,可能由于repolarisation储备较低,因此膜电位不能回到休息的价值。作为一个例子,在图5显示,美联社对应不同的痕迹水平NG模型。

这确实是一个伟大的限制当旨在将这些模型应用于临床上下文,因为正常血浆K⁺3.5和5毫米之间的水平,特别是对HD患者至关重要,因为他们需要删除的K⁺积累了interdialytic期间,主要在细胞内池,因此他们通常低钾血症的高清会议结束。

在这些模型没有观察到显著变化和美联社_ud,而ERP遵循像预期的那样。最后,美联社_ampRMP负相关。

至于GB模型(图4:绿色痕迹),太,RMP非常类似于NG和KT^*,但他们的趋势改变为低:模型repolarises正确,但当考虑值低于4毫米RMP比预期更高(更动摇):因此,和美联社_amp相应的影响。美联社_ud和显示预期的u型,减少相关传导低和高。至于ERP,在这个模型中它总是比相应的长得多,即使它显示了一个类似的依赖。此外,可能由于刺激振幅较高需要刺激GB模式(在方法部分解释),ERP不能计算的大部分时间:当考虑值低于4毫米以上6毫米,美联社从未低于80%相应的峰值,无论多么短舒张压间隔。

至于CN^*和CZ模型(图4:粉红色和红色的线),他们开发一个合适的美联社他们都表现出很强的线性相关RMP:这种依赖,本身应该延长美国减少的时候,因为膜电位需要更多的时间再极化,然后达到休息的价值。然而,在这些模型美联社2期缩短,所以整体几乎是常数,甚至减少相比,与预期的行为;这种效应考虑ERP时更加明显。作为一个例子,在图6美联社对应不同的痕迹CN的水平^*模型所示。

在这两个模型,美联社_ampRMP再次逆相关,美联社_ud和建议的电导率降低范围边界,尤其是当考虑高。

没有发现显著变化在猫生物标记和细胞内的浓度,在任何考虑的模型(图7)。

4.2。钙的变化

在所有的模型细胞外钙^{2 +}浓度()设置为标准的值用于灌注浴V-clamp实验期间,也就是说,1.8毫米,比正常血清Ca是相当高的^{2 +}测量在活的有机体内(1 - 1.3毫米),详细讨论了在64年]。在普通高清会议,根据透析浴浓度、血清Ca^{2 +}可以增加或减少。前两次仿真研究的影响进行了探讨心脏电生理学,考虑1 - 3毫米范围(64年,65年]。然而,血清Ca^{2 +}低于1毫米在几个病人:pre-HD浓度的报道,例如,毫米(30.),毫米(28]。因此,我们决定将研究范围扩展到0.6 - 3毫米。美联社的摘要为所有不同的生物标记物如图8。

的预期效果的增加明显降低adp (64年,66年]:动力提高了l型Ca的增量^{2 +}电流()峰值,但同时Ca^{2 +}端依赖失活机制得到加强,从而降低整体美国因此缩短。即使数据显示这个逆adp和之间的关系已经记录在心室细胞,有一些录音确认这种趋势是相同的人类心房细胞(64年]。

事实上,CN, NG MT, KT^*和CZ模型能够再现这种效果,加上减少ERP(数据一致8(一)和8(b))。值得注意的是,最初的KT模型显示了相反的趋势和ERP,固定在其改进版本,恰恰配方是改变。相反,GB证明不是很稳定变化:和ERP两相的趋势,都大大增加从0.6到2.5毫米,然后下降到3毫米,EADs出现(图的价值9)。

RMP,美联社_amp,据美联社_ud在所有模型几乎是恒定的。至于,只有GB、CN和CZ显示轻微的线性相关的增加有关峰,这些模型有更大贡献美联社阶段0。

像预期的那样(66年),舒张压^{2 +}增加而所有的模型(图10(d)),而一些意想不到的观察可以在猫:CZ似乎是对的和GB未能产生重要的猫低于1毫米,猫变得非常缓慢,在振幅几乎可以忽略不计。猫_amp增加而对所有模型(同意[66年]),而猫时机(猫_ttpe并没有太大的影响(数据10(一),10(b)10(c))也不是[K⁺]_我(图10(f))。

相反,(Na⁺]_我由Ca精细^{2 +}的提高向外增加了Na⁺/ Ca^{2 +}换热器电流(),但相应的增加细胞内钙^{2 +}这种效果的对比。与此同时,Na⁺/ K⁺泵抵消(Na⁺]_我变化,在两种方式。因此,(Na⁺]_我浓度不敏感在大多数的模型(图10(e))。然而,在CN和CZ,直接的影响在扮演着重要的角色,因此(Na⁺]_我略有减少。相反,在GB (Na⁺]_我增加,因为当增加了进口是高度强化,由于subsarcolemmal空间(Ca吗^{2 +}]_我本地大大增加。

不幸的是,没有实验数据可以在文献[Na⁺]_我,或Na⁺/ K⁺泵在不同确认或否认这些发现。

4.3。钠和体积变化

在所有的模型细胞外钠⁺浓度()设置为标准的值用于灌注浴V-clamp实验期间,也就是说,130毫米CN, GB, CZ, 140毫米NG,太,和KT协议的正常血清水平135 - 145毫米。Na⁺变化在普通高清会议通常是非常小的(例如,从来在[30.从129/132到133/135),(20.]),我们探讨了120 - 150毫米范围根据相应的数据可以在文献[67年,68年]。

和ERP略有增加在所有的模型除了GB(数字11(一)和11(b)),而RMP和美联社_ud几乎是常数(数据11(d)和11(f))。此外,在NG,太,KT增加与美联社峰值和美联社_amp(数据11(e)和11(c))。

没有发现显著差异在猫生物标记和细胞内的浓度,除了增加(Na⁺]_我(没有显示)。值得注意的是,在CZ, CN (Na⁺]_我经常显示了一个更强的敏感性细胞外浓度的变化。

体积效应已经被扩展评估细胞内卷的±20%。相应的美联社生物标志物的变化都可以忽略不计(未显示);例如,KT显示了最大值变化:+ 22.5女士在整个范围。猫变得有点慢当体积增加,但GB只发现了显著的变化:增加+ 104 ms的整个音域,连同增加的猫_ttp和减少的猫_amp(数据12(一),12(b)12(c))。在这个模型中(Ca^{2 +}]_我与体积也增加,而没有其他重大变化发生在细胞内浓度(数字12(d),12(e)12(f))。

不幸的是没有实验数据的变化的影响或者在心肌细胞体积确认或者否认这些发现。

4.4。乙酰胆碱的影响

分析迷走神经活动可能增加的影响,我们模拟的影响乙酰胆碱0-15纳米范围,增加模型相同配方中使用(5]。额外的外K的预期效果⁺当前更超极化RMP和adp和ERP的缩短。这已经被实验数据证实69年- - - - - -71年]以及以前的建模研究[5,72年,73年]。当考虑浓度高于3海里,考虑模型显示明显降低和ERP(数据13(一)和13(b))。此外,静止膜电位确实hyperpolarised,尤其是NG和MT(图13(d))。美联社_ud是逆相关RMP变化(图13(f)),而美联社_amp和保持几乎不变(数字13(c)和13(e));因此,整体电导率是减速的课时。事实上,从一个更超极化电位无明显变化,细胞需要更多的时间来达到阈值激活,产生的一击。相反,在美联社GB_amp和增加,主要是由于更大的Na⁺RMP电流低,因此补偿这种影响和限制理论_ud增加导电率和相应的减少。

微不足道的影响在猫被发现生物标记和细胞内浓度(没有显示)。

5。讨论和结论

我们已经简要指出,心脏动作电位(AP)的计算模型已成功应用于调查HD-related影响不同心脏的电生理组织(窦房结、心室和心房)经常导致相关的解释宏观观察临床心电图对HD治疗个性化和/或有用的建议。

然而,所有这些研究都由使用心脏细胞模型的基础上发展在体外实验数据,几乎总是使用标准Tyrode作为细胞外液的解决方案。它显然是正确的模拟心肌细胞的电活动实施实验中使用的相同条件下协议的目的是比较在体外实验数据。相反,它可以正确使用相同的恒定浓度的终极目标模拟的分析在活的有机体内期间,动力条件如高清会议。有时,这可能导致的差异已经被一些改变减轻原始模型,例如,介绍在Na细胞外pH值的影响⁺/ K⁺泵的活动DiFrancesco-Noble圣细胞模型(22)和加强的Ca^{2 +}端依赖十Tusscher-Panfilov模型中的失活的人类心室细胞(28]。

然而,系统分析心脏细胞模型的适用性复制发生在高清或特定的条件,一般来说,当细胞外液成分的变化仍然缺乏。

在本文中,我们解决这类问题通过关注人类心房细胞模型和第二“细胞环境”的变化:细胞外电解质浓度(K⁺、钙^{2 +}和钠⁺)、细胞体积和乙酰胆碱。

我们指出,几个人类心房模型是可用的,明显不同的行为在这种环境的变化。

不幸的是,在人类心房细胞的实验数据引起的细胞外浓度变化非常罕见的文学。这使得严格的定量对比模拟和实验测量不可能的电生理特性。另一方面,预计一些定性行为综合评价的基础上(i)的生理机制(例如,知识膜静态电位和Nerst K之间的联系⁺潜在的);(2)在体外数据以不同的细胞类型和物种(例如,50,64年]);(3)在活的有机体内宏观心电图数据标记已知心房细胞电生理学相关(例如,PWd)。

NG我们发现主要问题,太,和KT模型:他们都无法再极化,产生生理APs小于4毫米。这使得这些模型不适合高清模拟心脏的影响。事实上,等离子体的变化是更重要的HD和定量大的影响,因为K⁺切除是治疗目标和end-HD之一几乎总是远远低于4毫米(30.,56]。事实上,即使在控制条件(= 5.4毫米),repolarising K⁺电流(特别是和相比),这些模型是相当小的CN^*或CZ repolarise正确= 3毫米(小电流峰值大约10倍)。在NG论文作者明确地说电导减少适合美联社当前已分配数据和一个低密度(2]。因此,其电导的增加可以提高这些模型的性能低。

GB模型展览一些缺点。首先,虽然它产生一个适当的美联社所有的测试,它的行为nonphysiologically当小于4毫米:RMP去偏光而不是超极化,因此,也会在相反的方向(缩短)大大减少。此外,过度敏感,刺激电流的振幅使ERP的计算非常不稳定,导致太久ERP值或任何ERP。因为在GB repolarising K⁺电流(和)是非常小的振幅,增加他们的大小可能会改善模型稳定性低浓度。最后,GB模型反应不佳变化:趋势是相反的观察是什么在人类心房细胞(64年];而不是显示逆依赖,正在增加,甚至显示欧洲宇航防务集团等于3毫米,和细胞内钙^{2 +}瞬态时几乎不存在小于1毫米。因此,GB模型是完全不合适的模拟高清条件。

对于错误的依赖美国一个可能的解决方案应该解决l型Ca的修改^{2 +}目前,增加Ca^{2 +}端依赖失活的压敏电阻器,为了减少总体当前更高的Ca^{2 +}水平,尽管增长驱动力。事实上,Ca^{2 +}端依赖失活似乎低估了在许多AP模型(64年),和以前的建模工作成功的复制了逆adp -只有通过加强这种机制(65年,74年]。

CN^*模型正确响应变化,至少从定性的角度来看。它也繁殖的“拆开”当adp和ERP之间的变化增加(adp略微降低而ERP增加):这是实验报告的Downar et al。60]当灌注心肌细胞与hyperkalaemic“缺血性血液”和解释为次要影响静态电位的变化,这是已知的影响,反过来,Na⁺频道。此外,仿真结果为CN^*模型预测减少细胞内Na⁺当增加:我们不知道任何可用的实验数据来证实/否认这一观点,这可能有相关影响。

CZ模型表现出稳定性好,复极化的失败和EADs发生。然而,它也有一些差异对预期的行为:美国减少相反,而应该发生(28和猫_amp不敏感在所有其他模型增加,符合实验数据报告(66年]。

至于量化的心脏HD治疗的副作用,整体仿真结果证实的变化和的主要影响细胞电生理学(28,30.),而和体积似乎有轻微的影响。一个定性的总结预期的变化和在HD和相应的生物标志物的变化如表所示2和3分别从文学比较实验/计算数据与仿真结果的研究。

乙酰胆碱效应的仿真结果显示降低adp和ERP在所有的模型中,一起hyperpolarised RMP,符合实验数据和以前的建模研究5,69年- - - - - -73年]。此外,所有的模型,除了GB给美联社的减少_ud,显示较慢的电导率,也符合脆弱性增加心律失常,房颤等由于迷走神经活动增加20.,70年]。然而,没有实验证据来证实或否认这些结果,和一个更详细的描述自主监管应考虑未来的改进计算模型的乙酰胆碱的影响。

其他HD-related效果(例如,酸中毒纠正)未得到我们的分析和进一步的调查。

最后,值得注意的是,HD患者首先尿毒症患者:这个病理条件(例如,“尿毒症中毒”)也会影响心肌细胞电生理学的某些方面,应该纳入模型。的差别作为一个相关的例子,对这些Na⁺/ K⁺循环泵和高水平的Na⁺泵抑制剂已报告在尿毒症患者肾功能正常的患者相比,由几个调查人员(75年- - - - - -80年]。

总之,人类心房细胞的计算模型是一种非常有用的工具探讨电生理变化发生在病人接受HD治疗。然而,它总是重要的仔细选择要使用的特定模型,根据感兴趣的特定方面。目前,CN^*似乎更适合人类心房模型来分析HD-related对心房电生理的影响,但它是最古老的一个,因此,它有一个更少的几个细胞机制的详细描述。

因此,一个额外的模型可以开发,试图整合和协调的知识细胞和亚细胞变化过程和他们的反应在细胞外环境中,考虑到可能的上面给出的建议。

在这方面,在这个特定的领域工作仍在进行中。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

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