个性化医学基因组生物标记:在临床研究开发和验证

文摘

建立高通量技术带来了实质性的进步对我们理解生物学的许多疾病在分子水平上,增加预期的发展创新的分子靶向治疗和分子生物标志物或诊断测试的临床研究。在这篇文献回顾中,我们的位置两个关键高维基因数据的统计分析,基因筛查和预测,框架的开发和验证的基因生物标记或签名,通过考虑可能的不同的战略来开发基因签名。各种biomarker-based临床试验设计来评估生物标志物的临床效用结伴或一个新的治疗生物标志物进行了讨论。

1。介绍

生物技术和基因组学的进步已经逐渐发现许多疾病的生物学和之间的异质性疾病诊断在分子水平上。深入了解疾病的生物学可以促进新治疗方法的发展,在深入了解疾病的异质性可以方便有效的生物标志物或诊断测试的开发对个别患者选择合适的治疗方法。特别是最近建立的高通量分子检测技术,如单核苷酸多态性(SNP)数组,基因表达微阵列,和蛋白质阵列,使得新发现的潜在生物标记和复合基因签名个性化医学的发展。

建立高通量技术,与此同时,刺激了数据驱动的分析方法的应用高维基因高通量分析的数据。发展的基因签名、数据驱动的方法通常是监督的一个特定的临床变量的信息,如对一个特定的治疗和治疗后生存结果,利用分析基因组数据。具体地说,两个重要的统计方法确定:为后续的研究和筛选相关的遗传特性构建基因分类或预测因子的临床变量。基因组的高维数据,然而,已经提出了特别的挑战中提取的一小部分相关信号的存在大量的噪声变量。大量biostatistical或bioinformatical方法的上下文中提出了基因组生物标记的发展(1- - - - - -5]。

临床应用开发的生物标志物对个性化医疗的有效性和生物标志物的临床实用程序需要评估的临床研究。随机临床试验是一个黄金标准评估临床生物标志物本身的效用或新的治疗与生物标志物的援助。最近,各种biomarker-based提出了随机临床试验的设计和应用。

本文组织如下。后一类标志物对于个性化医疗和生物标志物提供重要标准验证部分2,我们提供了一个审查的关键统计任务,基因筛查和预测分析,基因组学的发展,生物标记的部分3。Biomarker-based设计随机临床试验来评估临床实用程序中概述部分4。最后,结束语将出现在部分5。

2。个性化医学生物标志物及其验证标准

2.1。预测和预后的生物标记物

两种类型的生物标志物对个性化医疗尤为重要:预测和预后生物标志物。预测生物标记物预处理或基线测量,提供信息,病人可能或不可能受益于一个特定的治疗。预测生物标志物通常指定使用一个特定的新疗法,作为一个同伴预测生物标志物的发展新的治疗。作为生物标志物在肿瘤治疗中一个典型的例子,能够生长因子蛋白her - 2的过度表达,乳腺癌细胞生长信号传送,可以预测生物标志物用于治疗乳腺癌患者使用曲妥珠单抗(赫赛汀)块her - 2的影响。预后标志物是一个预处理测量提供的信息未经治疗的患者的长期预后或那些接受标准治疗。预后的生物标志物反映基线风险和不一定表明响应特定治疗像预测生物标志物,但他们可以建议一些治疗患者接受标准治疗。患者不良预后的预测需要更积极的治疗,而病人预计将有一个足够好的预后不需要额外的治疗。

2.2。生物标志物的标准验证

验证一个生物标志物的标准应该是依靠生物标志物的用途。提出了三种不同类型的验证的预测和预后的生物标志物:分析验证,临床验证,和临床实用程序(6,7]。

分析验证是指建立的鲁棒性和再现性试验和测量精度,如敏感性和特异性,相对于一个金标准试验是可用的(8]。

临床有效性是指建立预测预后的生物标志物的能力或在个别病人治疗效果。预后的生物标记、生物标志物之间的相关性状况和临床端点(例如存活时间)可能表明临床有效性。可靠的临床验证的预测生物标志物临床端点,随机临床试验将被要求估计治疗效果(一个新的治疗相对于控制)无偏和评估治疗效果取决于生物标志物的状态,也就是说,treatment-by-biomarker交互。

最后,临床效用要求生物标志物在临床实践中可操作的和生物标志物的使用结果在改善患者的结果和导致病人受益(7]。因此,建立临床实用程序是一个关键元素来评估改善病人状况与发达预后的生物标志物的使用,通过比较与基于标准的保健生物标志物。codevelopment的新的治疗和同伴预测生物标志物,治疗效果与使用相关开发预测生物标记将被评估。通过随机临床试验评估的临床效用将部分中概述4。

3所示。统计方法为开发基因签名

本节提供了一个审查的统计方法用于基因签名的发展。我们主要假设基因表达特征的发展和使用DNA微阵列的高通量分析。其他类型的基因组分析,如单核苷酸多态性基因型,防拷贝数,和蛋白质组分析数据,可以使用类似的发展中基因签名。

3.1。基因的筛选

迄今为止最大规模的技术主要是作为研究工具来使用,因此,一些从一个高通量平台转换成一个平台,更适用于临床实践的需要。例如,在测量基因表达式,定量聚合酶链反应(PCR)检测这样一个临床平台。许多定量PCR检测已知很具体,敏感,和健壮,与高通量微阵列相比,但只能测量一次少量的基因在一个示例中,与微阵列平台(例如,9])。这可能需要限制候选基因的数量,当从微阵列平台转化为临床平台。

标准的战略发展中基因签名是基础上建立临床平台、PCR等平台。为了将可能限制数量的基因可以在PCR研究平台,最受欢迎的方法是筛选出少量的相关基因从池中大量的候选基因微阵列研究和早些时候,转换后临床平台,建立一个预测基于所选择的基因在临床使用数据测量平台。这种策略是在Oncotype Dx签名的发展为乳腺癌的复发风险分类(10)和AlloMap签名拒绝监测心脏移植后(11]。

3.1.1。多个测试

最流行的基因筛查的统计方法是应用多个测试方法执行单独的统计测试每个基因测试没有协会临床变量的零假设。例如,在比较标准化的基因表达水平(日志寡核苷酸阵列的信号或日志比率从双色发现cDNA数组)两个表型之间的类,为基因,两个示例t统计计算,,除了样本大小不变,,所以。在这里,和的意思是表达水平类1和2,分别和是一个汇集在课堂标准差的估计基因使用数据从两类样本的大小和,因此样品的总数。的结果测试可以概括为一个列联表如表所示1。注意,null或替代状态是否真的对每个基因是未知的。因为许多统计的传导测试的数量大幅增加假阳性,假阳性的一些控制是强制性的(例如,12])。错误发现率(罗斯福)(13)是普遍采用的标准控制假阳性在高维基因数据的多个测试12,14]。这是定义为预期的比例的假阳性基因声明意义重大,。当,比例被定义为0,因为不拒绝零假设。

然而,控制假阳性将在多个测试产量严重缺乏动力。多个测试的有效性可以跨基因提高了借贷的力量通过假设可交换性在类似的基因和建模在基因数据集的底层结构。众多的频率论的、经验贝叶斯和完整的贝叶斯方法已经开发(1- - - - - -5,15]。一个简单的模型(16是下面的层次分布的混合模型: 在哪里和的密度函数分别为零和非空基因和null或空基因发生的先验概率或,分别。我们可以假设理论为空为。非空的组件,,我们假设以下层次结构:

在第一个层面上,给定一个gene-specific的意思,遵循正态分布。第二层次,gene-specific遵循一个分布。

最有效的方法之一,然而真正的阳性或整体控制能力,等的测定生物复制的数量,。在样本量估算,准确评估强度的“信号”中包含的数据集,所代表的参数,如非空基因的比例并为非空的基因大小分布的影响是至关重要的,因为这些参数可以在很大程度上影响样本量的估计(16]。

3.1.2。排名和选择

排名和选择方法,用于排名基于基因协会或效果的大小尺寸和选择一个给定数量的一流基因效应大小,最大的可能是一个更实际的方法将基因的数量限制,可以在随后的调查研究基于临床平台(17- - - - - -20.]。简单的单变量统计,如褶皱变化两种比较,,可用于基因排名(21]。最近,更精确的基因排序方法,借的力量在基因通过分层混合建模等(1)和(2)提出了19,20.]。

3.1.3。讲话

多个测试和基因的优势排名方法与缓解在解释这些分析基于边际的输出单个基因和临床变量之间的联系。重要的是,这些方法通常辅以整合外部信息从生物因素(如注释有关基因功能分类和部分遗传信息通路)和知识与之前类似的筛选研究。一般来说,生物学家和统计学家合作筛选出的基因子集规模有限,可以在后续的研究基于临床研究平台。

这些单变量方法经常被批评因为缺乏考虑合理的基因筛选的基因之间的相关性。因此,不能保证一组选定的基因是最优的预测精度。采用单变量方法的一个基本原因可能是由选择的基因密切相关的临床结果显著提高预测精度至关重要,现有的临床生物标志物或诊断(22]。

当候选基因可能通过临床平台确认,可能从以前的相关研究,结合生物因素和知识值得评估是否使用选定的候选子集分类或预测基因实际上是承诺或值得使用为开发分子诊断在发展为后续阶段。各种各样的标准预测模型(例如,23])适用于相对较小的数字变量(基因)初步筛选基因。二进制分类,可以估计基于收缩估计误分类率(后)的标准化效应大小任何一组选定的基因层次建模的框架(22,24]。与预测分析的标准框架(见部分3所示。2),一个独立的测试样品不需要评估分类的准确性。

3.2。预测分析

最近在生物技术的发展使得新的临床应用高通量平台。作为一个早期的努力在这个方向,发展的MammaPrint签名乳腺癌的复发风险的分类,一个定制的芯片开发允许临床应用预测系统的基于基因微阵列实验平台开发的70个基因的表达(25,26]。最近,在原产地的发展组织测试识别肿瘤组织起源的27),一个新的微阵列平台开发测量基因表达的几乎5000个基因。这个新的平台可以使用formalin-fixed,可能含有RNA降解石蜡包埋组织标本,临床标准组织固定和处理诊断组织学和长期存储的目的。的出现,这种新的高通量分析可能允许发展中基因签名相同的(高通量)平台,所有流程的开发和分析/临床验证基因签名。从统计分析的角度来看,我们将免费的基因数量限制的建筑预测中需要根据标准临床传统发展战略平台。

3.2.1之上。发展预测

当建立一个预测使用高维基因数据,变量(基因)的数量远远大于样本的数量,传统的回归模型是无效的。传统方法确保所有的变量包括估计会失败或导致overfitted模型预测能力较差。某种降维或正则化是必要的。大量的预测技术在该方法已被开发(例如,1- - - - - -5,23])。

过滤方法中描述的部分3.1。1融合基因的数量限制的策略与标准临床平台可以有效准确的预测,因为大部分的基因将噪声和无用的预测。最近的研究发现,单变量过滤方法的性能,基于边际每个基因和临床变量之间的关联,相当多元方法的微阵列数据集与小样本大小(28,29日]。

在预测模型构建方面,一些研究类预测报告,简单的方法,忽略基因之间的相关性,如对角线性判别分析k最近的邻居,表现良好的预测精度与更复杂的方法,比如聚合分类树对中小型的微阵列数据集样本大小(30.- - - - - -32]。

3.2.2。预测因子的临床验证

无偏估计的预测准确性尤为重要,当候选人的数量变量(基因)可用于预测的数量远远大于样品供分析。类预测问题,正确的比例分类、敏感性和特异性的常见措施预测精度。

在高维情况下,一个人必须重点显然不准确的预测和混淆的目标与实现这一目标生物的见解或确保所有变量包括至关重要,或者模型是“正确的”(33,34]。例如,预后基因签名可能包含一个基因只代表一群高度相关预后的基因。稍微不同的数据,从集团可能会选择一个不同的基因。因此,签名将与不同的解释,而不稳定,同时预测性能可能不受影响(35]。换句话说,可能存在许多“解决方案”类似的预测的预测精度在高维度。例如,几个预后签名为乳腺癌没有开发组件的重叠基因,但显示类似的预测精度36]。可重复的基因列表中类似的相关研究报道,可以阐明潜在的生物机制的关键,可以误导的评估预测医学基因签名。

评估预测的准确性,完全指定基因签名是必需的。签名的完整规范不仅包括基因的列表组件,也用于结合基因组数据的数学形式的基因用于签名,为基因的相对重要性权重,截止值进行分类时(34]。

预测精度的评估包括内部和外部验证。内部验证评估预测精度为研究人口的预测,通常使用验证技术如split-sample或交叉验证。另一方面,外部验证是使用一个独立的执行组样本,可能从一个更相关的人口预测的临床应用。例如,在Oncotype Dx的发展,开发了预测的预测精度(复发评分基于21基因分类三个复发风险组)评估在pcr进行一个独立队列从另一个临床试验平台(10]。

内部效度的评估高维度、重采样等技术交叉验证和引导是有用的,尤其是当样本量很小(37,38]。当使用这些技术,关键是模型建立的各个方面包括基因选择reperformed每一轮的重采样(39,40]。当选择基因和基于旨在预测精度预测模型进行了优化,优化过程应该包括在交叉验证过程或一组独立的验证需要有一个无偏估计的预测精度41,42]。如果旨在预测精度的措施没有合并优化过程相对不敏感的选择使用的调优参数优化,这种偏见可能不是很大。置信区间为旨在预测误差也可以计算(43]。同样重要的是建立预测精度统计高于预计当没有基因组数据和临床变量之间的关系。置换过程提出了评估旨在预测准确性的统计学意义(44]。

当模型建立过程是复杂的和不容易中指定一个算法的方式,需要一个独立的验证集(3]。一些作者提供了一个公式来决定样本训练集和验证集的大小(45]。

4所示。Biomarker-Based临床试验设计用于评估临床效用

本节概述了各种biomarker-based设计随机临床试验来评估临床效用。我们可以确定至少两种类型的这种biomarker-based设计基于他们的主要目标。一是建立发达的生物标志物的临床效用或基因签名本身,通过比较标准的护理不使用生物标志物。biomarker-strategy设计有这样一个目标。另一种类型是建立临床实用程序正在开发一个新的治疗的帮助下一个预测生物标记,或一双新的治疗和其同伴预测生物标志物。浓缩的设计和随机选择设计有这样一个目标。

4.1。生物标志物的策略设计

生物标志物的策略设计,患者也随机的策略使用生物标志物在决定治疗或不使用生物标志物在决定治疗的策略。主要目标是,因此,比较两种策略使用和不使用生物标志物在决定治疗。一个例子是复发性卵巢癌的随机试验,比较确定治疗的策略基于肿瘤化学敏感性(预测)化验的策略使用医生对化疗的选择基于标准实践(46)(见图1(一))。另一个例子是一个为非小细胞肺癌随机试验,比较了使用标准治疗的策略(顺铂+多西他赛)只与biomarker-based策略中对标准治疗耐药的病人诊断基于生物标志物是对待一个实验性治疗(吉西他滨+多西他赛),其余的正在接受标准治疗(47)(见图1 (b))。在这些设计中,生物标志物评估仅供病人分配到biomarker-based战略部门。

对于后者类型的设计与实验治疗,biomarker-based臂可以表现得更好如果实验治疗是有效的,无论是否生物标志物是预测。一些作者提出一个修改患者nonbiomarker-based手臂接受第二个随机收到相同的两个治疗被用于biomarker-based手臂,即控制和实验治疗(48]。通过测量生物标志物的地位在所有的患者中,修改后的设计将使生物标志物作为预测生物标志物的临床验证,通过比较biomarker-based子集的患者治疗效果。

策略设计从根本上相同的治疗患者包括biomarker-based和non-biomarker-based武器,导致大量重叠在接受同样的治疗的患者数量在比较两种策略。因此,大量的病人需要随机检测稀释,小总体差异在两臂之间的端点。只一个修改是随机的两种策略的病人来说,这两种治疗方法指导下的两种策略(参见图不同1 (c))。这个修改需要测量的生物标志物在所有的病人随机化之前的。修改后的设计通常是更有效的比原来的生物标志物的策略设计。修改后的设计采用随机临床试验,称为MINDACT研究。在这个实验中,biomarker-based策略基于MammaPrint预后签名相比,基于标准的临床预后因素决定利用在淋巴结阴性的女性雌激素受体阳性乳腺癌化疗,在这两种策略之间的不和谐的情况下受到随机化(49]。

4.2。浓缩的设计

浓缩或有针对性的设计是基于预测生物标志物和比较新的治疗和控制治疗只在生物标志物——“积极的”病人预计将对新的治疗基于生物标志物(见图2)。因此,浓缩biomarker-based子集设计评估治疗疗效的患者,而不是在整个患者人群。在这个设计中,病人需要筛查评估生物标志物的地位。

浓缩的效率设计相对于随机的所有患者的标准方法不使用生物标志物都取决于biomarker-positive患者的患病率和新的治疗方法的有效性在biomarker-negative患者(50,51]。特别是,当只有不到一半的患者biomarker-positive和新的治疗相对biomarker-negative患者无效,浓缩的设计可以与更小的数量进行随机的病人。浓缩的设计采用曲妥珠单抗的发展;转移性乳腺癌患者的肿瘤表达Her2免疫组织化学测试的资格获得随机化(52]。

浓缩的设计适合上下文哪里有引人注目的生物学证据相信biomarker-negative不会受益于新的治疗的患者,包括他们将提高伦理问题(7]。此外,在审判开始之前,生物标志物用于浓缩必须与建立试验分析验证准确性,重现性和鲁棒性。

当生物学基础是不引人注目的和/或试验精度是不完整的,生物标志物的临床有效性评估需要预测生物标志物。浓缩设计不允许,因为没有比较的新biomarker-negative患者的治疗与控制,以下设计随机化biomarker-positive和消极的患者;也就是说,随机选择设计是这种情况下的另一种选择。

4.3。随机选择的设计

4.3.1。设计一个单一的、完全指定的生物标志物

当没有引人注目的生物数据或数据从早期试验完全指定的生物标志物候选人关于其能力预测治疗效果,通常是合理的包括所有的病人作为随机化的资格,也就是说,随机选择的设计,在传统范式,但需要前瞻性子集分析基于预测生物标志物(7,34,48,53- - - - - -55]。随机化可以无层理的或分层的基础上预测生物标志物。分层可以确保所有随机分配患者生物标志物状态观察(见图3)。

这些设计可以证明治疗的效果总体人口或biomarker-based子集的患者,通过检测生物标志物的预测能力候选人基于观察到的试验数据。这些设计,因此,组成的一种适应性分析。各种设计提出了一个生物标志物的候选人,其中包括by-biomarker固定序列设计,回退的设计,和treatment-by-biomarker-interaction设计。

当候选生物标志物的生物基础强,所以不太可能指望biomarker-negative病人的治疗是有效的,除非它是有效的在biomarker-positive患者,下列by-biomarker固定程序设计将建议(7,34]。在第一阶段,一个比较biomarker-positive病人的治疗和控制在5%的显著性水平。如果这个测试很重要,我们进行第二阶段,或者停止分析。在第二阶段,我们比较biomarker-negative患者的治疗和控制在5%的显著性水平。这种顺序的方法控制整个第一类误差为5%。

当有有限的预测生物标志物的信心,通常病人总人口的合理评估治疗效果和准备子集分析作为后备选择。具体地说,在第一阶段,实验治疗与控制总体显著性水平相对较弱,如0.03。如果这个测试很重要,那么治疗疗效证明的总人口。否则,在第二阶段,实验治疗与控制在biomarker-positive患者相比显著性水平相对较弱,如0.02 [54,56]。的显著性水平可以通过考虑指定的第一个测试之间的关系总体人口和第二个测试的子集biomarker-positive患者(54,57]。另一个设计时有限的信心预测生物标志物是决定是否比较治疗总体或biomarker-based基于初步测试子集内的交互的治疗和生物标志物7,34,48]。

4.3.2。更复杂的设计与生物标记开发和验证

的生物学治疗的新目标不清楚是因为疾病生物学的复杂性,是很常见的,一个完整的预测生物标志物没有开始之前指定明确的三期临床试验。这种情况下的一种方法是设计和分析随机III期试验的方式开发一个预测生物标志物和测试治疗功效的基础上,开发生物标志物可能和有效进行。

江et al。58)开发设计自适应阈值设置在一个单一的预测生物标志物候选人可用但没有积极性生物标志物的预定义的阈值。基本思想是,对于一组候选阈值(),寻找最优阈值通过最大化对数似然比患者治疗效果的生物标志物的价值在可能的阈值()。最大的对数似然比的最优阈值作为测试数据。它的零分布是近似重复整个分析随机排列治疗后水平几千倍。

另一个名为适应性特征的自适应设计,设计、开发一个使用协变量的一组预测或签名,可能是高维基因数据(59,60]。作为后备的第二阶段的设计,全部患者的临床试验中划分为训练集和验证集。指定算法分析计划应用到训练集生成一个预测。这是一个函数并预测是否一个给定的病人的特定值将响应或不适应新的治疗。预测是用来制造一个预测验证组,每个病人的治疗功效测试子集的预测是“响应”的病人的治疗验证集。这个修改后的回退的阶段分析设计可以基于split-sample [59)或交叉验证(60]。

最近,松井等。61年)开发另一个框架旨在估计治疗效果定量的函数连续旨在预测分数为整个患者人群,而不是定性分类患者作为或不响应子集。整个人口的平均绝对治疗效果或响应子集的病人可以估计基于估计治疗效果函数使用一个排列方法和测试。在这个框架中,患者的立场生存曲线可以预测未来的生存分布开发患者个体作为旨在预测分数的函数和一个旨在预后评分系统。

5。结束语

最近生物技术和基因组学的进步刺激biostatistical和生物信息学方法的进一步研究开发和验证的新基因生物标记或诊断测试是有用的选择正确治疗的病人的权利。然后建立了基于基因组异质性疾病的生物标志物权证的发展新模式的临床试验设计和分析评估新的治疗方法的有效性和临床效用和同伴向可靠的个性化或预测医学生物标志物。

利益冲突

作者声明没有金融/商业利益冲突有关的研究。

承认

本研究支持了科研补助金从教育部(24240042),日本的文化、体育、科学和技术。

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