癌症离群值分析基因表达数据的基于混合建模

文摘

癌症的分子异质性,部分由各种染色体畸变和基因突变引起的,可以产生异质性在癌症样本基因表达谱。检测癌症相关基因的活动只有在癌症样品或离群值的子集,提出了几种方法的上下文中多个测试。这种癌症离群值分析通常会遭受严重的缺乏力量,相比之下,标准的多个测试设置共同激活的基因应该是所有癌症样本。在这篇文章中,我们考虑在基因和癌症样本信息共享,通过参数的正常混合建模后基因表达水平的基因在癌症样本标准化使用引用,正常的样本数据。研制了一种基于基因的基因选择统计的基础上癌症离群值为每个样本的后验概率。我们效率改进通过使用一些方法证明了,即使在设置与misspecified重尾分布分布。一个应用程序从血液恶性肿瘤提供了一个真实的数据集。

1。介绍

异质性的致癌基因的表达在同一个组织癌症生物学被认为对理解疾病有着重要的意义,确定高危人群,并优化病人治疗(1,2]。最近,·汤姆林等。3)认为,传统的分析方法,例如,一个两个示例统计,寻找共同激活的基因在一个类癌症的样本,将无法检测癌症基因显示微分表达式在癌症样本或的一个子集癌症离群值。他们开发了“癌症离群值概要分析”(国王)方法检测癌症这样的异构表达谱基因在样品和定义的显示子类型的前列腺癌患者复发性染色体畸变。

灵感来自国王杯统计,一些作者提出其他方法检测癌症相关基因与癌症离群值配置文件在多个测试框架(4- - - - - -6]。然而,这种癌症离群值分析通常会遭受严重缺乏动力,因为癌症的分析试图检测相对较小的分数离群值;信号中包含的数据相对有限,相比标准的多个测试设置中常见的癌症相关基因的激活应该是所有癌症样本。跨单位信息共享的数据通常可以提高效率的分析,我们提出一个简单有效的方法通过信息共享在两个基因与癌症样本。具体来说,我们提出一个参数正常混合建模的基因表达水平的基因在癌症样本标准化使用引用后,正常的样本数据。然后,提出了一种基于基因的基因选择统计的基础上癌症离群值为每个样本的后验概率。这个后验概率本身是提供一个有用的索引来帮助识别癌症选择基因的异常值。

本文组织如下。后提供一个简短的总结现有的多个癌症离群值的测试方法分析部分2节中,我们提供了该方法3。我们评估我们的方法的性能通过模拟部分4。应用程序一节中给出了一个真实的数据集从血液恶性肿瘤5。最后,结束语出现在部分6。

2。现有多个癌症离群值的分析测试方法

我们假设一个微阵列研究检测癌症相关基因从一个大池基于测量的基因表达水平的基因样本,由从一个普通类和样本一个癌症样本类。这里的基因表达数据被认为是组成规范化日志比率从双色cDNA数组或标准化日志寡核苷酸阵列的信号(例如,Affymetrix GeneChip)。基因),让表达式值的样本(在常规的课堂,让为样本,()在癌症类。多个测试方法最发达的分析癌症离群值打算片面的测试。不失一般性,我们感兴趣的是检测基因过表达或激活调节在癌症样本的一个子集,也就是说,癌症离群值。检测癌症相关基因与/或underexpressions,可以执行两个片面的单独测试,一个用于检测癌症相关基因超表达,另一个用于检测那些underexpressions。

传统的两个示例统计基因被定义为 在哪里意思表达价值在癌症样本,是意味着表达式值在正常样本,然后呢通常是集中估计标准差基因()。的统计是有效检测大多数癌症样本的癌症相关的基因被激活,但可能不是有效的癌症离群值配置文件。

汤姆林等。3)定义了作为国王的统计 在哪里是th百分比的表达水平,表达式值的中值,表达的平均绝对偏差值在所有的样品: 的价值在代表一个阈值确定癌症离群值,由用户指定,例如,90年或95年。

而不是使用一个固定的百分位值,大约相当于使用信息从只有一个样本,使用额外的异常样本可以更有效率。具体来说,操作系统统计(4)被定义为 癌症离群值的集合,是一些了,在那里interquintile范围的数据吗,。

吴(5)提出了支持通过识别癌症统计离群值相对于正常样本,而不是合并样本。具体来说,被定义为支持的统计 在哪里,,,

作为国王,操作系统,支持数据受到了批评,因为离群值任意定义,丽安(6)考虑所有可能的值的异常值阈值。具体来说,命令基因表达的肿瘤样本,被定义为,最的统计 在哪里和为,订单统计样本的标准正态分布。标准化的括号是使不同的值不同的值的统计与异常值的阈值,()。

3所示。该方法

3.1。基因表达数据的混合建模

为了在两个基因与癌症样本信息共享,我们提出一个简单的参数正常混合建模的基因表达数据的肿瘤样本。现有的多种测试方法,对于每一个基因,我们考虑标准化癌症的基因表达式基于参考样品,正常的样本数据, 在哪里估计标准误差通常是在正常样本基因吗()。同样,标准化打算让所有癌症基因表达数据样本类似的基因。然后我们假定正常有限混合模型的三个组成部分, 的密度函数对应于零组件没有参考的微分表达式,正常的样本数据。的密度和(即对应null组件。,癌症离群值) of underexpression and overexpression, respectively, for the normal sample data. We specify normal distributions,  ,,,因为,,,分别。代表了混合比例(),。我们表示等随机变量不可见的指标如果(标准化)表达水平,,癌症的样本在基因属于th组件,否则()。我们估计参数,,,的年代,通过应用EM算法应对难以察觉的指标变量在混合模型(例如,7])。

3.2。统计基因选择

后验概率,,这,即表达水平属于基因选择th组件,提供了一个基础, 检测基因过表达,可能与癌症离群值配置文件(作为一个片面的测试),我们建议使用以下基于基因的基因选择的统计: 这个统计可能对应于一个-样本的后验概率,癌症和超表达异常值。我们将选择基因和最大的价值。基于基因的统计检测underexpressed癌症相关基因可以同样发达。

在我们的框架中,我们也可以得到类似的基于基因的统计检测不足或过表达基因(如一个双边测试)。一个人

重要的是要注意,后验概率,本身可以作为一个有用的索引来帮助识别癌症离群样本为特定基因(选择)。相比之下,现有癌症离群值方法不提供这样一个表达水平统计识别癌症离群样本。

癌症离群值不同于现有的统计数据分析,统计,癌症离群值,不涉及任何特定的阈值,因此癌症相关基因与不同比例的癌症离群值(节4),即便是那些拥有共同激活所有癌症样本,可以检测到。然而,随着是一个组合的所有癌症样本的后验概率,癌症相关基因与较小比例的癌症离群值将更难以被发现,因为统计数据会更主导的后验概率癌症样本以外的离群值。癌症离群值的比例的影响将调查部分4。

4所示。模拟研究

我们进行了仿真研究来评估我们的方法的性能检测癌症相关基因与癌症离群值配置文件。我们认为一个微阵列研究的基因、80或200个样本,样本从上半年正常类和下半年癌症类,也就是说,。值得注意的是,对于一个给定的,分析的力量将会改善增加因为更精确的估计均值和方差的正常样本数据变得可用的标准化在拟合混合模型(9)检测癌症相关基因。我们生成的每个基因的基因表达水平与标准正态分布或中央分布与20自由度来评估偏离常态假设的影响。在基因被认为没有交互。我们认为基因被分成三个基因组件根据混合模型(9),即空,underexpression,超表达组件。混合比例被设置,。对于每一个null基因与不足或过度,癌症离群值的样本的比例,将、0.3或0.5。我们应该共同的基因表达的差异或效应大小之间的癌症离群值样品和其他样品(正常样本和nonoutlier癌症样本)null基因和设置的值−2.0的为2.0。对于每一个配置,我们进行基因选择的基础上大多数统计,国王杯,操作系统,支持,和提出了片面的统计数据,检测中,癌症相关的基因。

我们评估了错误发现率(罗斯福)和真阳性(TPR),定义为假阳性的比例设置的重要基因和选择真正的阳性的比例设置的过表达基因(),分别。注意,TPR对应平均功率在多个测试(例如,8,9])。我们进行了200模拟获得平均TPR罗斯福为每个方法的给定值,TPR的估计非常稳定值的统计数据获得在一个单一的模拟运行。

数据1和2ROC曲线表明,情节的TPR和罗斯福对各种数字显著为正态分布和基因在多个测试分别分布的基因表达。

正态分布基因表达、基因选择的基础上,提出统计,最伟大的价值观,通常提供TPR罗斯福(对于一个给定的值)。预计,该基因选择的基础上提供更大的TPR为增加了。基因选择的基础上统计提供的最小值TPR,尤其是癌症离群值的比例很小,等,但比例的TPR改进为更大的值,例如预计。国王杯和操作系统方法中表现最差的方法除了以及,特别是对于更大的值,如。特别是,系统方法的性能在很大程度上恶化了。提供的支持和大多数方法一般可比TPR值,但低于该方法基于。

为分布式基因表达,观察到类似的趋势。该方法基于提供最大的TPR一般来说,除了场景和,虽然对其他方法的优越性,如支持和大多数方法,变得越来越小,而与正态分布设置基因表达式。国王杯和操作系统提供的最小值方法再次TPR,特别是当大,如。

5。应用程序

我们说明该方法可以捕捉癌症样本的异质性通过应用微阵列基因表达数据从骨髓增生异常综合征(mds) [10]。异构的mds是复杂的血液恶性肿瘤临床病理特征与不同的染色体畸变。为了发现异构mds的临床病理的特点,包括那些可能与预后相关,我们采用了建议使用混合分布的方法139 mds和69 nonleukemias(骨髓单核细胞样本来自nonleukemic条件),这被认为是癌症和正常样本,分别。之后,米尔斯et al。10),我们将慢性myelomonocytic白血病疾病类型的样品从MDS样本。我们首先采用RMA正常化(11)原始数据(原始数据(玻璃纸文件)从基因表达综合数据库(地理,下载http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/,加入GSE15061))。我们使用对数尺度统计每个基因的表达强度。作为初步筛选与癌症相关的基因的异常值候选基因,我们采用了现有的和建议方法。为每个方法,我们选择了200个顶级基因与最伟大的统计值。

混合模型的参数估计(9)获得下一个EM算法的收敛性判据是参数的相对变化< 10⁻⁴如下:,,,。表1总结了重叠的选择基因之间的基因选择方法。通常,操作系统,支持,大多数方法选择的基因在很大程度上重叠。重叠的程度可以用之间的亲和力来解释方法的使用标准化和离群值阈值(见部分2)。另一方面,有趣的是,该方法基于基于基因的统计,,中间与所有其他的方法。这将表明,该方法可以检测癌症相关基因与各种癌症离群值配置文件。图3显示了标准化的直方图表达水平在每个类(正常和癌症)的三个基因被我们选择的方法,但不是通过其他方法。癌症离群值的比例相对较小的两个基因(数字3(一个)和3 (b)第三基因(图),但大3 (c)),这再次表明,我们的方法可以检测癌症相关基因与不同比例的癌症离群值。

6。讨论

在本文中,我们试图通过提高癌症离群值的效率分析信息共享在基因和肿瘤样本。在我们的模拟,提出了基因选择基于基因表达数据的参数正常的混合建模演示了一些改善效率检测癌症相关基因与温和的大比例的癌症离群值(),即使在设置与重尾分布分布。拟议的选择统计因此有效癌症相关基因参与癌症样本中相对重要的激活。修改数据的选择与癌症相关的基因更小(即激活。,小)是一个为未来的研究主题。另一个重要的主题是添加能够混合结构,也就是说,null和null基因与癌症协会而言,提供一个更正式的真正依据评估假阳性和阳性基因的选择。

我们认为混合结构(9与三个组件),,,在基因,这是很常见的。在某些情况下,只有一个null组件的使用一个特定的基因差异表达的方向可能是相当合理的限制,大型癌症样本之间的异质性。我们的方法可以扩展到包括多个null组件,可能与选择的null组件基于模型选择标准,如AIC和BIC (7]。我们的模型的另一个限制是,没有交互或基因之间的相关性假设。根据一项调查在混合建模的背景下能够统计(例如,(12]),相关的影响通常是为中度相关性小。在我们的建模的标准化的基因表达水平在两个基因,每样的比例相关的预计将相对较小,因为独立的样品,但需要进一步调查。

癌症离群值分析的现有方法,我们的模拟显示的优越性标准化的基础上,参考,正常的样本数据,而不是集中数据来自癌症和正常样本。表现不佳的操作系统更大比例的癌症离群值的方法,如可以解释为差的使用基于汇集的数据。在这种情况下,相对大量的癌症离群值,差可能覆盖一些癌症的离群值,导致一个非常大的离群值阈值,因此癌症离群值相当大一部分可能错过了通过使用统计数据。相比之下,运动性能的方法,即基于差仅基于正常的样本数据,并没有恶化增加在我们的模拟。

筛选后癌症相关基因与癌症离群值资料,研究人员将需要的基因聚类识别coregulated基因属于同一分子通路相关疾病生物学和侵略性。同时,集群的癌症样本的基础上,确定基因簇可以帮助发现新的癌症分类基于基因表达谱的癌症离群值,可能与患者的临床预后和对治疗的反应等课程。双向的基于模型的聚类的基因和样本的癌症离群值的分析,作为一个扩展的基于模型的方法在这篇文章中,将是一个重要的话题,这种聚类方法之一将是其他地方的报道。

承认

本研究在一定程度上支持科研补助金从教育部(24240042),日本的文化、体育、科学和技术。

引用

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