文摘
代谢系统由一系列的反应将一种分子转变为另一个提供活细胞所需要的能量。基于生化反应原理、动态代谢系统可以通过一组耦合微分方程建模的参数、状态(涉及的分子浓度)和反应速率。反应速率一般多项式或理性的功能状态和恒定的参数。因此,动态代谢系统是一组微分方程非线性和耦合参数和状态。因此,它是具有挑战性的估计参数在复杂动态的代谢系统。在本文中,我们提出一个方法来分析动态代谢系统参数估计的复杂性。结果,估计参数的动态代谢系统减少了参数的估计在一组解耦的理性功能+多项式(我们称之为理性不当函数)或多项式。此外,通过其特殊的结构不当理性功能,我们开发一个有效的算法来估计参数不当理性的功能。该方法应用于动态代谢系统参数的估计。仿真结果表明了该方法的性能优越。
1。介绍
活细胞需要能量和物质通过新陈代谢,维护他们的基本生物过程是一个高度有组织的过程。动态代谢系统是由酶分子的一种类型转换成另一种类型的分子可逆或不可逆的方式。建模和参数估计在动态代谢系统提供新方法的实验数据和属性分析系统,最终导致一个伟大的对活细胞和有机体的语言的理解。此外,这些方法也可以提供系统的战略关键问题在医学、制药和生物技术行业1]。代谢系统的制定和识别一般包括生物过程的数学模型的建立和系统参数的估计。因为路径的组件交互不仅彼此在同一个通路,也与不同的途径,大多数(如果不是全部)的代谢系统是非常复杂和非线性的数学模型。广泛使用的方法建模国米和细胞内动态过程是基于质量作用定律(1- - - - - -4]。质量作用定律,反应速率一般多项式在代谢物的浓度与反应常数或理性功能的一小部分,其分母和分子多项式在代谢物的浓度与反应常数(1- - - - - -4]。因此,数学模型是非线性不仅在美国,而且在参数。估计这些参数构建一个整体代谢系统是至关重要的(5- - - - - -7]。
一般来说,所有的非线性参数估计算法可以用来估计参数在代谢系统中,例如,高斯牛顿迭代法,及其变体如Box-Kanemasu插值方法,Levenberg阻尼最小二乘方法和马夸特的方法(8,9]。然而,这些initial-sensitive迭代方法。另一个主要缺点是,这些方法可能收敛到局部最小值的最小二乘成本函数,因此无法找到真正的值的参数。此外,因为他们的高度复杂性和非线性,高斯牛顿迭代法及其变异不能有效和准确地估计在代谢系统的参数(5- - - - - -7,10,11]。
在本文中,我们提出一个系统化的方法估计参数动态代谢系统。一般动态代谢系统的数学模型由一组非线性微分方程,其中一些包含几个理性参数的非线性函数。节2,我们提出一个方法通过化学计量矩阵模型复杂性分析。因此,我们获得的一组方程,每一个都只包含一个合理的函数+多项式函数,我们称为广义有理函数。然后,基于这样的观察:不当理性函数分母和分子都是线性参数多项式也线性参数时,我们开发一个迭代线性最小二乘方法估计参数动态代谢系统部分3。基本思想是将一个非线性最小二乘优化目标函数为迭代求解一系列线性最小二乘问题。节4,我们运用我们的新陈代谢系统开发方法来估计参数。最后我们给结论和未来的工作方向以及本研究的部分5。
2。参数估计的模型复杂性分析
一个动态的代谢系统包括物质(分子)反应可以描述系统的微分方程如下: 在哪里表示分子的浓度,代表了反应速率,代表分子的化学计量系数在反应。质量作用定律在生化动力学(2- - - - - -4,12)指出,反应速率正比于反应物的碰撞的概率。这个概率是反过来与反应物的浓度成正比。因此,反应速率是一个函数的分子参与反应的浓度和比例常数。
化学计量系数分配到分子和反应可以放在一个所谓的化学计量矩阵。让和,让代表所有独立的向量组成比例常数,然后(1)可以改写下列向量矩阵的格式:
原则上,化学计量系数在矩阵是一个常数整数,可以根据分子如何决定参与反应。根据质量作用定律,可以确定反应速率的表达与反应常数(多项式或理性的功能2- - - - - -4,12]。挑战建立动态代谢系统的数学模型(2)是估计参数向量,特别是一些反应速率的形式理性的功能参数的非线性。
如果每个微分方程(2)包含一个合理的函数没有或多项式函数,参数模型(2)可以估计算法(13,14)或一个新的算法在本文的下一部分。不幸的是,每个微分方程包含几个合理的函数的线性组合,这使得这些耦合微分方程的参数估计更困难。化学计量矩阵包含了非常重要的信息代谢系统的结构,被广泛用于分析代谢系统的稳态和通量平衡(2- - - - - -4]。本文通过化学计量矩阵,我们提出一个系统化的方法来传输一个微分方程组(2)到另一个系统的微分方程,即每个微分方程包含最多一个合理的函数。
运行示例。说明该方法中,我们使用的上半部分糖酵解系统作为一个运行的例子,展示了该方法应用于该系统后一步一步。这个系统的示意图表示如图1。这种代谢系统的模型是描述系统的微分方程(2)如下:
根据质量作用定律,个人的反应率可以表示为
模型(3)有六个常微分方程(常微分方程)和15个参数包含在八反应速率,其中三个是理性的功能。一些常微分方程包含不止一个理性的反应速率,使参数更加困难。
比较(3)(2)我们有状态向量:= [Gluc6P;Fruc6P;Fruc1 6 p2;ATP、ADP、AMP)和化学计量矩阵:
在下面,我们描述我们的方法来分析复杂的模型(2通过运行示例)。
步骤1。收集化学计量矩阵中的列对应的理性反应速率模型(2)构建子矩阵并收集其他列(对应于多项式反应速率)来构建子矩阵。因此,我们有
在哪里的subvector,由所有理性的反应速率是另一种subvector,由多项式的反应率。在这一步中,我们应该确保矩阵的秩=数量的理性的反应速率。如果矩阵的秩不等于理性反应速率的数量,这意味着一些理性的反应并不是独立的。然后我们将依赖理性的反应速率结合在一起来创建一个新的反应速率等,所有导致理性的反应速率应该是线性无关的14]。因此,矩阵的秩将平等的理性反应速率的数量。
对于正在运行的示例,我们有
和和。矩阵的秩的数量= 3,这是理性的反应速率。
步骤2。计算左逆矩阵。也就是说,计算这样
为矩阵已经列满秩矩阵令人满意的(8)尽管它通常不是独一无二的存在。对于一个给定的矩阵,可以很容易地发现解决(8),是一个线性代数系统。如果不是独一无二的,任何矩阵满足(8适合我们的方法。
对于正在运行的实例,我们可以
步骤3。用(6)矩阵从左边来获得
或
从其表情,每个系统的微分方程(11)只包含一个合理的反应速率+多项式反应速率的线性组合。
对于正在运行的示例,我们有
步骤4。计算矩阵这样
在哪里完整的行秩和吗=的行数。请注意,可以很容易地发现解决(13),这是一个齐次线性代数系统。如果它不是独特的,任何矩阵满足(13适合我们的方法。
然后用(6)矩阵从左边来获得
或
对于正在运行的实例,我们可以
第5步。让。如果≥的列数,然后解决(15)的收益率
如果<列的数量,这意味着一些多项式反应率(15)是线性相关的。然后结合线性相关的利率和构造一个新的反应速度向量和满列秩矩阵这样
然后解决(18)的收益率
对于正在运行的示例,我们有<列的数量。作为第一个四个列向量是线性相关的,我们能有一个新的反应速率。因此,我们有 此外,他指出,,从(19)我们有
这五个步骤后,动态代谢系统(2)转移到一个系统的微分方程,微分方程中,每个包含一个合理的函数加上多项式函数((11)或(12))或只有多项式函数(19)或(21))。参数(19)可以分析由著名的最小二乘估计方法。在下一节中,我们描述一个算法来估计参数(11)。
3所示。参数估计算法
经过其复杂性分析,估算参数动态代谢系统减少主要评估参数有理函数和多项式,我们称之为广义有理函数。这些函数都是非线性参数和状态变量。因此,估计这些模型是一个非线性的参数估计问题。一般来说,所有的非线性参数估计算法可以用来估计参数不当理性的功能,例如,高斯牛顿迭代法及其变体如Box-Kanemasu插值方法,Levenberg阻尼最小二乘方法,马夸特的方法(9- - - - - -12,15),和更复杂的方法(16]。然而,这些初始迭代方法敏感。另一个主要缺点是,大部分的这些方法可能收敛到局部最小值的最小二乘成本函数,因此无法找到真正的值的参数。在下面,我们描述了一个迭代的线性最小二乘方法估计参数的不当理性的功能。基本思想是将一个非线性最小二乘优化目标函数为迭代求解一系列线性最小二乘问题。
考虑以下不当的一般形式理性的功能: 的向量由状态变量和维向量由不正当有理函数的所有参数(22),这自然可以分为三组:理性功能的分子,那些有理函数的分母,那些在多项式,我们有。,,已知函数的非线性状态变量吗和不含任何未知参数。要么或从敏感性分析必须非零,否则9,16)参数模型(22不能唯一标识)。
如果没有多项式部分模型(22)减少到一个合理的函数。最近,已经提出了很多方法估计参数有理函数(5,6,13,14]。作者在5,6)采用一般非线性参数估计方法估计参数在rational的功能。如结果所示,估计误差是相当大的。我们发现,在rational函数分母和分子都是线性的参数。在此基础上观察,我们开发了迭代线性最小二乘方法(13,14]估算参数在rational的功能。数学上,不当有理函数(22)可以写成下面的有理函数:
然而,在上面的分子模型的系数虽然有未知参数。当参数的数量等于系数的数字,和开发的方法13,14可以应用。然而,当这些方法不适用,参数的个数小于系数的分子的数量。
为了描述一个算法来估计参数不当有理函数(22)鉴于组观测数据和介绍以下符号:
估计参数的不当有理函数(22),在11),我们形成一个加权平方误差的总和(成本函数)与上述概念如下:
最小化关于可以给参数的非线性最小二乘估计,,。我们把目标函数(22)如下:
在目标函数(26),对于一个给定的参数在第一项,我们有 在哪里
然后对于给定参数,我们可以估计的参数通过线性最小二乘方法如下:
基于上述讨论,我们建议以下迭代线性最小二乘方法。
步骤1。选择的初始猜测。
步骤2。迭代构造矩阵和向量由(28)和(29日),分别,然后解决线性最小二乘问题:
提供解决方案
,直到满足停止准则,参数的估计吗在步骤。
从(31日),如果估计序列是聚合目标函数(26)达到最小值。也就是说,在模型参数的估计(22)。
有几种方法可以建立一个停止准则。本文选择的停止标准
在哪里向量和欧几里得范数的吗举例来说,是一个预设小的正数。
4所示。应用程序
前面开发的研究方法,本研究生成人工的数据动态代谢系统在运行的例子与合理的参数值(生化反应4第2列的表中列出)1初始值:Gluc6P(0) = 1毫米,Fruc6P(0) = 0毫米,Fruc1 6 p2(0)= 0毫米,ATP(0) = 2.1毫米,ADP(0) = 1.4毫米,AMP(0) = 0.1毫米。中描述了这个系统的轨迹2。从图2,所有分子的浓度,除了Frucose-1 6-biphosphate达到稳定状态而Frucose-1约0.1分钟后,6-biphosphate后0.5分钟。因此,我们不使用模拟0.5分钟后的数据。
尽管没有噪声添加到人工数据模拟,介绍了噪声的数值计算衍生品有限差分公式。一般来说,采样频率越高,使用的数据点越多,越准确数字衍生品。另一方面,我们可能不会获得数据的高频,因为在实践中实验的局限性。在这项研究中,采样频率是每分钟100数据点。在数值计算浓度变化率在每个时间点的浓度,我们采用五点中心有限差分公式如下:
该方法的估计精度方面的研究相对估计误差定义为
像所有参数估计都是非负的,初始值在本研究选为0或1。列出实验结果列在表3和41。从列在表31,估计参数值非常接近相应的真实值。实际的相对计算误差(29日)估计参数除了两个都不到1%。这表明,该方法能够准确地估计在这个系统的参数。
5。结论和未来的工作
在这项研究中,我们首先描述了一种方法来分析代谢系统参数估计的复杂性,基于代谢系统的化学计量矩阵。结果,估计参数的代谢系统减少了参数的估计不当理性函数和多项式函数。我们已经开发出一种迭代线性最小二乘方法估计参数不当理性模型。代谢系统中的应用结果表明,该方法能够准确地估计在代谢系统的参数。
我们不考虑除介绍的数据中的噪声数字衍生品在这个研究。未来的工作方向之一是调查数据中噪声的影响估计精度。此外,预计低采样频率,尤其是分子生物学系统在实践中测量从他们可能非常昂贵的或与高频样本测量是不可能的。另一个未来的工作方向是提高该方法的估计精度较低的采样频率。
确认
这项工作是由教育部的专项资金支持北京区分教授和北京教育部科学技术基金(SQKM201210037001)李平,中国国家自然科学基金(国家自然科学基金委61134004)中科史,以及加拿大自然科学和工程研究理事会(NSERC) Fang-Xiang吴。