文摘
在复杂的模式的研究生物学、数学和计算模型正在成为重要的工具。除了实验方法,这些建模工具最近被应用于解决开放宿主-病原体相互作用问题动力学,包括分枝杆菌感染的免疫反应和结核性肉芽肿的形成。我们提出的方法在计算模型代表的互动分枝杆菌感染斑马鱼的先天免疫系统在较高的抽象级别。我们使用Petri网的形式模型关键主机之间的交互元素参与肉芽肿形成和感染传播。我们定义了一个定性的理解和描述模型因果关系在这个动态的过程。复杂的过程,涉及信息或cell-bacteria通信可以在较小的尺度建模和注册等级主要模型;这些都是包含在后面的论述。感染机制被定义在一个更高的层面上,底层可以识别宿主-病原体相互作用过程的影响,定量和定性建模和测试。这个系统生物学框架包含建模来生成和测试假设,进行虚拟实验,使实验可验证的预测。因此它支持结核病感染的机制的揭示。
1。介绍
结核病是一种传染性疾病每年造成150万人死亡。约有三分之一的世界人口感染了导致这种疾病的病原体,结核分枝杆菌(快艇)。大多数感染是由宿主的免疫系统并保持无症状。然而,快艇能够坚持在宿主内肉芽肿,高度有组织的结构特点是分化的巨噬细胞,淋巴细胞,和其他免疫细胞包含,但不能根除,病原体(1,2]。成功的关键快艇感染谎言,至少在某种程度上,与细菌宿主巨噬细胞内增殖的能力,尽管这些细胞的抗菌性。一些感染的细菌可以存活很长时间内巨噬细胞肉芽肿,建立长期感染可能重现后,例如,当宿主的免疫系统受损是由于营养不良,艾滋病毒合并感染或免疫抑制治疗。Insight的机制,造成这一漫长而复杂的病原体和宿主之间的关系是至关重要的理解结核病的基本方面3]。
各种动物模型用于模拟快艇发病机制在人类中,各有其特定的长处和局限性。近年来,斑马鱼已成为一个有价值的哺乳动物模型。它们易于基因与先天和适应性免疫系统分支,非常类似于人类的免疫系统。一个特别有用的属性是透明的胚胎,它允许实时成像的病原体和宿主免疫细胞之间的相互作用4- - - - - -7]。分枝杆菌marinum(毫米)的一个近亲快艇是用于研究斑马鱼的分枝杆菌发病机理。它会导致系统性tuberculosis-like感染斑马鱼,结构化肉芽肿的形成接近于人类结核病。最近的使用这个模型提供重要的见解肉芽肿的功能在扩张和传播分枝杆菌感染的早期阶段(8]。
数学和计算模型提供了一个重要的额外途径的进一步探索疾病提供了强大的动力和补充工具宿主-病原体相互作用的研究。收集和分析来自动物模型的信息在一个计算建模过程可以描述、模拟、分析和预测背后的机制和交互感染过程直观、容易可分析的条件。基于代理模型(ABM)是一种基于规则的计算形式主义管理自治代理(9];它可以用来在生物学模型离散以及随机事件。搜集等人已经实现和模拟模型使用反弹道导弹和细胞自动机研究疫苗和免疫反应老鼠体内的癌细胞蔓延10- - - - - -12]。柯式等人利用ABM模型和模拟快艇疾病和宿主-病原体相互作用的(13- - - - - -15]。他们建议反弹道导弹作为探索复杂的时空系统的适当的方法如肉芽肿形成(16]。佩特里网(PN)形式主义是另一个方法提供一个自然的和有前途的建模技术用于代谢途径和生物行为建模(17]。PN的形式是,一般来说,非常适合系统并发性,也就是说,系统中流程并行发生。从本质上讲,PN是数学建模语言基于定向两偶图。PN形式主义已经成功地应用于案例研究在生物学来创建、验证和验证模型。随机活动网络(SAN)是一种扩展Petri网模型,使用概率时间和绩效评估是特别有用的。Tsavachidou和Liebman18)圣用于建模和定量评价的生物学通路参与更年期。他们使用生物途径和实验数据在一个精确的定量模型来模拟和比较体内/体外实验。法勒et al。19)使用彩色层次pn研究突变的影响在tRNA蛋白质翻译。他们定义定性模型的分子功能在不同级别的粒度。选择应用程序域的tRNA由于丰富的文献tRNA分子结构以及疾病与异常结构。对于分枝杆菌感染的过程中,宿主-病原体是复杂和相互作用和意义仍然不太清楚具体的免疫因素出现在分枝杆菌感染过程仍然知之甚少。到目前为止,数学和计算模型应用于分枝杆菌感染已经被用来探索生物尺度在不同的特定方面(如细胞内,信息交互,和细胞种群动态)(14- - - - - -16]。分枝杆菌感染过程因此由许多子流程,其中一些是相互依赖的,一套非常复杂的相互作用。上级一个模型描述了过程丢失,因此我们的建筑模型的感染机制在更高的粒度级别作为起点为我们建模的努力和探索。这样一个模型的可用性使连接和可视化整个感染过程。这种自上而下的方法允许识别、建模和测试过程会在低层次的定性和定量的方式。这些低级过程的输入是获得从实证研究和文献数据。
的斑马鱼模型分枝杆菌感染,根据毫米感染,被确认为是非常有用的理解host-mycobacteria交互在感染的早期阶段。该模型系统是用于生成实验数据,阐明发病机理以及研究结果转移到人间病例。从的角度分析体内/体外研究需要一个集成层,这样实验数据可以被理解的复杂交互的感染过程。因此,我们想构建这样的集成层在网上角度使用Petri网的形式作为建模方法来模拟bacteria-host交互在结核性肉芽肿形成的早期阶段。表示,我们的起点是构建这样一个模型从一个更高层次的抽象。因此,我们设计了一个PN,首先识别过程在感染过程中,也就是说,分枝杆菌的巨噬细胞的吞噬作用,更深的组织被感染的巨噬细胞的迁移,分枝杆菌的生长在单独的巨噬细胞,肉芽肿的形成和成熟。这些过程都是在定性有色佩特里网络(CPN)使用史努比软件,工具建模和动画/模拟层次图论形式。分析过程获得的信息从最近的文献对分枝杆菌感染的早期阶段参与反应(8从采访人员。
从过程作为主要的设计元素,我们构建了一个定性的佩特里网在抽象层次,帮助理解和描述动态过程中的因果关系。除了流程,我们承认实体(如斑马鱼,巨噬细胞,肉芽肿和细菌。因此,解决同时感染过程的阶段,目前,不考虑时间和概率。通过这种方式,我们的模型探讨了疾病在一个高水平的抽象、建模的因素是至关重要的分枝杆菌感染过程形象化和早期免疫反应。复杂的过程,涉及信息或cell-bacteria通信可以在一个小规模的建模过程和纳入模型作为分层的层。按计划,模型显示了引发感染的因果关系的过程。CPN的图示的方式沟通,生物学家可以立即把握。现在,随着模型合并感染的过程中,生物学家的工具箱是扩展的方法,允许执行“假设”作为实验的一部分,而与此同时新的实验结果可以被添加到模型实验和建模科学家之间的密切合作。
从全球感染过程的抽象模型,未来的扩展,如子代表流程组织、细胞和分子的规模,将分层次连接为一个单一的模型。与实证科学家密切合作,利用模型,我们打算执行在网上实验,否则不切实际或不可行在活的有机体内或在体外,从而预测并生成新的实验结果进一步假设分枝杆菌感染的免疫系统反应。CPN模型提出了这一过程的基石。
本文的其余部分的结构如下。节2我们讨论的发病机理分枝杆菌感染斑马鱼,接下来,我们将更详细地介绍CPN和软件的构建块,我们用来构建模型。节3,我们提供一系列的设计考虑到模型的一个实现。最后一节4,我们最后结论和讨论。
2。材料和方法
2.1。分枝杆菌发病机理的斑马鱼模型
斑马鱼是自然容易引起的感染m . marinum(毫米),基因密切相关结核分枝杆菌(快艇)。的毫米感染的病理特征与股票快艇感染。就像其他致病性分枝杆菌,毫米引起慢性感染的巨噬细胞导致结核性肉芽肿,成为一个有用的模型来研究分枝杆菌发病机理(20.]。斑马鱼胚胎有功能先天免疫细胞(巨噬细胞和中性粒细胞),而他们的适应性免疫系统还没有功能。斑马鱼胚胎的实验感染是由细菌进入血液循环或注射到组织中。巨噬细胞吸引到网站的分枝杆菌感染的过程称为吞噬作用。实时成像感染斑马鱼胚胎允许的到来吞噬细胞的直接观察细菌的感染的网站和吸收。巨噬细胞感染是主要的细胞类型毫米;然而,受感染的中性粒细胞也被观察到6,8),最近被证明中扮演重要角色毫米感染控制(21]。在图1,一个毫米感染斑马鱼被描述。
在巨噬细胞内,细菌可以接触杀菌机制,在溶酶体降解。然而,胞内分枝杆菌主要是分布在早期和晚期phagosomal隔间之间,有一些还逃到细胞质(22,23]。类似于快艇,毫米逃离巨噬细胞内溶酶体降解及其生存通过一系列细胞过程的动态调制。这些包括抑制通路参与吞噬体与溶酶体的融合,抗原,细胞凋亡,杀菌反应的激活23- - - - - -25]。分枝杆菌干扰宿主信号机械严重妥协的免疫防御系统,和巨噬细胞内的乘法的分枝杆菌导致其死亡,从而使进一步传播的感染。
一旦感染分枝杆菌,巨噬细胞开始引起招聘未感染的巨噬细胞。研究建立了一个分枝杆菌毒力因素的重要作用,ESX-1分泌系统,招聘新的感染巨噬细胞(巨噬细胞肉芽肿和扩张5,25,26]。这些巨噬细胞有效地发现和吞噬被感染的巨噬细胞和细菌释放死细胞,但是在这个过程中这些巨噬细胞也被感染。聚合巨噬细胞激活,一个变换反映在增加它们的大小和亚细胞的细胞器,折边细胞膜,和增强吞噬和杀菌剂的能力。一个共同特征分枝杆菌肉芽肿是进一步分化的巨噬细胞为上皮细胞紧密互相交叉在zipper-like数组连接相邻细胞细胞膜。这些聚合成长为有组织的结构被称为肉芽肿,肿块周围感染的免疫细胞(23]。
主要肉芽肿有能力传播感染全身感染巨噬细胞的外出这表明肉芽肿巨噬细胞构成的主要机制传播感染(5]。这些肉芽肿的标志肺结核疾病在人类和动物模型。在图2的示意图表示描述发病机理的分枝杆菌感染的早期阶段的过程。
2.2。计算模型
实验研究产生了大量的宿主-病原体相互作用时产生的见解分枝杆菌感染。数学和计算模型可以提供强大的支持和补充方法更好地理解背后的机制感染过程直观、容易可分析的条件。在这些方法中,我们可以参考的建模方法,如膜结石(28),π微积分(29日),基于主体建模(ABM) [16],佩特里网(pn) [30.]。这些建模方法可以用来描述、模拟、分析和预测生物系统的行为,将已知的生物转化为方程和/或规则来描述,最终理解系统。以前,我们提出了一个系统的建模、仿真和可视化分枝杆菌感染和肉芽肿形成,解决的基本布局和对这种方法建模的挑战和评估计算方法之间的佩特里网作为一个适当的方法建模的感染过程31日]。
佩特里网提供一个正式的和明确的表示系统根据他们公司的系统属性分析的数学基础。佩特里网的图形符号允许一个简单和直观的生物系统的建设模型。描述的结构、行为属性和动力学的模型,有几个技术添加时间和空间方面以及数据和概率方面(32]。佩特里网作为底层结构定向,有限的,偶图,通常没有孤立节点。一个通用的四个主要组件中净如下(33]:(我)地方:被动节点参考条件或当地州;(2)令牌:变量元素表示当前信息条件或本地状态;(3)转换:活跃节点描述本地状态变化、事件和活动的系统;(iv)导演弧:连接指定转换和地方之间的关系。
标准PN模型是离散的、没有时间的概念,因此非常有用的建模过程没有时间或概率。模型更复杂的流程,扩展标准PN使用;在有色佩特里网(cpn),数据值被分配特性用不同的颜色作为数据结构(34];在随机Petri网(spn)被添加到转换概率35];混合等扩展Petri网(HPNs)和混合功能佩特里网(HFPNs)允许共存的连续和离散过程(36]。
为了创建一个灵活、紧凑,可参数化的模型中,我们决定使用CPN模型的早期感染过程和肉芽肿形成。虽然标准佩特里网可用于模型的问题,反应过程和生化等组件,代表不同的抽象级别,变得不切实际,此外,必须考虑其他方面如物理和生物的空间组织,从细胞到细胞间水平和超越(分子、细胞和组织)。有色佩特里网允许几个类似的网络结构的描述在一个简洁而明确的方式,提供一个灵活的网络设计师的模板机制。在有色佩特里网,令牌可以区分他们的颜色。这允许一个歧视水平(分子、代谢产物、蛋白质、次生物质的基因,等等)。此外,令牌颜色可以用来区分亚种群的物种在不同的位置(胞质、核、等等)。
由于这些原因,我们选择模型的早期阶段分枝杆菌感染过程和肉芽肿形成和传播的彩色佩特里网。巨噬细胞的吞噬作用的过程由分枝杆菌,迁移受感染的巨噬细胞,在一个单独的巨噬细胞和细菌复制以及聚合、肉芽肿形成,和传播感染。在下一节中,我们给出一个定义尼共基于[34,37我们使用表示布尔类型,包含的元素从命题和我们使用的标准操作来表示一组类型的一组输入var。
定义1。一个多重集
在一个非空的设置是一个函数
。一个元素据说属于多重集吗如果,然后我们写。非负整数被称为多重集的系数,被称为系数。非负整数是表象的元素的数量吗在多重集。
我们可能代表多重集通过正式的总和:
通过我们表示所有多重集的集合。
定义2。彩色的佩特里网是一个元组,在哪里(我) 一组有限的非空的类型,被称为颜色集;(2) 是一组有限的非空的地方;(3) 这样的转变是一组有限的非空的吗 (iv) 是一组有限的弧线,这样 (v) 是一个颜色的函数;它的定义是来;(vi) 是一个保护功能;它的定义是这样的表情, (七) 是一个弧表达式函数;它的定义是等表达式, 在哪里是组成部分的地方吗;(八) 是一个初始化函数(初始标记);它的定义是在这样封闭表达式
一般来说,一个标记是一个函数将每个地方吗一个多重集颜色(令牌)。标记的全球国家有色佩特里网。
佩特里网语义描述网络的行为,基于一个射击规则组成的前提和发生的影响(发射)的一个过渡。过渡是否可以解雇的标志取决于preceding-places弧和弧表达式输入。过渡已启用并允许火,如果一切preceding-places,足够明显,如果绑定的变量出现在弧表达式的求值结果为多重集的令牌的颜色出现在相应的输入。警卫应该评估过渡到真正的绑定。如果没有preceding-places过渡,它总是启用。与一个给定的绑定发生转变时,多重集的彩色标记从每个preceding-place和添加到later-places依照电弧表情导致这些地方。多次发射转换导致点火序列和确定佩特里网的状态空间(33]。
2.3。软件和硬件平台
有几个工具可以使用Petri网模型生物系统,模拟其动态行为,并分析其结构。史努比软件提供了一个可扩展的、适应性和多平台框架设计,动画,和模拟佩特里网(38]。其设计促进CPN模型的模块化的实现允许未来的扩展添加通过佩特里网的分层结构。我们使用了史努比的软件实现和推动我们的网络有两个不同的操作系统(OS): Windows 7(惠普英特尔酷睿i7, 4 Gb RAM)和Mac OS 10.6 (MacBook Pro英特尔酷睿i7, 4 Gb RAM)。这两个平台之间的主要区别是用户界面窗口的附加功能实现。CPN模型运行在两个操作系统版本相同的精度。这说明了平台独立性的史努比软件框架。
3所示。结果
我们有先天免疫系统的角色建模的早期阶段分枝杆菌感染。我们的方法是提供一个大规模感染模型,驱动行为。我们使用了史努比的工具,一个框架,用于建模和动画/模拟层次基于形式(38),以创建一个定性的佩特里网代表相关的感染过程中的阶段在图2。在下面几节中,我们提出的颜色集、地点,过渡,最初的标志出现在我们的。
3.1。设置的颜色集
我们定义了5个简单的颜色集:位置,个人,地位,和计数和四个化合物颜色集:巨噬细胞,细菌增殖,肉芽肿由基本颜色集。他们代表经验信息从感染过程:(我)位置是一个整数值代表的位置巨噬细胞,细菌,和/或肉芽肿;(2)个人是一个字符串值(mm, mac)用于识别细菌和巨噬细胞;(3)状态是一个布尔值;它可以代表感染状况(健康/感染)的巨噬细胞或扩散的饱和度;(iv)数是一个整数值代表模拟一个阈值;(v)巨噬细胞是由位置,个人,和状态颜色和代表宿主巨噬细胞的免疫细胞;(vi)细菌是由位置和个人颜色和代表米。marinum细菌会被注入;(七)扩散是由统计,个人,和状态颜色和代表聚合巨噬细胞感染的数量;(八)肉芽肿由位置、个人和数量颜色和代表肉芽肿与巨噬细胞的数量。
3.2。集合的地方
集的地方尼共被定义为
他们代表的细胞和多细胞复合体的一部分我们的模型:
(我):一个地方的分枝杆菌侵入宿主;
(2)健康:一个包含免疫细胞(巨噬细胞),这将对感染信号;
(3):一个地方包含感染巨噬细胞;
(iv)和包含的信息:地方细菌复制在一个巨噬细胞及其运动;
(v)和:地方含有巨噬细胞死亡和健康招募巨噬细胞的聚集(肉芽肿);
(vi)和:受感染的地方包含信息聚合巨噬细胞(细胞内细菌传播)和控制感染的传播;
(七),,和:地方控制的流动模拟。
3.3。的转换
转换的集合定义为我们的模型
他们描述控制感染的重要事件过程,指的是分子间相互作用、信号反应和细胞内的变化;他们还调节一些阈值,控制仿真:(我)BacSignaling代表了信号过程当细菌达到主机;(2)MacSignaling代表受感染的巨噬细胞在其死后的信号过程(招聘健康的巨噬细胞);(3)IntracelullarSpread代表之间的细菌复制聚合巨噬细胞肉芽肿;(iv)传播代表肉芽肿的传播感染;(v)t1、t2、t3,和t4代表控制阈值的仿真。
3.4。最初的标志
最初的标志在我们的模型中每个地方的数量和类型决定了彩色标记最初出现在的地方。我们有条件的标记,是固定的和用于控制过程和标记的示例使用在我们的示例中,可以修改而不改变工作流。他们定义如下。
条件的标记:(我) :初始化检查如果巨噬细胞内的细菌复制达到极限;(2) :初始化计算巨噬细胞的数量招募总到死巨噬细胞;(3) :初始化触发复制巨噬细胞内的细菌;(iv) :初始化计算传播的肉芽肿;(v) :初始化,使一个被感染的巨噬细胞会死亡,启动信号的过程。
示例标记:(我) 定义了初始浓度的分枝杆菌侵入宿主。我们定义了三个不同的位置代表不同的注射部位;(2) 定义了初始浓度的健康宿主巨噬细胞。健康的巨噬细胞的位置和数量是代表他们的经验和使用的主机。
所有其他地方最初是空的,也就是说,没有标记的。
3.5。模型的实现和执行
我们的模型是出于生物学中讨论部分2,它特别关注肉芽肿的形成和感染传播的过程。模型的环境代表了先天免疫反应的基础上分枝杆菌marinum斑马鱼胚胎感染过程中,虽然在这个层次上,初CPN模型可以用来描述任何形式的分枝杆菌感染的免疫反应过程。彩色的元素中净前面部分所描述的代表感染过程中的关键因素,先天免疫反应,肉芽肿形成。模型的规则代表了生物节中描述的交互2。1,也就是说,(我)信号入侵细菌的检测到健康的巨噬细胞吞噬作用紧随其后;(2)迁移和细胞内细菌感染的巨噬细胞内复制及其死亡;(3)招聘和健康的巨噬细胞的迁移死巨噬细胞信号;(iv)聚合过程和肉芽肿形成;(v)聚合巨噬细胞中的细菌传播感染传播。
图3显示了原型模型在一个彩色的佩特里网使用史努比软件实现(38]。箭头标示一个黑点作为箭头是所谓测试弧:他们代表两个弧之间的相反的方向相同的地方和过渡电弧的表情;然而,令牌不消费,只是测试他们的存在。接下来,我们将更详细地讨论彩色Petri网模型。
作为初始条件,我们的模型,我们有一些数字定义为边界检查的行为史努比净使用模拟模式软件。细胞内的细菌传播仅限于255个细菌的浓度。在文献中,没有发现特定信息的能力巨噬细胞或对其绝对位置。在斑马鱼胚胎的早期阶段,众所周知的巨噬细胞(不存在6]。因为这个原因我们已经定义10相对位置代表的存在巨噬细胞及其在感染过程中运动和肉芽肿形成。为了使模型简单,我们也限制聚合巨噬细胞的浓度(cf图5)。接下来,我们定义一个阈值有关的感染传播;我们限制持不同政见的集中释放的巨噬细胞肉芽肿。尽管从体内/体外实验似乎传播是由自适应免疫系统(5,15),我们不认为这是我们的模型范围。
当分枝杆菌侵入宿主感染开始。在我们的模型中,我们专注于三个不同位置的分枝杆菌,,。每个位置代表不同的注射部位与斑马鱼实验中使用的动物模型(蛋黄、尾静脉或后脑心室)。在我们的示例中,细菌是先天免疫系统检测到的信号的免疫细胞,在我们的模型中健康的巨噬细胞,, 的细菌(吞噬作用)。图4显示了这个过程。
吞噬作用后,细菌开始增殖,在巨噬细胞内移动;巨噬细胞改变其位置,搬到深层组织巨噬细胞内的细菌复制。胞内分枝杆菌的增长是建模为细菌增殖直到255年集中,导致巨噬细胞的死亡。图5描述了这个过程。
一个死去的巨噬细胞开始信号,招募新的健康的巨噬细胞被感染的巨噬细胞和细菌。以这种方式免疫细胞形成的聚合物。骨料中含有细菌,但无法摆脱他们。这个过程可视化图6在一个死去的巨噬细胞招聘新巨噬细胞聚集。招募巨噬细胞由MacSignaling控制过渡,停止招募四个健康的巨噬细胞。招募巨噬细胞的数量,设置,最小数量会引起肉芽肿的形成。后者是重要的感染和疾病的发展。数量可以增加了一个如果一个特定的场景在网上实验需要。它不会改变网络的总体布局,而创建不同的平衡。RecruitmentCount控制的地方。
随着这些总量的增长,结构发展,被称为结核性肉芽肿,肿块周围感染的免疫细胞。图7展示了这一过程的表现在我们的模型中,其中一个肉芽肿形成的位置10 5巨噬细胞10浓度。
胞内分枝杆菌传播肉芽肿的可视化过程中描述图在我们的模型中8。那里,所有五个免疫细胞肉芽肿的形成位置10感染并开始传播的过程。
叶子在传播过程中,受感染的巨噬细胞肉芽肿的结构并开始另一个感染,移动,举办一个胞内分枝杆菌复制,死亡,重复肉芽肿形成过程在另一个位置。这个过程可视化图9。
我们的模型的结果再现了分枝杆菌过程的早期阶段和先天免疫反应。我们使用了动画模式中可用史努比软件来验证我们的模型的动态行为。这个属性允许动画的令牌流净以及观察模型的因果关系及其行为。对于检查和熟读,可以发现动画序列http://bio-imaging.liacs.nl/galleries/cpn-mmarinum。
4所示。结论和讨论
系统生物学方法,集成建模和实验两方面的影响,有很多导致宿主-病原体相互作用的研究。生物过程相关的免疫反应发生在不同的尺度或水平的分辨率,即分子,细胞和组织水平39,40]。基于多尺度的发展,multicompartment模型体内/体外实验数据是至关重要的建立一个计算系统,反映了这种生物的行为(40]。在我们以前的工作(31日),我们提供一个基本的布局处理成像分析的建模的挑战集成数据和佩特里网络形式在不同的抽象级别,从流行病学、基因水平多尺度模型。
这项工作的目的是引入一个新的建模方法建模的先天免疫反应模型;这个模型代表分枝杆菌感染的动态行为过程。我们认为我们的模型代表一个高水平的抽象的感染过程可以在大规模可视化模型。复杂的过程,涉及信息或cell-bacteria通信可以建模为小规模的流程和包含在我们的模型中。我们使用Petri网的形式作为一个正式的建模方法由于其可扩展的,模块化的,简单,直观的建筑特性不同于其他和更广泛的使用建模框架(32]。我们已经开发出一种感染的高级抽象过程通过设计一个PN承认的主要过程分枝杆菌感染基本演员一起参与这些过程。
结果,我们已经发表了CPN模型表示,在较高的抽象级别,所涉及的细节在疾病早期的分枝杆菌感染。分枝杆菌感染过程的早期的信息,先天免疫反应,感染传播可以观察到在我们的模型中。通过一个可参数化的净组装host-pathogenesis信息交互阶段,我们可以想象感染的动态过程。我们模型的可扩展性允许扩展在不同的抽象级别提供独立和相关模型的聚合等级,也就是说,基因表达途径,分子过程中,细胞间的交互事件,等等。以这种方式允许实验,同时跟踪分子,细胞,组织,器官,和人口规模的事件,生物学家已经大大赞赏的可视化流程通过PN的动画。
几个可靠的工具来创建和开发调查定性和定量属性佩特里网的结构分析,仿真时间的动态行为,和模型检查。在本文的研究中,我们选择了史努比软件(38实现模型和动画。这个软件是可扩展和自适应通过同时使用几种模型的支持。此外,它是平台独立的。进一步扩展调查过程的定量属性。这样可以实现使用查理工具(41),以验证和验证网络,进一步分析我们的模型。
总之,我们已经开发出一个简单的模型来探索早期的分枝杆菌感染和免疫应答。建模的步骤调节感染过程需要进一步测试理论和实验水平。这些结果在网上实验/发现可以成为进一步分析的输入。例如,它将支持识别关键参数或机制,解释的数据,或比较不同机制的能力(重新)生成观测数据。最后,一个成功的模型描述了现有实验数据可用于预测结果的新的实验和代进一步假设分枝杆菌感染的免疫系统反应有助于解开结核病感染的机制(42]。在这种方式,它有助于治疗。从设计我们的尼共表示,下一步发展的净增加低级过程代表组织,细胞和分子的相互作用相关的感染过程。尼泊尔共产党适应这是分层的层。随着这些层,数字数据将成为可用的,允许详细说明这一过程的定量方面。层级和定量信息的相互作用有可能发展一个强大的工具对肺结核病的研究,并希望它会进一步成熟的集成研究范式对感染疾病。