文摘
氧化是肿瘤微环境的重要组成部分,在对癌症的进展和管理产生重大影响。理论确定组织氧通过氧气输送过程的模拟是一个强大的工具来描述氧气在微观尺度的空间分布及其动态和研究它对辐射的响应的影响。准确的造型肿瘤氧化时必须考虑的重要方面肿瘤,使氧化作用的定量描述,而困难的。本文旨在讨论造型的重要方面肿瘤氧化,再氧化,影响治疗。
1。介绍
氧化是肿瘤微环境的重要组成部分,对癌症的进展和管理产生重大影响。缺氧,或减少氧化,抑制增殖,凋亡、坏死,血管生成,咄咄逼人的表现型的发展,和抵抗治疗(1]。这些方面使肿瘤的量化氧化及其影响的研究在肿瘤研究中治疗方法高度相关的主题。因此,已经提出了很多方法测量组织氧化,采用极谱、荧光、放射性核素或核磁共振技术(2]。这种测量的结果通常被用于定性相关性与治疗结果(3- - - - - -9]。然而,许多这些方法入侵或遭受采样分辨率限制和这些方面可能会降低结果的重要性。从这个角度看,通过模拟理论确定组织氧的氧气运输过程可能是一个可行的替代氧气在微观尺度的空间分布特征及其动力学,研究它对辐射的响应的影响。本文旨在讨论造型的重要方面肿瘤氧化,再氧化,影响治疗。
2。起源的肿瘤缺氧
最引人注目的特性之一固体肿瘤与正常组织相比,他们的血管网络的体系结构。在正常组织,血管发展提供足够的氧气供应所有的细胞,而在肿瘤,血管网络是不够的,几乎混乱和血液流动的质量可以很差(10,11]。这是通常的结果高扩散率的肿瘤细胞与正常细胞相比,肿瘤快速超过现有的血液和营养供应。持续的血管生成是一个癌症的标志(12),氧气供应恢复在肿瘤新血管的形成。这是一个相对缓慢的过程(13)和新成立的船只也长大的增殖细胞。此外,新成立的血管肿瘤通常产生血管(静脉的一面10]。新成立的船只在大多数固体肿瘤往往扩张,曲折,不完整或缺失的内皮细胞导致血管通透性增加(14]。他们也无法应对局部或全身性血管舒张的信号或血管收缩11]。此外,肿瘤血管不伴有淋巴系统阻碍排水的组织液和细胞代谢的副产品可以进一步影响血管流。事实上,孔隙压力的变化被认为是负责临时停止或重启流过肿瘤微血管。此外,肿瘤细胞葡萄糖代谢的偏好导致乳酸作为副产品的形成导致了酸化肿瘤的细胞外液(14]。所有的这些影响导致独特的微环境在肿瘤的特点是贫穷的供应和陡峭的梯度的氧气和其他营养物质。
取决于底层机制及其持续时间、两种主要类型的缺氧已确定在肿瘤、慢性和急性。限制氧气扩散从血管进入组织导致扩散限制的发展或慢性缺氧,第一个被Thomlinson和灰色(15]。相比之下,当地干扰血管灌注导致perfusion-limited或急性缺氧的出现,被布朗(16由卓别林等。[]和验证实验17]。这也被称为循环或脉动缺氧由于临时字符的干扰和恢复通过影响血管灌注。缺氧的进一步亚型已确定取决于缺氧地区的发展背后的机制在肿瘤(18]。肿瘤氧化的一个重要特性是它不是静态的,这几种机制确定其动态时间尺度从对急性缺氧几分钟到几天慢性缺氧。准确的造型肿瘤氧化必须考虑所有这些方面。然而,它们的底层复杂性使得氧气运输的研究肿瘤非常困难,尤其是当其目的是准确地量化氧气分布。
3所示。血管内氧运输
在脊椎动物中,氧气从肺部运输组织通过循环系统发生。大部分氧气被绑定到血红素组的血红蛋白(Hb)分子在红细胞(红血球)。血红蛋白的氧将地方的绑定4步骤对应4金属蛋白的血红素组,因为绑定一个氧气分子决定Hb分子的构象变化影响其进一步结合其他分子的能力。从这个角度看,oxygen-haemoglobin反应的动力学亚岱尔方程所描述的是(19)给Hb的饱和分子之间的平衡关系和氧张力。然而,阿黛尔方程是很少用于氧气运输的数学建模,因为它不能反向分析给氧张力作为血红蛋白的饱和度的函数。相反,简单希尔方程(20.使用: 在哪里是部分血红蛋白饱和度,p是当地的氧气分压(或pO2),,是pO2饱和的血红蛋白值是50%,是希尔参数。
阿黛尔和希尔方程所描述的乙状结肠关系通常称为oxyhaemoglobin离解曲线或oxygen-haemoglobin平衡曲线。这条曲线受到很多因素影响,包括温度、pH值、有限公司2浓度(21]。由于独特的肿瘤微环境低pH值,oxygen-haemoglobin平衡可能实现在不同氧紧张局势肿瘤与正常组织相比,也可能是各种正常组织之间的区别。鉴于这些预期差异,谨慎是概括的建议参数确定为特定组织或在通过使用这些参数外推的结果。
除了绑定组件,模仿氧气运输也必须考虑到自由和溶解氧的红细胞和血浆。释放氧气代表只有1.5%的血液的总氧含量在正常组织,提供了Hb是完全饱和21]。然而,这个分数可能更高的肿瘤,血管经常产生包含不饱和的静脉血管的血液。贫血症和癌症之间的联系将进一步降低绑定组件的相对重要性。
血管内交通占造型自由和Hb-bound氧气,以及运输氧气的血红细胞的细胞膜。Popel [21)提供了一个全面审查的颗粒性质的理论工作早些时候RBC-plasma运输氧气。最近的方法,然而,把RBC-plasma运输到血管内运输模型占intracapillary O2梯度和给氧通过毛细血管壁的平均通量(22]。这些模型主要用于研究氧气交付肌肉和发现血液供运输遇到一个有效的血管内阻力(IVR),可以量化的传质系数。这是血管内运输,假设影响红细胞的形状或血管渗透性。这表明,护理时必须使用正常组织肿瘤模型来推断,随着肿瘤微血管内皮细胞差增加他们的渗透率,而酸性肿瘤微环境可能会影响红细胞的形状以及Hb离解曲线。
4所示。组织运输模型
第一次试图从理论上描述了氧气输送到组织中日期从20世纪初(23,24),是基于系统使用简单的几何图形,一个能获得解析解。这些早期的模型之一,克罗组织圆柱体模型,尤为重要,因为它是许多后续研究的基础。它的主要假设是以下。(我)pO2分布在组织一个圆柱对称和轴向扩散并不显著;(2)组织pO2在毛细管壁等于毛细管pO2(没有血管内阻力);(3)氧气运输组织通过被动扩散发生;(iv)组织扩散率是独立于空间位置;(v)迁移现象是稳定状态。
许多模型来源于克罗模型都集中在氧化的研究在正常组织的审查,Popel [21)和高盛(22]。然而,克罗的假设组织所使用的气缸模型也被Thomlinson和灰色(15]和Tannock [25]理论上描述肿瘤缺氧的空间分布。后来发展看见模型的引入更现实的血管几何图形来反映肿瘤脉管系统的复杂性,使用格林函数或数值方法来描述组织氧化(2,26- - - - - -31日]。
反应扩散方程的一般表达式描述的氧气输送均匀组织所示 在哪里是当地的pO2,扩散系数,流速,问代表了当地的消费,是一个源项。
在(2),这个词描述了氧气的运动通过扩散和术语描述了通过对流运动。对流项通常是被忽视的间隙间的对流电流正常组织估计仅占0.5 -1%的等离子体流。然而,这可能不是肿瘤的情况下,对流室可以达到15%14]。在造型的影响忽略对流室肿瘤氧化还有待研究。
在组织耗氧量,问,被认为是遵循Michaelis-Menten动力学(3)最初提出的唐(32),尽管变化的方程也被认为是33]: 在哪里是最大的消费速度,p是当地的pO2,是一个参数描述pO2的消费增长率减半。方程(3)预测一个几乎恒定的消耗速率高氧紧张关系,符合零级动力学假设的模型(早些时候23,25,28,34]。然而,Michaelis-Menten动力学的优势更准确地描述消费较低pO2和最近使用模型(2,27,29日,31日,35- - - - - -38]。
源项,,(2)已经被用于不同的方式在不同的模型。一些模型假设源项可以设置为0由于细胞不产生氧气(29日,37- - - - - -40),而其他实现一种不同的方法,氧气供应从毛细血管被描述为一个分布式源在整个组织在船与局部峰值位置(30.,40]。
大部分的研究都集中在一个系统的稳定状态。这是同意的观察山(24),系统的非平稳的进化是很短的。氧化的变化模式由于灌注限制时间尺度的分钟16),而通过血管生成新血管的形成发生在数天(13),因此稳态解决方案适用于大多数情况下。然而,可能会有一些情况下,含氧运输必须考虑,如急性缺氧发作停止后的血液流动,它的消失再灌注后毛细血管,或情况下当氧气供应肿瘤毛细血管较长时间段的变化。
解决(2)来确定组织氧化需要设置边界条件的限制建模领域,甚至在这种情况下,已有多种方法被使用。毛细血管和组织之间的接口,可以忽略了血管内阻力和使用狄利克雷边界条件假设pO2值在毛细管壁=毛细管pO2(23,29日]。或者,可以使用一个罗宾边界条件,假定氧通量穿过界面,也就是说,血管壁,必须是连续的(37,39,40]。假定圆柱对称的毛细管半径和厚度w的扩散通量组织一侧血管壁可以写成 在哪里墙上的扩散系数和吗是毛细pO2。假定壁厚比外部半径要小得多R,(4)成为 在哪里是血管渗透性。
表达式(5)可以集成毛细管表面获得的净利率氧气进入组织。因此,源项(2)可以写为每个点代表毛细管 在哪里毛细管体积和吗是它的面积。显式地写一个圆柱体的体积和面积,(6)成为
正如所料,不同边界条件下将会导致不同的反应扩散方程的解决方案,特别是在地区靠近血管。然而,Skeldon et al。40)表明,船舶与渗透率很高,罗宾边界条件导致狄利克雷边界条件相似的结果。如果这是肿瘤毛细血管与渗透性增加的情况下,它可以提供一个优势当解决(2),因为狄利克雷边界条件更容易的程序。
同样的,不同的方法可以用于模拟域的外围。这些包括纽曼边界条件设置外边界上的通量为零,施加周期性边界条件或其他方法23,29日,37]。外边界的边界条件的选择也会影响计算的数量缺氧组织如图所示的Secomb et al。37]讨论了这些方法的优缺点。
5。模型参数
理论建模的一个重要方面组织氧化参数的选择(1)- (7)。实验测定这些参数相当具有挑战性,在许多情况下,它涉及的假设模型相关的测量量数量待定。这强调的重要性,使用参数模型的限制,他们已经确定。
至少在文献中讨论参数的平均扩散系数氧气到组织中,与大多数作者达成一致D= 2×10−5厘米2年代−1(25,28]。这可以解释的角度的被动运输氧气通过组织和在体内的相对同质性软组织。
相比之下,提出了较大范围的值的最大消耗速率,,(3)[10,41- - - - - -43),主要解释组织的代谢特征的变化。早在20世纪初,希尔(24)观察到显著差异在消费率活跃的和不活跃的肌肉,而最近Kallinowski et al。44)显示,肿瘤细胞耗氧量减少随着细胞静止的发展。这些是关键的观察,因为氧气消耗是一个重要的决定因素的组织氧化由Secomb et al .(如图所示35),他发现一个相对温和的组织消耗的减少,可能会废除组织缺氧,虽然增加了相当大的毛细管所需的氧含量是相同的目的。这些结果说明了参数建模困难选择相关的消费。事实上,显著差异可能出现肿瘤类型之间或个人根据他们的代谢活动,和intratumour异质性也可以预期。进一步的混杂因素在确定组织消费率可能驻留在该方法用于测定和做出的假设对氧气供应率或侵袭性的方法。然而,相关值最大耗氧速率的肿瘤被用在许多研究是15毫米汞柱−1(15,25,29日]。
另一个参数是罗宾所需的边界条件(5分布式源模型)或(7)是肿瘤毛细血管的渗透性。大部分可用的渗透率值相关的正常组织毛细血管和这些值被用于调查研究肿瘤的氧化30.,39,40]。然而,它必须承担记住,肿瘤血管内皮细胞不佳导致血管通透性增加(14)和正常组织的价值观可能导致肿瘤的抗血管内毛细血管的高估。
氧化还需要模拟肿瘤血管氧化的边界条件。考虑到静脉新形成的血管在肿瘤的起源10),一个共同的假设是,血管pO2在肿瘤相当低(15,25,29日,37),这是在协议与实验决定血管氧化的45,46]。一些研究认为统一的氧化的船只29日,30.,37,39),而其他人则认为是值的分布(2,28,31日]。对比模拟与两个假设表明微尺度差异产生的分布,但没有显著差异在全球描述组织的氧化(2]。
血管几何是另一个重要的因素时必须考虑模拟肿瘤氧化。肿瘤脉管系统的复杂性,给出三维(3 d)数据所需的完整描述肿瘤氧化,但是这样很难获得与现有的图像在活的有机体内成像技术由于其有限的空间分辨率。钱伯斯皮瓣窗口可能是一个解决方案来提供3 d几何图形(35),但组织在这个模型的厚度比室直径小得多。另外,二维(2 d)的部分体外组织样本的描述可以用于脉管系统和氧化。这种方法最初是用Thomlinson和灰色15]比较肺肿瘤坏死区域的外观和计算肿瘤氧化和最近的研究采用组织部分作为模拟输入(28,39]。另一种方法是使用2 d地图毛细血管生成,要么反映测量分布intervascular距离(2,29日,31日)或随机生成的分布(30.,38,40]。前者的方法应该是首选,因为它已被证明,需要组织血管的完整描述的准确描述组织氧合。intervascular距离或相关量平均值血管密度给单位面积血管的数量是一个行列式的组织氧合,另一个是血管内距离的分布的形状(29日]。
氧气输送也被加上其他物质的运输。柯克帕特里克et al。47)使用氧气和葡萄糖的质量传输的数学模型在肿瘤研究动力学和物理因素对代谢的影响。其他模型的运输和代谢示踪剂用于先进的成像方法能够想象肿瘤缺氧(30.,39,40]。
6。造型缺氧的动力
肿瘤组织缺氧的动力学是必须考虑的一个重要方面许多建模研究。事实上,血管生成和波动肿瘤供血血管的灌注有潜力改变氧化模式,即使没有治疗作用在肿瘤细胞群。这些变化在原则上可以模仿通过假设不同空间分布的血管随着时间的推移,一些血管的灌注受损认为负责急性缺氧,相当于减少有效的血管密度,而新船的外观将会增加。在这种情况下,重要的是要注意,即使重复模拟的结果分布相似,在急性缺氧的情况下,不同的细胞会缺氧,在每个立地建模时间点需要反映在这个动态过程模拟细胞的辐射敏感性。
除了灌注负责循环变化的波动严重低氧舱,还有其他机制可能会导致氧化过程中治疗的变化。辐射和其它细胞毒性剂可以诱发辐照细胞生长抑制,随后导致幸存的耗氧量降低肿瘤细胞(44),从而改善了以前缺氧细胞的氧化(35,48]。在较长的时间尺度,切除了细胞在血管受损的细胞毒性药物也可能提高细胞的氧化更远。
另一个重要方面相关缺氧的时间尺度是影响细胞的辐射敏感性。而是众所周知,减少氧的可用性可能会导致增加缺氧细胞的抗辐射性。不太清楚,不过,是营养饥饿的影响,往往也伴随着慢性缺氧,但不是急性缺氧。的确,有人建议(49,50],这两种类型的缺氧可能有不同的辐射敏感度变化引起慢性缺氧细胞的修复能力缺乏氧气和营养物质(51- - - - - -55]。因此,区分这两种类型的缺氧以及时间变化可能需要氧气和养分有效性的研究旨在量化的影响某些治疗方法包含两种类型的缺氧细胞肿瘤。在这种情况下,模拟必须考虑肿瘤血管的灌注状态在不同时间点在治疗和对细胞辐射敏感性的影响(56]。
7所示。肿瘤氧化和治疗造型
理论模拟的氧气运输到肿瘤中发挥了关键作用的理解肿瘤微环境的许多方面,可能会影响治疗效果。例如,理论建模的描述使得梯度可能出现在血管的研究的影响暂时关闭一些毛细血管,放射生物区别两个缺氧隔间,或各种测量方法的有效性。比较的最大氧气到组织中扩散的距离和大小的可行的钢圈肿瘤细胞周围基质或个人血管导致的第一个描述出现慢性缺氧肿瘤(15,25]。模拟还表明,多种因素影响肿瘤脉管系统和氧化作用之间的关系,表明有一个模棱两可的关系组织氧化和血管氧化,是血管内的距离,或者unperfused船只的数量。因此,意味着肿瘤氧化的血管密度是一个重要的决定因素,但这种关系是调制intervascular距离分布的形状,血管氧含量,封闭毛细血管的数量(2,29日,31日]。这就解释了失败在实验研究发现肿瘤之间的直接相关性氧化和血管密度(57]。
计算的预期响应细胞种群具有不同氧化需要细胞生存模型参数,可以修改根据每个舱的辐射敏感性。根据线性二次LQ模型(58,59),细胞生存在一个完全氧化的人口在一个单一的辐射剂量是由 在哪里和是好氧的条件下的模型参数。辐射敏感度的修改缺氧可能是通过使用修改因素占(OMFs)依赖于当地的氧张力和缺氧的时间
值得注意的氧气的表达式修改因素提出了高山和Howard-Flanders60]: 在哪里是最大的保护取得了在缺乏氧气和是一个反应常数2.5 - 3毫米汞柱(61年,62年]。
细胞存活的细胞群的特点是一个分布的氧化可以获得细胞生存的加权和为每个舱: 在哪里是每个氧化室的相对权重。
分次治疗提供分数的大小,不同的方程可以采用根据interfraction氧化的动力学假设人口。因此,对于人口与静态氧化,细胞是由生存 而对于人口与完整的氧化动力学,细胞是由生存
理论模拟使用(9)- (13)显示显著差异预测响应取决于假定组织的氧化,这些结果表明,完整的分布pO2价值观,不仅缺氧分数,需要造型(25,56,63年]。这是特别重要的模棱两可的肿瘤氧化和上述参数之间的关系。
同样有意思的是模拟的结果考虑到可能的放射生物急性和慢性缺氧细胞之间的差异。实验研究表明,慢性缺氧细胞可能有低或枯竭的能源储备这将损害他们的修复机制52- - - - - -55),相比之下,严重缺氧细胞修复能力。关联这些发现与计算氧分布在肿瘤建议增加慢性缺氧细胞的生物化学敏化作用可以为放射治疗的成功,提供一个解释,赋予的化学辐射抵抗缺氧一般会要求不切实际的高剂量控制肿瘤包含缺氧细胞(49,50,56]。这是一个确认的研究显示控制实验系统的改进在长期缺氧细胞的存在64年]。相比之下,存在肿瘤恶化导致的急性缺氧对放疗的反应(56,65年,66年]。然而,尽管在肿瘤毛细血管灌注障碍的波动特征不会导致一个完整的“冲刷”严重缺氧细胞的抗辐射性,汇率的波动对于分次治疗的成功至关重要。事实上,治疗计划采用分数太少(5或更少)可能不允许足够的interfraction再氧化的机会改变的敏感性肿瘤缺氧细胞进而导致贫困的结果(67年]。这可能产生重大影响的立体定向放射治疗极其小心hypofractionated时间表应该追求(68年]。
理论模拟也被用于研究的有效性极谱电极用于描述组织氧化(65年,69年- - - - - -72年)或与hypoxia-specific成像示踪剂(30.,39,73年- - - - - -75年]。因此被证明,平均特征极谱法和成像方法与有限的空间分辨率和灵敏度的测量探针的差异可能导致测量氧化,将完全不同于组织氧(70年,73年,76年),这反过来又会转化为不同的关于组织响应预测放疗。这强调了仔细推断测量组织氧合的重要性量化评估放射治疗的预期响应。
在活的有机体内成像的缺氧专用示踪剂近年来已经受到了相当大的关注,因为它可以用来量化的空间分布和严重缺氧地区肿瘤赋予个性或调整治疗根据生物因素(67年,77年,78年]。在这种情况下它已经表明,缺氧的动态特征观察到在临床和实验研究79年- - - - - -84年放射治疗具有重要影响,它需要考虑治疗模拟。事实上,忽视它高度异构的处方剂量分布可能导致不匹配计划剂量热点在肿瘤和抗放射性的缺氧域会导致糟糕的结果(67年]。此外,有限的空间分辨率的成像方法可能导致贫困呈现的缺氧区域(76年],将转化为一个低估辐射敏感度。然而,这可能不是什么问题快速interfraction再氧化剂量可能确保成功的绘画技术,不考虑微尺度缺氧的异质性85年]。
除了这些直接的应用,理论模型在补充实验数据证明了一个有价值的工具,对理解的影响因素不能单独研究或实验,尽管不确定性组织几何,血管O2分布,在活的有机体内参数如耗氧速率(21,22,40]。它也可以用于更复杂的模型研究组织氧之间的相互作用和细胞生长和肿瘤的宏观动力学86年- - - - - -88年]。
远非详尽,本文说明了肿瘤氧化模拟许多复杂方面的重要性。仍需进行大量的工作,包括在更新模型的氧气输送到组织中根据新发现和验证方面的参与机制和参数和新的模拟治疗机会。因此,离子疗法(光感兴趣的增加89年)包括潜在的减少缺氧抗辐射性方面开辟了新的研究方向研究缺氧对放射治疗的影响。新模型考虑到缺氧的反应细胞高让辐射正在开发(90年),将测试的最终目的抵消缺氧抗辐射性和对患者获得最大的效益。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。