动态的数学模型对肿瘤抑制蛋白相互作用调节p53蛋白稳定

文摘

在癌症生物学领域,大量的基因或蛋白质形成极其复杂的监管网络,确定癌症细胞命运和癌症细胞的生存。p53是一个主要的肿瘤抑制中失去了50%以上的人类癌症。已经众所周知,各种蛋白质调节其蛋白质的稳定性,这对于其肿瘤抑制功能是至关重要的。它仍然是难以捉摸的我们如何理解和目标通过网络分析p53稳定过程。在本文中,我们讨论了使用随机游走和平稳分布测量的复合效应基因或蛋白质的一个网络。这种方法应用于网络的九个蛋白质,通过调节影响p53蛋白稳定性的p53及其监管机构MDM2之间的互动。我们的研究指出,一些蛋白如HDAC1 p53的网络监管机构可能对p53稳定性的影响,同意HDAC1既定的结果。这项工作表明使用数学分析解剖的重要性在癌症生物学网络的复杂性。

1。介绍

肿瘤抑制基因p53是主表达的转录监管机构阻止癌症的发展(1]。功能性p53表达是迷失在人类癌症病例的50% (2]。MDM2基因,细胞protooncogene放大在所有人类癌症病例的7%以上3),与p53和抵消p53蛋白的肿瘤抑制功能通过各种机制,包括阻止其转录活性,出口到细胞质中,最重要的是促进其降解[4]。

MDM2活动包括的泛素连接酶,它能够针对uniquitination p53,导致p53退化(5,6]。MDM2的交往能力和目标高度取决于蛋白质p53退化与MDM2、p53,这提供了一个重要的调节机制p53蛋白的稳定性和表达(7]。

蛋白质的数量与p53蛋白的稳定性和调节调节降解p53-MDM2互动增长(8,9]。通过调节这种交互,这些蛋白质功能p53 degradation-promoting或保护分子(10]。根据分类搜索的文献使用音标软件程序(智慧系统),366年研究报告分子p53退化的监管机构,和284年研究报告分子p53稳定的监管机构。这些蛋白参与多种细胞过程,包括转录调节,压力反应信号,细胞循环调节和代谢过程。因此,这些蛋白质为细胞提供多样化的监管机制控制p53蛋白表达,以应对不同的细胞状态。通过积极的还是消极的调节p53的表达,这些蛋白可以抑制或促进肿瘤的发展,分别。

遗传和化学监管者p53蛋白的稳定性和退化。(我)的监管p53稳定():MDM2、CDKN2A TP53 NQO1、阿霉素,EP300, MDM4,放线菌素D,去铁胺,γ辐射、DNA、TADA3、紫外线(UV)辐射,电离辐射,OTUB1,喜树碱,自动取款机,CHEK2, NQO2, 2-aminopurine, BAG6, BARD1, cp - 31398, E1a,麻木,SIN3A,中断,myxothiazol, phosphotyrosine-binding域,roscovitine,齐多夫定,HSPD1, RB1, RPL23, USP7,氧化应激,BANP, BRCA1, CAV1, CDKN2AIP, CDT, cp - 257042年第7,HIF1A,一半,ING1,喀斯特,MIR199A, PML, RPL11, RPL5, S100A4, TAF9, TP53BP2, TPP2, UVB辐射,WT1、x射线辐射,ZNF668, benzyloxycarbonyl-Leu-Leu-Leu醛,bisindolylmaleimide, bortezomib,心肌细胞,氟达拉滨,过氧化氢,缺氧,pX,辐射,活性氧,romidepsin,压力,2-methoxyestradiol, 26 s蛋白酶体,5 -氟尿嘧啶,ATF3, ATP, ATR,伯灵顿,CCND1, CDB3, CDK2、CDK5, CRE-like元素,CSNK2A1, DHRS2, DMTF1, E2F1, E6, GADD45A, GNL3, HSPA1A / HSPA1B,计画,HUWE1, Hct 116个细胞,Hsp27、IRF1, KDM6B, MAPK14, MYB, MYC, Mdm2此种域,NAA30,致癌基因,PD98059, pha - 533533, PIN1, PLK1, PLRG1, POLR1A, PRKDC, PTEN、RB1CC1, RFWD2, RNA聚合酶II,叔,-nitrosoglutathione TGFB1、TOPORS UIMC1,短波紫外线辐射,VRK1, YWHAG, YY1,缺氧,咖啡因,羧基终端领域,顺铂,clasto-lactacystinβ内酯、氯化钴、环磷酰胺、双香豆素、依托泊苷、基因毒性压力、methylnitronitrosoguanidine, mir - 122,丝裂霉素C,米托蒽醌,吗啡,nutlin-3, sulforafan, trichostatin,熊去氧胆酸,长春新碱。

(2)调节p53退化():MDM2, TP53 E6,泛素,双香豆素,benzyloxycarbonyl-Leu-Leu-Leu醛,COPS5, NQO1、UBE3A, MDM4, 26 s蛋白酶体,CDKN2A,猫,E1b,锌手指,C3HC4类型(无名指),20 s蛋白酶体,DHRS2, EIF2AK2, RAD23A,姜黄素,PIM1, RAD23B, TOPORS,或者说是1065年,地高辛,依托泊苷,leptomycin B, g毒毛旋花苷、蛋白质、锌指域,ABL1, ATF3, Ala-Ala-Phe-chloromethylketone, CTNNB1, EIF2AK3, GSK3B,计画,HUWE1,物,NOTCH1, PSMD10, RB1CC1, RBBP6, RFWD2, TSG101,公司Ube3, YY1,地塞米松,dsRNA, geldanamycin, lactacystin, monorden,压力,6、4′-dihydroxyflavone, AKT1, ARRB2, ATP, AURKA, Akt, BANP, BCAS2, CAPN1, CSN, CUL2, CUL4A, CUL5, CUL7, E1a, E4orf6, EGTA, EP300, FBXW8, HDAC1, HIF1A,人类腺病毒类型12日人类腺病毒类型5 IKBKB, IKBKG, KAT5, LA-12,低密度脂蛋白,LY294002,大T抗原,Lmp1, MAGEC2 / MAGEC3 MAPK1, MAPK3, Mageb,-carbobenzyloxy-leucine-leucine-norvalinal NAMPT, NCL、NF2 NQO2, P38 MAPK, PIM2, PKA, PML, POLR1A, PSMC1, PYR-41, RBX1, RFFL, RNF34, RPL11, SMAD1, SMURF1, STUB1, SYVN1, TCEB1, TPT1, TRIM28, UBE2D1, UBE2E1,泛素连接酶,UBQLN1, UBQLN2, Ubch5, ubiquilin, XPO1, Z-Leu-Leu-Leu-B (OH) 2, ZNF668,β雌二醇、bortezomib calpeptin,白杨素、环己酰亚胺epoxomicin,七叶亭、金丝桃素、一氧化氮,冈田酸,roscovitine和华法林。

在文献中报道,调查人员已经研究传统的监管影响这些数以百计的蛋白质作为孤立的分子事件,评估他们对单独p53-MDM2交互影响。然而,人类的生物系统是高度动态的和复杂的。如何监管网络互连形成的这些p53-regulating蛋白影响个别蛋白质的功能是一个有趣的问题。这个问题的答案不仅是重要的对我们了解失调p53-regulating网络有助于肿瘤的起始和进展,但对我们也很重要,识别潜在的机制来重建这个功能失调的网络在癌症。

要回答这个问题,我们进行了网络分析使用音标软件程序来识别任何潜在的分子网络,可能是由已知的p53蛋白监管机构。

我们选择九个候选人蛋白质p53的数百个监管机构代表p53蛋白stability-regulating网络(表的例子1)。他们的交互与p53和MDM2一直建立在一系列研究[11- - - - - -19]。我们选择这些蛋白质形成的系统简化数学模型,因为他们有完善的功能在癌症生物学和广泛影响遗传和表观遗传过程的监管。例如,BRCA1缺陷女性患上乳腺癌和卵巢癌的发展(20.]。Rb1是细胞循环的关键调节器,在几个人类癌症,缺乏促进肿瘤发生[21]。此外,像转录监管机构,如SMAD1 YY1 WT1、HDAC1函数作为一个后生调节器的组蛋白乙酰化作用引起的修改14- - - - - -16]。除了他们的生物背景,这九蛋白质也对应于网络结构中的关键节点生成的蛋白质。有些节点点(节点图/删除断开的网络图)和其他至关重要的连通性(图/网络失去了强大的连接后删除这些节点)。

正如我们所料,这些蛋白参与调控p53蛋白表达形式与互联监管联系(图一个复杂的网络1)。这一段简化版的网络由只有9代表候选人蛋白质;整个网络数以百计的p53监管机构预计将更为复杂。

如上所述,许多蛋白质与p53和/或MDM2交互。为了开发一个系统研究蛋白质之间的相互作用在一个巨大的网络,确定几个蛋白质网络中如何与p53交互逻辑的第一步。例如,蛋白质可能与p53,蛋白质可能与MDM2交互。如果两个和存在,然而,它们的相互作用p53-MDM2远比一个简单的线性的或复杂的差异个人交互。例如,的存在可以增强或抑制的存在吗。

虽然这项研究的重要性是显而易见的,有一个令人惊讶的缺乏考虑这个问题。一个简单的方法来描述一个大型图表(许多“节点”和“边缘”)是假设它可以用一个近似random-like结构(22]。此处所描述的,我们测试了一个随机游走模型,提出了一种网络的蛋白质作为有向图的重启点和使用平稳分布来预测每个蛋白质在这个网络的潜在影响p53-MDM2交互。

2。背景和方法论

在这个模型中,一个有向图是由每个蛋白由一个节点,每个由定向节点之间的边表示蛋白质间交互作用的蛋白质。一个额外的初始节点()和一个额外的转换节点()被添加到图表,这样已经指示与所有现有的节点和边缘从所有现有定向边缘节点和有向边。请注意,和人工节点是独立于其他的网络和p53和MDM2:定向边缘与所有节点,代表了对网络的影响从其他蛋白质和接收机的影响(通过网络);,直接从所有节点和边缘,代表的通路的影响网络转换为其他蛋白质。有了这个设置,模型可以应用于任何网络,我们愿意考虑。

一个随机沃克从初始节点。在每个步骤中,沃克沿着定向边缘移动到相邻的节点以同样的概率。也就是说,如果一个节点指示边缘,,,随机沃克,将每个,,的概率。在每个节点上,直接从边缘到转换节点作为退出随机漫步的机会到外部的蛋白质。同时,定向边缘从初始节点作为重启这个随机漫步的机会,代表这个网络以外的外部蛋白质的影响。显然,一个节点的概率越高被随机访问沃克,更多干扰相应的蛋白质有助于网络。

共有节点的有向图,沃克表示的概率随机的节点。向量然后之后的“状态”步骤。的顺序作为→∞时(即。,the random walker keeps walking forever) forms a Markov chain. The states are also called the transition probabilities.

一般来说,马尔可夫链的收敛的必要和充分条件是“不可约”[23)和“非周期”(24]。用更简单的术语来说,同等条件如下。(我)图为“强连通”,也就是说,每一个节点都有直接朝着另一个。(2)最大公约数的周期长度是1。我们声称满足这两个条件在我们构造的网络。首先,初始节点定向边缘(因此,定向路径)和来自其他节点的图。对于任何一对节点和,提供了必要的直接路径来反之亦然。因此,考虑图是强连通。第二,对于任何节点,定向循环长度是3。同时,对于任何优势,定向循环的长度是4。因此,所有周期长度的最大公约数是1。

当一个马尔可夫链收敛,它有一个独特的限制。在我们的条款中,转移概率收敛于一个独特的向量作为趋向于无穷。这个极限是独特的“固定概率”或“平稳分布。”这样一个收敛表明如果随机行走过程永远继续,每个节点的概率(蛋白质)访问(即。,影响网络)是一个固定值。

使用表示有向图的邻接矩阵与边的权值对应的概率(即转移矩阵的随机游走),可以直接由平稳分布解决。换句话说,一个特征向量的矩阵转置,是单位矩阵。

如上所述,我们需要作为向量的影响这个网络p53和/或MDM2的表达。也就是说,让,第一项对应于初始节点最后对应节点的过渡。我们把的归一化向量;也就是说, 在这是一种常态的。由此产生的向量提供了一个测量的每个节点与p53和/或MDM2。在这些网络中节点对应,个人的相互作用与p53和/或其中的一些MDM2不一定是礼物。相应的因此表示这些交互的百分比值导致了网络。

图2是一个简单的网络有三个原始节点-,和——一个直接链接来,和初始节点和过渡节点连同相应的边缘。

相应的转换矩阵 解决收益率非零解。根据上面的计算,我们有,对应于第0.3第二,和0.4对应。因此,30%的个体相互作用的和与p53和/或MDM2在这个网络是有效的,而40%的是有效的。请注意,和没有直接或间接的相互作用在原始网络(没有和)。因此,相同的比例对他们来说意义非凡。

3所示。结果

该方法应用于网络如图1。通过添加和,导致网络由11个节点的转移矩阵的维度: 将特征向量与特征值1, 平稳分布。被剥夺了,第一个和最后一个条目(对应于人工节点和)和规范化 相应的百分比的影响,每个9个蛋白质对整个网络。结果产量的百分比为15.25%,组蛋白脱乙酰酶1 (HDAC1)。相比之下,11.1%的平均值对任何基因网络中,这表明HDAC1在其角色的重要性影响p53-MDM2,不仅作为一个个体的基因,也与其他基因作为网络的一部分。事实上,HDAC1具有酶功能去除蛋白质如组蛋白乙酰化修饰蛋白质和p53 [25]。它还与许多后生监管机构如染色质重塑因素,组蛋白修饰因素,DNA甲基化酶(26]。因此,对细胞生长具有广泛影响,逮捕,通过调节表观遗传分化和死亡过程(27]。这些不同的生物功能HDAC1或许可以解释它的重要性作为一个关键p53调节器通过我们的数学分析。

4所示。讨论

p53的平衡和MDM2交互degradation-promoting和保护蛋白质最终决定p53稳定(8]。当我们描述,这种平衡很可能受到复杂的一系列蛋白质的交互作用,而不是一个由单个蛋白质分子事件。因为真正的细胞生物系统的复杂性,它几乎是不可能的实验解剖和分析蛋白质网络参与的共同结果p53表达的调节。因此,一个数学模型,可用于分析常见的生物效应p53蛋白表达的蛋白质网络监管是急需的。

在目前的研究中,我们使用了随机游走过程与有向图来确定蛋白质的综合影响监管网络p53-MDM2交互。简单地说,这个过程的主要优势在于平稳分布可以立即解决(因此,最低复杂性)作为过渡矩阵的一个特征向量生成的网络。对应值越大的平稳分布中的一个节点,就越有可能相应的与p53蛋白的个人互动和MDM2生效,作为网络的一部分。

p53癌症治疗的目标是一个有吸引力的,因为它可以刺激肿瘤抑制活性消灭肿瘤细胞(9]。抑制身体重新激活p53 p53-MDM2互动是一种很有前途的方法。因此,这项研究可能提供一个通用模式,概述了已知蛋白质之间的相互作用与p53-MDM2交互和调节p53稳定。数学建模蛋白质交互控制p53-MDM2交互可以提供生物洞察如何改变蛋白质相互作用的平衡,确保调整监管p53的稳定性。

此外,防止肿瘤发生的分子机制类似于p53蛋白监管网络可以找到在其他关键细胞调节系统肿瘤抑制,如PTEN。PTEN表达失去了50%以上的肿瘤(28]。然而,PTEN基因突变并不是常见的肿瘤(29日]。相反,PTEN表达的功能失调的监管是一种常见的蛋白质水平启动事件在癌症发展(29日]。正如前面提到的,使用节点和使人们可以检查网络与任意数量的节点。因此我们可能数学模型用于检查肿瘤抑制(额外的分子事件30.]。

5。结论和未来的工作

在我们的研究中,我们应用数学方法和概念包括随机漫步和平稳分布解剖在癌症生物学蛋白质网络的复杂性。我们的结果表明,这些方法可以用来识别蛋白质网络中的关键节点,它可能不容易由生物实验学习个体蛋白质作为一个孤立的分子事件。这种方法提供了一个优势分析的一组基因或蛋白质的功能网络在癌细胞,这不仅对我们了解癌症的病因很重要,而且对发展新的治疗策略。

p53监管者鉴别出来软件程序(智慧系统)从现有的生物学研究参与各种各样的分子途径,形成不同的官能团如基因表达、DNA修复和复制,细胞死亡和生存,细胞的发展,碳水化合物代谢,细胞间信号和交互,细胞周期,细胞介导免疫反应,和转译后的修改。完全实现该模型的潜力,我们将(作为裁判请建议)的讨论方法应用于网络合理的大小由组蛋白(根据相似的函数)。在分析这些网络和选择得分最高的蛋白质(从每个网络resp),该方法可以应用再次形成的网络选择的蛋白质。我们希望通过这种方法非常有意义的结果,当我们花时间完成大量的输入和计算。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项研究支持部分的MD安德森癌症中心支持格兰特CA016672和西蒙斯基金会。245307年。作者也在债务匿名裁判对于许多有价值的建议,大大提高文章的质量。

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