文摘
关节软骨的功能取决于其结构和组成、敏感受损的疾病(如骨关节炎,OA)。反应的软骨细胞组织加载调制的结构。改变细胞反应的影响OA可能调节软骨转导和细胞生物合成。能够评估细胞反应和影响因素OA的发病和进展,局部组织和细胞软骨的压力和紧张需要特征。这是极具挑战性的目前实验技术,因此计算模型是必需的。现代的关节软骨不均匀和各向异性模型,包括许多方面的组织结构和成分。在本文中,我们概述的计算应用程序已经开发了关节软骨的力学建模的组织和细胞水平。我们专注于使用fibril-reinforced模型软骨。此外,我们引入建模应用程序的实际考虑,还包括实验测试,可以结合建模方法。最后,我们讨论的前景目标特定的模型,用有限元建模分析和评价关节软骨的功能,细胞反应,故障点,OA进展和康复。
1。介绍
作为一个流体复合组织,关节软骨提供在关节表面平滑的滑动。关节软骨的骨头也吸收力量,减少压力。软骨细胞外基质(ECM)可以分为两个阶段:固体和液体。固相主要由软骨基质蛋白:蛋白聚糖(后卫)和软骨胶原蛋白(主要是II型)。还含有软骨细胞,也就是说,关节软骨细胞,被一薄层称为pericellular矩阵(PCM)。ECM的纤维结构特征是由于深度方面重建胶原原纤维网络的成熟期间(1- - - - - -4)和代表一个成年人(图三层分层体系结构1)[5]。胶原蛋白网络是排列成平行平面,软骨表面暴露的分模线模式(5]。组织良好的胶原原纤维束相互链接到更小的交联链。
关节软骨的力学响应是由组织决定的成分和结构6- - - - - -10]。由于固定负电荷的动力分配,组织内的总离子浓度高于周围的滑液(阳离子浓度较高和阴离子浓度较低),导致不同渗透压,导致组织肿胀(11]。肿胀压力调节的形状和体积组织通过控制流体的内容组织(12]。ECM稳定矩阵的胶原网络平衡扩张引起的肿胀压力(13,14]。
胶原蛋白网络被认为主要影响软骨动态或瞬时载荷作用下的响应(6,7,19- - - - - -22),而其直接影响平衡响应小(6,7,19,21]。Oloyede和扫帚利用整合理论和实验来理解组织液流的角色加载的力学响应和变形行为软骨组织(23- - - - - -25]。在加载软骨内的孔隙流体流动固体矩阵。流速是由诱导液压力和基质渗透率。由于流体流动限制的软骨基质机械加载期间,组织的内部压力增加。因此,组织液也直接影响的动态和瞬时机械响应软骨。
软骨细胞产生ECM组件矩阵。软骨细胞的活动是受遗传和环境因素的影响,动电的力量,机械力和液体增压。软骨细胞改变形状和体积响应软骨的机械负荷26- - - - - -28]。ECM和PCM拥有组织胶原结构,胶原原纤维取向是影响局部组织压力(10),进而调节细胞形状和体积(27]。因此,这些因素调节PCM和ECM成分(29日- - - - - -31日]。通过一系列mechanobiological事件,ECM的力学信号转化为细胞内的反应,这有助于维持或改变软骨基质。周围的PCM细胞作为生物力学和生物物理信号的传感器感知到的细胞,从而改变了细胞活性(30.]。
骨关节炎(OA)是一种关节疾病,表现为关节软骨的进行性变性。PG损耗发生在表面的软骨在OA的早期阶段(32- - - - - -35]。同时胶原网络的变化也发生(32,35- - - - - -37]。这些改变包括一个戏剧性的变化方向的表面胶原原纤维(32,34,38,39和胶原蛋白含量的减少34]。因此,这些变化增加软骨水化通过水的摄入量。随后,组织渗透性增加。在一起,这些变化影响软骨的机械功能,减少了机械刚度(32),这可能会进一步加快办公自动化的发展。由于OA组织成分和结构的变化,细胞外的渗透性增加。这提高了细胞的体积,这可能反过来影响软骨组织生物合成和转导。
软骨结构的变化和组成可以显示通过使用在活的有机体内成像技术,如核磁共振成像(MRI)或对比度增强型计算机断层扫描摄影在体外技术,如定量显微镜(2,34,40- - - - - -46]。然而,这些单独成像技术无法量化的软骨力学特性要求机械的关键函数的联合。相反,需要计算建模与成像技术预测软骨的力学性能和其他组织联合加载期间(17,32,47- - - - - -53]。
软骨细胞反应渗透或机械加载实验的特点是使用共焦或dual-photon显微镜(54- - - - - -56]。在早期的研究中,这两个机械反应,例如,数量和形态变化,和生物反应,比如Ca2 +信号,特征(54- - - - - -57]。测量一直是进行孤立的细胞或软骨细胞已被测量通过组织外植体的切割面。最近,细胞反应加载也一直在进行原位使用完全完整的组织样本,为细胞提供更多的生理环境(55,56]。像在组织层面,压力,压力,流体在细胞实验无法衡量。实验也具有挑战性,如果不是不可能,具体调查的角色不同的软骨成分(如胶原、后卫、液体和离子)在细胞反应。因此,计算模型曾(58,59]。
关节软骨的现代纤维钢筋计算模型可以实现包括非均匀组织成分和复杂结构(8,32,53,59- - - - - -68年]。这些模型可以模拟非线性行为的组织,组织各向异性和不均匀性引起的。软骨模型已经被用来评估的力学行为的软骨细胞,组织,和关节水平,评估静态和动态的组织行为,探索机械加载和生化的影响,并预测组织重构,增长,随着时间的推移和适应。下一步,三维模型可以开发和验证,包括特定的组织特征。最终,他们可能会成为临床工具预测办公自动化的发展,因此对于识别或优化特定病人的治疗策略。为了实现这一目标,平稳过渡是需要从joint-level模型具有成像和建模。这可能有助于描述组织联合载荷的影响,和细胞,组织调查可能的失败的网站,来预测细胞组织适应负荷在正常和病变的关节。在本文中,我们专注于细胞和组织水平模型,指出他们未来的可能性。呈现原纤维增强理论模型进行了综述,主要挑战批判性讨论这些模型的验证和应用。
2。审查原纤维增强关节软骨的计算模型
本文着重于原纤维钢筋混合模型的应用。原纤维强化的应用程序模型是合理的,严重影响胶原原纤维软骨力学行为(网络69年,70年]。Oloyede和扫帚认为有六个方面影响软骨变形行为的理论或物理模型应该包含71年):(1)流体的速度流出组织矩阵,(2)孔隙流体的扩散过程或运动之间的相邻区域的矩阵,(3)变形渗透的依赖,(4)loading-rate-dependent粘性阻力,(5)物理化学和渗透肿胀,(6)的非线性应力-应变特性的固体骨架和结构框架。
众所周知,关节软骨展品粘弹性行为(72年- - - - - -77年]。粘弹性行为通常分为flow-dependent和flow-independent行为(74年,78年]。原纤维增强模型的开发之前,两相的混合物理论(液体和固相)被割了软骨等。78年]。使用两相的材料和多孔弹性模型至少可以部分解释为flow-dependent粘弹性行为,它起源于内流体流动与低渗透多孔材料(75年,76年,79年- - - - - -84年]。两相的混合物理论已经证明同意与流体增压直接实验的措施(23,24,83年,85年]。虽然理论在许多方面被认为是成功的,它未能预测某些力学行为观察下机械测试(86年,87年]。模型提高了横各向同性弹性(88年和conewise线性弹性85年)的实现固体矩阵。使用两相的横向各向同性模型产生更好的曲线符合相比,两相的线性弹性模型(88年,89年]。横向各向同性模型能够捕捉到的一个方面compression-tension软骨具有不同力学性能的非线性压缩的方向和垂直于方向。然而,这些模型不能解释实验观察compression-tension非线性,造成胶原蛋白纤维,抗压和抗拉测试之间的测量(21,90年,91年]。conewise线性弹性模型克服了这个问题通过bimodular方法在模型中设置材料属性不同在压缩和拉伸应变(85年]。Soulhat et al。92年)实现复合纤维增强胶原原纤维两相的模型表示为弹簧在固体矩阵,抵抗变形只在紧张。这些进化步骤对当前模型用来模拟关节软骨的力学行为。进一步发展现代纤维增强模型的引入Soulhat等人在本节后面了。
因为它很难单独的flow-independent flow-dependent粘弹性,它已经被质疑软骨具有flow-independent粘弹性性质的(80年,81年,93年]。一些实验证据支持的存在flow-independent粘弹性性质在软骨94年- - - - - -99年),它可以部分归因于胶原原纤维和部分在较小程度上nonfibrillar矩阵或他们的交互97年,One hundred.- - - - - -105年]。建模软骨作为两相的粘弹性材料,Mak (106年)结合两相的理论与固体矩阵Fung的拟线性粘弹性理论(107年]。这使得flow-dependent分离和flow-independent粘弹性。最近的原纤维增强模型为关节软骨往往开发实现了fluid-independent nonfibrillar粘弹性行为的固体,粘弹性纤维,或两者兼而有之(8,12,18,68年,81年,108年]。
最近的机械模拟研究包括关节软骨往往实现了一个原纤维增强材料模型。然而,对于更复杂的几何图形,原纤维增强关节软骨的实现常常省略。大多数情况下,这些方法实现时使用的原纤维钢筋被认为是不必要的(合理的简化)研究的目的。包含原纤维强化有时是不必要的由于对模拟关节软骨的作用结果。过度的计算成本可能提供理由软骨材料的简化模型。例如,它仍习惯模型关节软骨各向同性弹性材料在完成联合模拟[109年- - - - - -113年]。然而,最近的联合模型包括原纤维强化当模拟关节软骨力学与关注53,114年- - - - - -117年]。Adouni等人发现使用纤维增强模型在全膝关节模型表现出更大的接触压力在膝关节接触表面当比较简化的各向同性材料模型(114年]。通常,使用简化材料实现合理的由于短期类型的模拟中粘弹性行为不发挥巨大作用,关节软骨出现作为一个不可压缩和弹性固体87年]。简化关节软骨的材料行为作为不可压缩,单相材料是适当的时候快速加载持续时间较短的调查。短期的等效两相的和不可压缩弹性响应已经证明(118年]。在下面,我们现在的原纤维钢筋混合模型更多的细节。
2.1。组织水平纤维强化模型
关节软骨的原纤维增强建模在组织层面开始年代末。然后第一次模型包括专门胶原网络和多孔弹性矩阵(动力和流体)119年]。自那时以来,发展迅速软骨拥有先进的计算模型包括复合材料特征模型(表更现实的行为1)。原纤维增强模型的主要特征的软骨组织列在下面。
第一原纤维增强模型组成的纤维状的部分,代表胶原原纤维,nonfibrillar部分,模拟多孔材料(主要是动力充满液体(7,119年]。总压力(),这种材料可以表示为: 在哪里是nonfibrillar矩阵压力,是原纤维网络压力,是流体压力,是单位张量。
2.1.1。Nonfibrillar矩阵
nonfibrillar部分被建模为线性弹性材料在原始模型服从胡克定律,虽然在大压力下超弹性的,新虎克材料描述是可取的17,18]。新虎克材料的本构方程 在哪里和与温度有关的材料参数,Cauchy-Green变形张量,是弹性体积比。材料参数可以表示为 在哪里初始剪切模量和吗的泊松比nonfibrillar矩阵。剪切模量可以定义通过nonfibrillar矩阵的杨氏模量(),:
流体在nonfibrillar矩阵通常建模与达西定律: 在哪里是流量,是渗透率,是整个地区的压力梯度。渗透可以定义依赖于孔隙度和孔隙比,也就是说,液体比固体部分,例如,根据以下方程由范德沃特(120年]: 在哪里初始磁导率,和最初的和当前的空隙率,是一个积极的常数(18,120年]。与实验结果是一致的,所使用的液体分数计算空隙率也一直在与深度有关的方式在模型中实现软骨厚度(18,61年,64年,121年- - - - - -123年]。最后,所需的材料参数nonfibrillar矩阵的软骨是杨氏模量(),泊松比()和渗透率()。包括原纤维强化的渗透率的影响,费德里科•赫尔佐格和渗透率的各向异性考虑实现胶原原纤维的方向在任何给定位置组织在未变形的状态124年]。一些最近的研究也认为内在各向异性渗透率由于胶原原纤维(67年,125年,126年]。测量扩散成像研究软骨基质内的水已经观察到的各向异性扩散,主要受一般的胶原原纤维取向(127年- - - - - -129年]。此外,超孔隙压力的变化在不同的方向平行和垂直于表面的软骨提供实验支持实现(130年]。如果我们包括渗透率的各向异性(6),结果 在哪里和最初的和当前的胶原原纤维渗透率的方向,分别和是最初的胶原原纤维和当前的渗透率,然后呢和材料参数。的比例和在任何给定的模型将取决于胶原原纤维的方向。
2.1.2。胶原原纤维网络
我们将原纤维强化模型分为三种类型:(1)横向各向同性(69年,88年,134年线性弹性[]或conewise85年),(2)原纤维强化膜元素或弹簧7,119年,131年),(3)基于矢量的原纤维强化(8,12,18,68年,108年,135年]。这些类型的模型应用于模拟关节软骨力学在过去的十年里。我们将主要集中在基于矢量的原纤维强化我们的论文。
初原纤维增强模型、纤维矩阵模拟软骨的胶原原纤维的机械效应119年]。原纤维网络的属性是由原纤维的杨氏模量控制网络()。原纤维的弹性网络进一步具有非线性关系的关系已经在文献中报道(136年]: 在哪里是初始模量纤维网络,是网络strain-dependent原纤维模量,是原纤维应变(7,119年]。提出了纤维与春天的元素(7,119年]。另一种方法是使用非线性膜元素(131年]。注意到从(8)和(9),纤维的特征是,他们只抵抗拉力。这是横向各向同性和基于spring的模型之间的主要区别,前者拥有相同的压缩和紧张的僵硬。胶原原纤维已经证明拥有flow-independent粘弹性(One hundred.- - - - - -102年]。因此,胶原原纤维应力(后来被建模为粘弹性: 在哪里粘弹性阻尼系数,和分别是应力、应变率(17,18]。与类型1和2的模型,基于矢量的原纤维的纤维增强模型(类型3)可以被构造成任何与原纤维结构排列向量(图2)[18,47,53,63年,68年,108年]。这允许实施现实原纤维取向的独立网在使用。原纤维向量()可用于确定对数原纤维应变用于(10)[18]: 在哪里应变张量。
(一)
(b)
(c)
纤维矩阵模型可以分为初级和中级纤维(18]。主要的纤维可能认为代表了街机风格胶原蛋白结构,与偏振光显微镜检测到(69年,137年]。这个网络创建一个与深度有关的拉伸模量的组织。通常认为纤维取向平行于软骨表面在表面区域,曲线中间区域,并将与软骨表面垂直方向深区(5]。二次纤维模拟少组织胶原网络的一部分是观察在扫描电子显微镜(138年]。时,胶原纤维网络出现随机但整体表现出高度定向配置(37,139年]。主要和次要的应力纤维(和、职责)可以制定如下: 在哪里代表了原纤维体积分数是主要和次要的密度比原纤维。原纤维网络的压力)终于决定在每个原纤维应力之和(): 在哪里是总数量的纤维用于实现纤维结构的集成点。
2.1.3。纤维和Nonfibrillar矩阵的扩展
组织肿胀是软骨力学行为的重要组成部分。肿胀属性固定电荷密度的后卫已经在先前的软骨肿胀模型(6,8,12,16,59,60,64年,132年,140年,141年]。肿胀软骨受到渗透肿胀是由于过量的离子粒子内部的组织和化学膨胀由于排斥密集带负电荷的后卫(141年,142年]。赖et al。143年]介绍了一种三相混合模型,其中包括三个阶段:一个不可压缩的固体,不可压缩流体和单价离子阶段。在三相的模型中,肿胀的行为解释为三个机制:唐南渗透,排除体积效应,和化学扩张(144年]。西蒙et al。145年]介绍了另一种模式,包括肿胀液平衡的影响。这两种方法之间的根本区别是,赖昌星等人的模型会导致流体流动在组织内,而模型由西蒙等人认为肿胀是不可或缺的一部分流体处于平衡状态(141年]。奥尔森等人制定基于毕奥肿胀模型的有效应力原理,通过直接在有效应力(包括肿胀25,141年,146年]。Huyghe和詹森将三相的理论扩展到quadriphasic混合物理论包括电通量和潜在在有限变形梯度(147年,148年]。两相的肿胀模型引入了威尔逊et al。12)简化了三相的忽视和quadriphasic模型的电解液通量(143年,147年)和假设离子浓度仍一直处于平衡状态。
包括渗透肿胀(后1),材料的总压力 在哪里渗透压梯度和吗是流体的化学势12,59,147年,149年]。渗透压梯度是由离子浓度的差异引起的软骨和周围的流体(12,147年,149年]。它也被称为唐南肿胀压力梯度。然而,仅仅渗透溶胀理论似乎低估了肿胀的数量(150年]。两个可能的解释(1)内部和extrafibrillar水的区别150年)和(2)化学扩张(151年]。包含化学扩张进一步扩展(15) 在哪里是化学膨胀压力。这个模型已经应用前专门为软骨肿胀属性以来由于固定电荷密度有重要作用的变形行为的组织,特别是在静态加载。实施肿胀属性,固定电荷密度的值可以从实验测量获得152年,153年]。固定电荷密度()影响渗透肿胀和化学扩张142年,143年]。在两相的肿胀模型、化学扩张只是一个函数(142年]。然而,夹杂物的化学膨胀任期赖等提出的。143年可能不合适,因为它与热力学第二定律冲突。Huyghe等人证明了化学膨胀压力部分可以产生自由能在关闭加载周期如果理论是真的(144年]。然而,渗透肿胀本身可能不是完全模拟软骨肿胀行为(144年]。然而,当把流体相分成内部和extrafibrillar部分(8,150年),可能就不需要化学势的实现。
正如前面所讨论的,肿胀软骨由胶原蛋白网络,抵制诱导胶原原纤维预应力。还有其他表征胶原原纤维的力学性能比上面了。具体地说,胶原原纤维的非线性应力-应变拉伸行为提出了如下: 在哪里是第一个Piola-Kirchhoff须根压力,是总原纤维应变,弹簧的压力吗,,,,是常数(8,64年]。压力是只有当纤维张力计算(例如,和;否则)。
2.1.4。可选的解决方案原纤维增强材料模拟
属上述模型目前只有原纤维增强模型的一个分支的发展,应用于多项研究。然而,一些其他模型用于理解提出了OA软骨力学和病因学和应用。其中的几个可选方案的原则如下所示。
李等人实现弹簧来模拟原纤维强化的元素(119年]。这个实现结合两种类型的元素(弹簧和多孔弹性矩阵)覆盖在上面。这样的实现允许简单描述compression-tension非线性的软骨,与胶原原纤维影响软骨总应力只在紧张。在一个非常相似的方式,Shirazi和Shirazi-Adl模拟纤维矩阵使用定向膜元素覆盖在多孔弹性矩阵(131年]。模型提供了类似的结果(131年]。
奥尔森和Oloyede实现覆盖模型140年),旨在研究关节软骨原纤维肿胀构造钢筋。后来他们制定和应用模型来模拟瞬态响应(141年]。在模型中,软骨固体被认为是一个多层的矩阵,的层都接受相同的变形和贡献的总压力。使用叠加方法,几种不同的组件可以应用在一个模型中,尽管覆盖之间的相互作用不可能实现的。
Ateshian et al。66年)实现固体矩阵软骨形成一个连续的纤丝角分布包括nonfibrillar渗透溶胀行为矩阵。他们只模拟平衡反应沉降组织液流和flow-independent粘弹性。连续纤丝角分布的应用程序能够正确模拟compression-tension组织应力和变形的非线性。Ateshian等人发现,大多数无法获得进行预测的模型只使用三个正交纤维束。然而,他们认为这可能是他们的一些模拟功能也可能被离散(基于矢量)原纤维模型有超过三个正交纤维束。
Holzapfel和夸夸其谈的人描述了粘弹性纤维增强结构模型(135年)也适用于模拟关节软骨的力学三维应力和变形。该模型分为基于矢量的原纤维增强模型与两个纤维方向嵌入在一个各向同性地面矩阵描述复合纤维加固。天然气井等人进一步发展模型将结构性参数描述胶原原纤维的分散154年关节软骨),后来申请(63年]。
皮尔斯et al。67年)提出了一个结构动力三维纤维钢筋混合模型。他们的模型能够同时解决原纤维强化的依赖和渗透率从纤维结构,但省略了flow-independent粘弹性。模型包括色散参数代表纤维矩阵中的各向异性的程度,这可能是调整占胶原纤维性颤动与组织变性有关。模型能够再现关节软骨的力学行为的各种载荷作用下的场景和展示良好的协议与实验结果。
奎因和莫雷尔实现直观的胶原网络力学仿真模型和纤维之间的相互作用和nonfibrillar矩阵(155年]。在他们的模型中,可以利用原纤维密度和方向。胶原原纤维的方向决定就像上面提到的基于矢量模型。这个模型将水分和干燥的部分胶原蛋白和动力,同时也包括“免费”水,考虑纤维的结构矩阵。虽然奎因和莱尔提出的解决方案是局限于平衡态,它可以扩展到更一般的应用程序。
2.1.5节讨论。争议和限制相关组织水平纤维增强模型
不是所有方面的生物软骨组织被认为是当试图模拟其力学行为,更具体地说,它的纤维矩阵。实施的限制和挑战是由不同尺度的定义造成的机械出现在胶原原纤维的结构和化学之间的耦合,生物学和力学行为。方面不是通常被认为是在组织层面包括物理现象,如弯曲的纤维(156年- - - - - -158年],fibril-fibril相互作用[159年],fibril-PG相互作用[14),或胶原原纤维的长度和宽度。目前原纤维增强模型也忽略了一些基本的生理现象如fluid-pressurization-induced接触润滑效果(160年]。
胶原原纤维的屈曲行为很少被认为是在原纤维增强模型的关节软骨。然而,很可能原纤维屈曲发生在一个狭小的空间里(161年]。Schinagl等人建议,胶原原纤维的微观结构动力模型考虑屈曲临界载荷可能占材料的软化实验观察到随着负载增加,后一开始反应激烈的(157年]。Bursac等人通过网络模拟软骨下电缆的借口,代表胶原提交渗透压。在小变形下,纤维张力,这是反映网络高刚度。相反,在大变形下,纤维内的力量(表示为电缆)成为抗压,最终导致弯曲刚度降低的结果(161年]。因此,弯曲的纤维软骨可能会导致组织的抗压刚度大的变形。
Fibril-fibril交互并没有被认为是在组织层面原纤维增强模型。然而,纤维的特征矩阵可能高度依赖于胶原原纤维的微机械的相互作用。例如,交联已经证明影响胶原原纤维网络的属性(136年,162年]。比勒证明高交联密度与高屈服强度和压力和脆性破坏,而低交联密度与韧性行为与应变软化后峰值应力(162年]。陈和扫帚暗示,邻近纤维的互连故障可能导致强烈定向结构(163年,164年]。因此,任何退行性改变纤维的纤维矩阵可能导致重排以及不同程度的纤维排列。纤维网络互连的损失让后卫完整可能导致减少PG诱捕伴随着增加肿胀的倾向和减少刚度矩阵(165年]。扫帚和Silyn-Roberts报道,矩阵凝聚力是fibril-fibril连杆独立于动力分配的结果,涉及纤维之间的剪切应力转移和生物力学模型和因此nonfibrillar矩阵可能不合适166年]。
原纤维网络和nonfibrillar固体矩阵有明显机械考虑到交互渗透肿胀nonfibrillar矩阵内由于固定支出是由纤维的拉伸性能平衡网络(14]。奎因和莫雷尔胶原蛋白之间的相互作用网络和PG凝胶(155年]。他们解释了胶原原纤维预应力free-swelling软骨新兴自然和不引入额外的人工模型参数。预应力胶原原纤维可以模拟在自由膨胀。
根据上面所示的nonfibrillar矩阵的实现(部分2.1。1),nonfibrillar矩阵可以抵抗负荷没有纤维矩阵封闭自己。然而,这可能不是正确的14,139年,167年]。通过PG凝胶和纤维之间的相互作用矩阵,nonfibrillar矩阵是已知的导致压缩组织刚度(7,70年,90年,168年和极大地抵抗流体流动169年,170年]。在上述混合型模型、纤维矩阵可以理论上从混合物中删除只留下的流体nonfibrillar矩阵,这将仍然能够抵抗荷载作为多孔弹性或超弹性的矩阵。这个争议的交互纤维nonfibrillar矩阵并不是通常被认为是在原纤维增强的实现模型。相反,nonfibrillar矩阵实际上被认为是包括纤维的影响矩阵约束PG的凝胶。这是由于实施极其薄纤维(纤维束),例如,使用弹簧。因此,原纤维增强模型并不完全独立的胶原蛋白和PG贡献软骨力学,随着排水nonfibrillar矩阵具有非物质而泊松比胶原原纤维支持nonfibrillar矩阵即使在零拉应力(14,155年]。因此原纤维增强模型的潜力仍然有限的独立评估软骨力学性能的微观结构决定数据和分子物理学(155年]。
微观结构数据,如原纤维长度和直径很少被认为是在组织层面的实现原纤维增强模型。然而,必须承认,原纤维长度和直径有影响的力学性能影响屈曲和重组的纤维软骨组织在外部载荷。原纤维直径可能直接关系到组织的机械性能(171年- - - - - -173年]。原纤维的长度也假设影响纤维矩阵的安排和重新定位在加载。
过去的实验测量和理论预测流体增压的软骨已经证明提供的支架孔隙流体方法应用加载后立即加载,随着时间的推移而恢复到零在静负荷(23,24,83年,85年]。这种多余的液体增压导致软骨摩擦润滑修改联系人的问题(174年]。这方面一直不纳入目前应用(原纤维增强)模型,虽然理论适用于Ateshian et al。175年)已被证明与实验吻合较好测量(176年]。
2.2。具有模型和细胞组织的相互作用
两相的多尺度模型首次在2000年初(177年]。这些模型的目的是评价关节软骨细胞行为,细胞组织的相互作用,改变的影响ECM和PCM细胞的变形行为的属性。模型应用于模拟cell-matrix交互在稳定状态下(132年和瞬态加载59,177年,178年]。在多尺度模型,这些宏观组织模型的参数,与全球加载(位移、流体压力)作为输入参数为本地子模型,包括软骨细胞和其本地机械环境(图3)。
最近,这些多尺度模型合并软骨组织的原纤维钢筋本构定律提出了部分2.1(59,132年]。除了ECM,细胞周围的PCM建模。PCM也被建模为原纤维强化两相的组织和纤维已实现根据微观组织结构研究[132年,133年]。这是因为loading-induced纤维软骨细胞周围的模式的变化可能从矩阵传输信息到细胞导致细胞代谢变化(10]。因此,整合原纤维强化模型来研究软骨细胞的力学行为是适当的。软骨细胞是通常被认为是使用相同的本构方程ECM和PCM,除了纤维一直被忽视。看到ECM的典型材料特性,实现PCM,和细胞通常软骨(表的多尺度模型2)。
原纤维增强的多尺度模型软骨强调软骨结构的重要性,成分和机械性能在细胞反应16,59,132年]。具体地说,在ECM胶原网络的街机风格取向已经建议调节细胞在不同的区域有不同的形状(59]。ECM的固定电荷密度可以增加细胞的长宽比特别是在浅区,而流体被建议改变细胞的瞬态行为(59]。PCM已经发现的胶原原纤维调节机械信号细胞和保护细胞经历,虽然PCM的固定电荷密度可能大大改变细胞形态和变形行为(58,133年]。
2.3。适应模型
细胞力学生物学研究的生物反应物理加载。因此,它包括理解组织如何适应几何、成分和结构暴露的机械负荷。对关节软骨,相信的具体各向异性组织胶原纤维是一种机械刺激的结果在联合发展和增长179年]。然而,规则的空间组织的胶原纤维与机械和化学信号尚未阐明。有鉴于此,算法相关的胶原重塑和适应应力应变开发(179年- - - - - -181年]。胶原重构算法,胶原原纤维沿首选原纤维排列方向,坐落在积极主应变方向(179年,180年]。随着时间的推移进行仿真。每一步后胶原原纤维取向是更新,紧随其后的是一个迭代的计算新组织的压力。重复这个过程直到达到体内平衡。通过结合胶原重构算法与原纤维增强肿胀模型,威尔逊等人能够预测典型Benninghoff-type胶原纤维的发展方向(179年]。内格尔和凯利应用胶原蛋白结构的重构模型观察影响附近的软骨移植组织(181年]。
Mechanobiological模型经常被用来调查组织成分和组织体积的增长变化的骨重塑,骨折愈合和生长板开发(182年- - - - - -185年]。到目前为止,这些模型还没有扩展到关节软骨虽然van Donkelaar和威尔逊模拟PG和胶原合成的影响在软骨细胞肥大186年]。这种模式将成为未来的研究有用的解决机械影响办公自动化的发展。特别是,结合mechanobiological自适应模型,评估组织经历生物合成基于反应细胞与组织的成像几何和组成可以使特定的模型预测的发展关节软骨退化和OA进展。
3所示。在建模应用程序实际考虑
目前原纤维增强关节软骨的模型不均匀和各向异性,需要几个组件来描述整体力学行为。这些复杂的模型需要先进的模拟来模拟软骨行为同时考虑计算的局限性。与许多组织组件和材料参数,模型变得容易造成的不确定性的假设,例如,在组件之间的交互模型。需要解决这些不确定性和模型实现和功能应该验证。精心设计和验证计算模型,可以快速模拟实验测试,和用例不可能在实验测试的设置可以调查,例如,通过参数分析。虽然在理论模型可能是合理的,需要一个彻底的验证之前的模型可以应用。随后,计算纤维增强模型可以申请检索组织的内在属性,描述其力学行为结合实验测试和模型模拟(7,17,47,64年,153年,187年- - - - - -190年]。也在下面,有些一般考虑,必要时应用关节软骨的纤维增强材料,进行了综述和讨论。
3.1。参数分析和实验设计(DOE)
机械响应的灵敏度不同的模型组件软骨可以使用参数评估分析。一般来说,评价可以为重要的模拟和实验设计或优化模型的行为。原纤维增强模型可以有几个材料参数描述胶原原纤维的应力矩阵除了剩下的固体和流体压力。成功地预测了实验数据,模型应该有一个有限数量的未知参数值以优化独特的逆问题。较低的参数优化,优化程序变得更加可靠和有效的。此外,需要优化的变量区分对模拟结果的影响。限制数量的优化参数,重要的是要知道哪些模型参数最敏感的影响模拟的结果,对结果有轻微影响。这种方式,关键参数可以优化,参数影响较低可以假定和固定在优化。
进行参数分析的一个常用方法是一次改变一个参数,同时保持其他参数不变。这个参数分析需要一个基础上,参考参数值的集合,然后分别调整。然后这些调整的效果与仿真的基础。一些以前的有限元分析研究使用了简单的参数分析,测试模型参数对仿真结果的敏感性或预测模型参数的变化将如何转化为现实生活中的生理学或观察到的变化实验结果(20.,132年,191年- - - - - -193年]。然而,这样一个简单的方法之间的交互参数不能捕获或有效地预测。相反,一个完整的析因设计可以用来同时测试多个参数的影响。在这种情况下,参数分析的结果不影响仿真的基础。完整的阶乘设计适用于研究系统参数的数量和水平低。他们还提供更多的信息之间的相互作用参数。然而,当参数的数量和水平就高,全因子设计变得不切实际的所需的大量的模拟运行。
一个方法来执行这样的多维参数分析是能源部使用因子分析方法,也可评估某些不同的模型参数之间的相互作用194年]。全因子设计是最可靠和有最大的计算成本。在全因子设计,所有未知参数评估彼此的函数。在更高级的模型的情况下,很明显,所有的模型都有大量的模型参数,其中一些被认为值。这样的情况下,全因子设计可能变得过于广泛,和更有效的方式来决定最重要的参数仿真结果是必需的。其中一个方法是分式析因设计,可以显著减少阶乘测试运行的数量(195年,196年]。部分因子设计因此适合在确定的模型参数影响模型与仿真结果最大量的独立参数。这可能是适合的一些更复杂的原纤维增强模型软骨(6]。不同的DOE方法通常被用来揭示机制控制仿真结果在先进的计算模型6,183年,194年,197年]。
虽然能源部对有限元分析的应用很多,这仍然是一个相当新的和很少使用技术在骨科生物力学[6,183年,198年- - - - - -200年]。最受欢迎的设计和方法是由田口et al。201年),通常通过选择强调模型的优化性能的可控参数的最佳值。我们预计在未来获得更多的利益也在关节软骨的有限元分析。原纤维增强模型越来越复杂,被应用于更复杂的情况。此外,需要优化模型设计在材料和几何方面变得更加重要。
3.2。考虑优化
通过曲线拟合优化是一个重要的组成部分,原纤维增强的应用或任何其他生物力学模型,由于材料参数描述模型的行为可以产生一个模拟与实验测试相对应。这些材料参数优化提供洞察内在组织力学性能。因为有很多种不同的本构模型,可以用来模拟类似与某些实验测试结果和协议,必须牢记,优化材料参数只描述应用的组织材料的力学行为模型。因此,优化材料参数值不一定代表内在组织属性可以通用。因此,这些材料的比较参数值检索使用纤维增强模型只能进行研究之间使用相同的模型。然而,相似点之间的总体原则的不同本构模型可以比较不同研究和模型之间观察到的现象和趋势。
如前所述,关节软骨的现代模型包括许多材料的描述参数不能直接测量。由于纤维增强模型的复杂性,模型的拟合实验数据往往是困难通过选择模型参数值使用试验和错误的方法。因此,优化的参数值,例如,实验数据。在优化过程中,模型参数值经常调整的方式,将仿真结果与实验数据以及可能的基于定义的目标函数。在这种情况下,目标函数是最小化,以防它代表一个协议错误或者最大化目标函数代表实验和模拟数据之间的协议8,12,17- - - - - -19,47,64年,65年,68年,98年,188年,189年,202年- - - - - -205年]。目标函数的选择是一个重要的因素在决定一个合适的成功。大多数类型的商业仿真软件,如有限元分析、COMSOL多重物理量,提供一个可行的平台进行建模和优化可以通过与外部软件MATLAB (189年,206年]或Isight [207年- - - - - -209年]。
多维优化之前,它适用于运行参数分析为了只选择敏感的模型参数优化。这将有助于达到一个独特的解决方案。需要优化的变量的影响模拟结果的解是唯一的。一般来说,较低的优化变量的数量,更可靠和有效的优化程序。然而,这可能会与降低成本的实验和模拟数据之间的协议。优化的收敛变得更快如果初始值接近最优189年]。因此,初始值不应选择随机的,但在合理的范围内,例如基于文献来源,或筛选与参数分析188年,210年]。随机选择或不切实际的初始值可能会导致不必要的模型的收敛性问题。
考虑到实验数据包括一些错误,例如,由于不确定性相关实验测试,一个错误的优化应该接受的误差范围内。因此,一个令人满意的优化可能导致各种套优化值取决于优化前模型的参数初始值。然而,改变初始值再进行优化应该导致非常相似的一组优化参数值,为优化提供了参数选择被认为是影响仿真结果敏感。因此,它可能是有益的,使用一些初始值设置配合验证唯一性并确定参数值的范围内满足目标函数值(68年,189年,202年,211年]。
局部最小值问题的优化(图4),因为他们可能会导致实现一些截止标准优化,提供一个有缺陷的模型参数值。多维优化一个常见的做法是重复优化程序在不满意的情况下目标函数的结果(例如,在一个局部最小值)通过设置最佳参数值设置为初始值以下优化(图4)。你必须记住,选择目标函数对优化的参数值有影响,完成协议无法实现(202年]。因此,应选择最合适的目标函数。一般来说,当比较实验和模拟的数据,一个错误函数比较两个绝对协议被认为是合适的。相反,如果一个趋势之间的实验和模拟数据进行了优化,它可能是适当的使用之间的相关性两个作为目标函数。可以应用权函数为每个数据点在评估时使用一个合适的成功。权重函数可以基于标准差的实验数据在一个特定的数据点考虑的不确定性在实验数据的准确性。
(一)
(b)
3.3。收敛性测试
所需的相当复杂的几何模型的联合行为容易无效的计算,提供网没有优化。优化网格密度和偏见在确定仿真几何、收敛测试应该执行确定粗可接受的网格,使用元素类型与可接受的错误,可以产生一个结果较理想;也就是说,聚合的结果。局部各向异性的材料模型中,就像在原纤维增强模型可能影响收敛,和最优网格设计(图5)。在测试中,网格密度增加,模拟结果记录。模拟序列达到临界网格密度,也就是说,密集的网格仿真结果,不会改变网格的一个可接受的错误(例如,< 5%)可以用来模拟整体的结果。这样的测试提出了图的一个例子5。也是值得注意的CPU成本增加而密集的有限元网格,这是一个非常重要的时间消耗问题当sample-specific属性是通过优化解决。
(一)
(b)
当一个模型旨在模拟局部现象在一个更复杂的几何形状(例如,完整膝关节)或在多尺度,有必要使用一个网格密度足以为局部模拟模型收敛也。因此,类似的融合应该运行确认的准确性模拟特别感兴趣的区域。
3.4。模型验证
所有的模型与现实应该为下相应的验证。验证的总体目标是使模型适用于解决一个问题感兴趣的有足够的准确性和信心。在模型校准/优化,模型应与真实的实验数据相比,和可接受的极限应该获得模拟和实验数据之间的差异(8,12,18,64年,65年,78年,186年,212年]。考虑原纤维增强材料的模型软骨组织,验证模型的可能有一些独特的挑战,比如如何验证的原纤维强化混合模型和纤维之间的相互作用和nonfibrillar矩阵。验证与实验数据可以由三个不同的方法:直接、间接和趋势测量(213年]。
直接测量和比较实验与仿真结果作为模型的最可靠的验证。进一步的信心可以通过直接参数实验测试分析,然后比较结果与预测的模拟。的一个很好的例子直接验证模型的理论预测内部流体增压是由Soltz和Ateshian83年,85年和奥尔森et al。141年]。然而,通常直接验证是困难的(例如,压力分布在膝关节关节软骨),由于模拟实验不能被复制在控制测量与生活主题。出于这个原因,它可能需要使用间接测量。在这种情况下,一个实验测量的属性可以与仿真结果相比,即使不需要测量的属性。可测量的属性必须选择,与正在验证模型的行为有着直接的关系。然而,间接测量验证模型的潜在的执行要求。因此,间接验证的重要性不应高估(213年]。
有时模型用于描述一种特定的生理行为,它可能不需要直接或间接验证绝对协议。在这种情况下,测量趋势可能被用来解释是否模型表现出类似的趋势,例如,在参数分析。趋势的测量尤为重要,当验证模型组件之间的交互(例如,成分变化如何影响测量机械响应在关节软骨)。虽然在一个模型验证提供了信心,它不确认它同意现实。每个新模型应验证其功能的直接或间接的证据。
3.5。实验测试
在以下小节中,我们将讨论设计实验时应该考虑什么因素在组织和细胞水平机械测试以确定材料特性通过优化。我们还将展示如何使用模型来解释实验观察到的现象。
3.5.1。组织水平实验
关于原纤维软骨的钢筋模型,可以获得独特的材料参数,每个模型参数的作用提供了测量输出参数已经在实验设计考虑。的一种简单的方式描述纤维增强多孔弹性模型的三个参数(原纤维网络模量、nonfibrillar矩阵模量和渗透率)是适应模型在无侧限应力松弛实验或缩进几何(图6)。原纤维网络模量控制主要峰值力,nonfibrillar矩阵模量调节平衡力量,和渗透率影响的放松。因此,这三个参数对测量应力松弛反应有着自己独特的影响。
当添加strain-dependent胶原原纤维和渗透率模型的参数(6)和(8)),模型参数数量的增加和非线性必须考虑例如通过增加数量的步骤在应力松弛实验(图6)。其他选项将包含不同的实验,例如,在其他装载几何图形8,12,98年]。这种方式造成的非线性参数模型可以被添加。作为一个例子,渗透率和nonfibrillar矩阵属性可以安装在压缩数据,之后原纤维属性可以安装在无侧限抗压强度和/或压痕实验。如果进一步膨胀参数添加到模型(16),肿胀测试可以执行简单的通过记录软骨肿胀和收缩在媒体与不同渗透性(214年,215年]。
3.5.2。具有实验
具有生物力学测试单独不能用于模型参数的优化。相反,对于模型验证,实验细胞变形行为是与相应的计算分析216年]。的ECM模型的模型参数验证应该来自组织水平的实验。理想情况下,为了sample-specific材料参数对PCM和细胞,微观层面应该采用实验测试。PCM的力学性能与microaspiration技术特征(217年]。同样的技术可以用于测量单个细胞的力学性能(218年]。原子力显微镜与nanoindentation可以用来描述ECM的小规模的生物力学特性和PCM,它也被用于细胞特性的表征219年]。
为了测试细胞变形在软骨组织,组织的渗透和机械载荷同时使用,同时使用或dual-photon激光共聚焦显微镜扫描记录细胞(26,55,220年]。在渗透加载实验中,扩散的液体或组织是由改变浸媒体的渗透环境。低渗介质增加渗透压差的组织,创建组织肿胀。这导致肿胀的细胞。然而,细胞的能力最初的肿胀(后恢复原来的状态54]。这种快速复苏可以明确看到使用孤立的细胞。最近的一些研究表明,经济复苏可能是预防或延迟了ECM和/或PCM在完整的组织55),软骨细胞在组织外植体和collagenase-degraded样本恢复原来的体积(图7)。然而,这种现象的具体原因不清楚,计算模型可以提供一个回答这样一个问题。
(一)
(b)
关节软骨的机械负荷,再加上同时使用共焦显微镜成像的细胞,已经应用在无侧限抗压强度和压痕几何图形(26,28]。缩进结合细胞成像可用于描述细胞数量和形态在压缩。在该测试中,软骨完整,提供细胞的生理条件。发现这项技术细胞体积增加由于骨关节炎的兔软骨的机械负荷,而正常关节软骨的细胞体积的减少(图7)[26,27]。这种技术,即使使用dual-photon显微镜,只能达到一些数百微米到软骨的组织表面,限制扫描表面组织层。测量技术中,软骨细胞通过组织外植体的切割面与软骨表面的压缩可以同时提供一种方法来描述表面的细胞反应,中间,和深区(28]。限制这种技术可能是切割的样品会破坏样品的完整性和放松细胞周围的胶原原纤维张力。这可能最终导致细胞的不同反应。
4所示。对未来的愿景
4.1。新的挑战
目前软骨模型,支持他们的进一步发展,未来的新的挑战将从理论的概括和疾病病因更向病人——和sample-specific模拟。同时,OA的发病和进展可能更特别考虑在同一病人水平以及在一般水平。为未来的应用程序,重要的是能够预测软骨如何应对其力学环境的变化。重要的问题将会出现,包括:将软骨受损时,损失将如何进展,而且我们可以预测流出的后卫?未来模型的发展,这将是重要的合并软骨基质的生产(186年),结合组织分化成软骨模型。
4.2。结合在活的有机体内成像与建模
为了能够评估病人的细胞反应模型,联合和组织需要获得力量。为了获得这些部队的最真实的评价,两个关键点需要在模型中实现一个特定的方式:几何和材料属性。前者可以通过使用例如MRI(图8)。后者必须从文学,因为病人的力学性能无法衡量,尽管一些研究特征之间的关系的核磁共振参数和生物力学性质软骨(47,221年]。然而,软骨结构,直接关系到组织的机械性能,可以估计在活的有机体内成像技术。T2弛豫时间映射作为一种技术来量化在软骨胶原网络的安排(40,222年),T的影响2的胶原蛋白定位在膝关节软骨的压力和紧张最近建模(62年]。扩散张量成像也可以用来评估软骨的胶原结构在未变形的和变形状态63年,127年,129年]。另一方面,Gd-DTPA2−之二T1成像(dGEMRIC)评估组织PG含量的空间变化(223年]。计算机软骨可以用来描述软骨的固定电荷密度分布(224年]。
4.3。对特定病人的评估疾病进展和治疗
本文给出的模型和未来的适应新的纤维增强模式可能会导致对特定的估计加载效应在OA软骨退化。通过加入自适应算法和现象背后的组织形成和退化的模型,这些模型并结合在活的有机体内成像和人体运动分析(图8),它有可能开发整个关节的计算模型。这些模型可以被使用,例如,估计开发OA患者关节损伤(如软骨损伤、半月板撕裂,韧带损伤)。
一些计算机模拟工作已经进行原纤维增强材料模型的关节软骨办公自动化发展的理解和识别风险因素和发展53,115年- - - - - -117年,225年]。在未来,例如建模可以用于评估不同的影响对OA的发病和进展,临床操作在第一阶段通过压力和紧张的软骨和后期通过适应模型(179年,226年,227年]。建模也可以用来评估不同的保守策略的效果(例如改变运动)在疾病进展。因此,该模型可以用于临床决策。定量评价和预测未来的联合条件肯定会帮助选择最好的治疗这种疾病。当结合潜在的维修材料,计算模型可能潜在的优化和准备这些材料模仿软骨(增长协议228年]。此外,计算模型应该帮助加载协议的设计与退化软骨关节康复,例如,当移植修复组织缺乏宿主组织的机械需求(229年]。最近Khoshgoftar et al。230年]调查使用数值模型的潜在刺激生理组织工程化软骨胶原结构的形成。这样的应用程序与最现代的模式相结合的组织适应肯定会有助于利用机械加载制度效益优化的组织工程化软骨(228年]。
确认
研究导致这些结果已收到资金从欧洲研究理事会在欧盟第七框架计划(FP / 2007 - 2013) /伦理委员会批准的协议。281180年,学院的芬兰格兰特(218038)。研究大学的战略资金支持的芬兰东部。同时,支持从AI-HS团队获得格兰特在骨关节炎,CIHR, Killam基础。CSC-IT科学被公认为中心的技术支持。