文摘

细菌感染的两种类型:急性或慢性。的慢性细菌感染的特点是大量的细菌感染和/或感染细菌快速生长的地方。在这些情况下,免疫反应是不能完全消除的感染可能会导致一个模式的形成被称为微小脓肿(或脓肿)。微小脓肿的特点是一个区域包括液体、细菌、免疫细胞(主要是中性粒细胞),和许多类型的死细胞。这种不同模式的生成数值只能复制和研究模型,捕捉人体免疫系统的时空动力学(他的)。在这种背景下,我们的工作目标是制定和实施一个初始计算模型来研究在细菌感染微小脓肿形成的过程。

1。介绍

免疫系统是最重要和最复杂的系统之一的有机体。尽管近年来很大的进步,阐明其理解和解决潜在的功能背后的关键机制,仍有许多人类的免疫系统功能(他)不清楚。计算模型的动力学可以促进更好的理解他的细胞和分子之间的关系。

在这项研究中,我们建立了一个数学模型的一些他的繁殖的细胞和分子的初始形成的时空动态微脓肿在细菌的免疫反应。

复制这些动态,我们引入数学模型组成的一个系统的偏微分方程(pde)扩展了我们之前的模型(1,2),定义了代表他的细胞和分子动力学在细菌的免疫反应。给出的模型是描述性的,机械的,确定的;因此,它使不同的复杂现象的理解,结构,在免疫反应和元素进行交互。此外,模型的参数反映系统的生理特性,使该模型适合大众使用。

本文的其余部分组织如下。首先,给出了必要的生物背景。接下来,简要讨论相关工作。这个博览会是紧随其后的是一个描述的数学模型提出了工作和使用的数值方案来实现它。然后从该模型仿真结果进行了讨论,最后,我们的结论和未来的工作计划。

2。生物背景

主机的最初反应多样的生物因素包括细菌感染、烧伤、创伤,和侵入性手术是一种炎症反应。尽管增长对炎症的细胞和分子机制的理解,炎症反应的复杂性挑战治疗发展(3,4]。这个难题的一个关键原因被推测是很难预测的影响操纵单个组件高度复杂的非线性,多余的炎症反应(5]。因此,进步需要更大的组件是如何组织的理解。这使得基于系统生物学的方法吸引人(6]。

最开始为化脓性炎症反应或脓性渗出物过程细胞第一道防线时,中性粒细胞,积累。化脓性过程的特点是存在脓(中性粒细胞与细胞碎片混合)。化脓的经典,有三个条件:(我)中性粒细胞释放蛋白水解酶,(2)坏死的类型,(3)液化。

化脓性过程可能导致微脓肿的形成。微小脓肿是一种局部坏死细胞的集合,体液,微生物,和他的其他细胞。微小脓肿的形成过程开始时他遇到细菌和警告其他的细胞在宿主细胞有一个陌生人。“警告”一类生化药剂的形式被称为细胞因子,他召唤其他细胞来感染和周围的敌人。

通常所有这些可能会被忽视,因为前几个免疫系统细胞吞噬(吞噬和消化)入侵者战斗结束。但有时,一个入侵者有技巧逃避免疫应答和不能被吞噬细胞。这些细菌继续增长和喷出。越来越多的免疫系统细胞,主要是中性粒细胞,聚集在感染现场捕获的病原体的中心。如果这个微小脓肿是足够接近身体表面,它可以被视为一个blob脓在皮肤下。当一个微小脓肿很发达,它的纤维结缔组织分隔墙或胶囊从周围的组织,帮助防止任何微生物出现在微小脓肿蔓延到身体的其他部位。因此,微脓肿可以被视为一种自然的策略用来对抗感染。

微脓肿存在于许多不同的疾病,例如,初等数学(7- - - - - -10]目前动物实验详细肝微小脓肿和微小脓肿的形成不同类型的感染。表皮微小脓肿形成的中性粒细胞也评估(11- - - - - -14]。心被细菌感染(细菌心肌炎15])或由病毒(病毒性心肌炎(16])也由中性粒细胞与微小脓肿形成。肿瘤细胞和炎症细胞之间的相互作用发生和发展起着重要的作用在癌症和研究[17]在胰腺肿瘤,肿瘤浸润的中性粒细胞,中性粒细胞的微小脓肿形成的模式再次被报道。

3所示。相关工作

本节提出并讨论了其他数学和计算模型的免疫反应。从本质上讲,两种截然不同的方法:使用基于代理模型和常微分方程(常微分方程)。这些模型有一些共同的特性与我们的模型。所有的模型包括代表先天免疫系统的细胞和分子。例如,中性粒细胞、巨噬细胞和促炎细胞因子在大多数模型建模。一些模型作为我们的模型考虑重要的内皮细胞之间的相互作用,组织细胞和细胞因子。尽管有一些相似之处与我们的模型中,所有的作品关注建模微脓肿。

4所示。基于代理的模型

在[18,19),开发了一个基于主体的模型动力学的一些细胞,如多形核白细胞(中性粒细胞)和单核细胞和分子,如肿瘤坏死因子-一个和il - 1,在最初的炎症反应在接口中内皮/血液在毛细血管水平。模型的一些特点如下:(我)所有的细胞都表示为代理人的行为是接近真实的,(2)它认为内皮细胞之间的交互和循环炎症细胞在血液/血液vessel-lining接口;(3)初始损伤号(含)定义了最初的组织细胞死亡人数;(iv)氧浓度是重要的变量在模型中;(v)总组织损伤是氧气变量表示为逆差;(vi)内皮细胞的损伤状态取决于可用的氧气浓度;(七)促炎介质和内皮细胞表面粘附分子由状态变量进行建模;(八)它认为一个通用的病原体引起感染。

工作旨在重现早期炎症反应的时间进程与全身炎症反应综合症(SIRS)和多器官功能衰竭(MOF)从巨大的创伤或大型内毒素。模拟的目的是与可溶性TNF-receptor实验比较结果(20.)的可溶性TNF-receptor测试作为一个治疗脓毒症的治疗。作者声称,他的结果通常复制几个大型临床试验的结果cytokine-directed antimediator代理。

在[6),提出了一个基于主体的建模(ABM)框架来研究非线性动力学有限合伙人的急性炎症反应。他们的工作使用一个基于代理的方法来阐明分子的相互作用参与了NF -信号通路,加上各种炎症的空间定位特定的分子和细胞群细胞如巨噬细胞和辅助。在他们的模型中,有限合伙人的传播信号在系统研究了考虑细胞外信号和转录响应之间的耦合。模型中考虑一些相关的特征如下:(我)分子相互作用,(2)细胞的异质性,(3)有限合伙人/ TLR4信号转导通路,(iv)转录反应。

被提议的在网上模型评估通过的能力成功地繁殖自限性的炎症反应以及一系列的场景:一个持久的(非)感染反应或先天免疫耐受和增强作用效果随后扰动在胞内信号分子和瀑布。

5。基于常微分方程模型

的模型21]研究治疗严重脓毒症免疫调节策略。他们介绍和评价进行一项随机临床试验的概念在网上基于机械数学模型模拟病人产生的细菌感染,急性炎症反应,全球组织功能障碍,治疗干预。审判在细菌负荷构造反映人口异质性和毒性以及山倾向和调节炎症反应。他们建了一个群试验患者提交治疗三种不同剂量的中和抗体针对肿瘤坏死因子(anti-TNF),,或小时。他们的重点是评估的可行性,利用微分方程模型来提高临床试验的设计。本文复制在网上一般发现实际临床试验很难设计一个有效的治疗策略在一个广泛的脓毒症患者。

6。混合模型

在[22),一个混合模型,以及基于个体模型(18,19和系统动力学/微分方程模型21)内使用系统动力学工具创建Netlogo [23]。他们开发了一个基于代理和系统动力学模型之间的接口。最初感染的面积和随后的互动在这一点上与基于代理模型模拟和某些方面主要生产和相关循环炎症细胞生命周期的建模与系统动力学模型。他们实现了一个简单的系统动力学模型,关注系统性polymorphoneutrophils(中性粒细胞)生产、成熟、封存,并释放。一些内部的流动系统动力学模型在基于代理模型的影响条件。系统动力学模型的主要作用是体现一个高程之间的延迟在组织和细胞因子的增加中性粒细胞在血液循环。工作的目的是为了繁殖的一些基于代理模型的结果(18,19使用混合模型)。

7所示。数学模型

我们的主要目标是开发人类先天免疫系统的参数化数学模型,模拟了免疫反应发生在一个通用的组织。为了实现这一目标,我们首先建立一个模型,有限合伙人的免疫反应1,2]。在这项工作中,我们扩展这个模型复制的时空动态细菌感染和微小脓肿形成的过程。

数学模型模拟了时间和空间行为的细菌(),死亡的细菌()、巨噬细胞、中性粒细胞(),凋亡中性粒细胞()、促炎细胞因子(),健康组织细胞(),坏死组织细胞()。准备的巨噬细胞中存在两种状态:休息(),hyperactivated()。我们必须强调方程建模促炎细胞因子模型是通用的,因为他们的角色不同的细胞因子参与炎症过程。方程模型参数可以调整到一个特定的促炎细胞因子的作用。

之间的关系描述模型的所有组件。中性粒细胞,巨噬细胞,巨噬细胞吞噬细菌和活跃。中性粒细胞凋亡,这可能是也可能不是引起吞噬的过程。在这个不同的状态,凋亡中性粒细胞不能执行吞噬作用或产生促炎细胞因子;因此,凋亡中性粒细胞从身体中被淘汰后被激活巨噬细胞吞噬。凋亡中性粒细胞会死后一段时间,释放细胞毒性颗粒和降解酶在中导致组织损伤破坏健康的组织细胞。活跃的中性粒细胞和细菌也会造成组织损伤产生有毒的产品没有建模。感染的网站是“清洗”休息和活跃的巨噬细胞,坏死组织细胞的吞噬作用。健康组织细胞接触细菌,中性粒细胞,巨噬细胞产生促炎细胞因子和活跃。促炎细胞因子增加血管的通透性; consequently, more neutrophils and monocytes are recruited to the infected tissue. In addition, the proinflammatory cytokines act as a chemoattractant substance to the resting macrophages, active macrophages, and neutrophils.

下面,我们提供从模型方程推导。方程(1)提供细菌微分方程:

在这个方程,表示繁殖的细菌,繁殖和吗是细胞的总密度的函数在一个二维空间的离散区域在一个特定时间的步骤。的变量的定义是 表示腐烂的细菌,衰变的速率。表示细菌由中性粒细胞的吞噬作用,是这个吞噬的速度。表示细菌通过休息巨噬细胞的吞噬作用,是这个吞噬的速度。表示细菌通过激活巨噬细胞的吞噬作用,是这个吞噬的速度。是指细菌扩散,代表了扩散系数和按以下方式计算: 的函数模型细胞被从一个站点的可能性由于邻近细胞施加的压力24,25]。这种人口压力是由希尔方程建模(26]。它与细胞的总密度增加占据相同的位置在空间和高细胞密度的饱和。

的函数被定义为 和常量值。

的函数返回自由空间的百分比在二维空间的离散区域和它的使用是出于一些重要的生物概念,如群体感应/体积感应[24,25,27- - - - - -29日]。想法是,细胞有一组细胞密度感应机制和改变它的行为在拥挤的地区。在我们的模型中用于限制细胞的密度,占据了我们的二维离散区域域。的函数被定义为 变量总代表的最大细胞密度适合离散区域的组织。

相对应的微分方程死细菌(BD)给出如下: 在这里,请注意,,,和之前被定义。表示死细菌通过激活巨噬细胞的吞噬作用,吞噬作用的速率。表示死细菌通过休息巨噬细胞的吞噬作用吞噬作用的速率。表示死细菌扩散,代表了扩散系数和功能是前面定义。

相对应的微分方程休息巨噬细胞(RM)给出如下: 表示增加内皮渗透性及其对单核细胞外渗的影响。血管内皮的通透性是由希尔方程建模(26),也已被用于药物剂量反应关系模型(30.]。想法是模型的渗透率增加内皮依照内皮上沉积促炎细胞因子的数量。

的计算包括以下参数:,最大内皮渗透性由促炎细胞因子诱导;(b),最低内皮渗透性由促炎细胞因子诱导;(c) keq_CH,发挥促炎细胞因子的数量对渗透率的最大影响。表示源项的巨噬细胞与单核细胞的数量将从血管进入组织。这个数字取决于内皮渗透性和血液中的单核细胞出现的数量()。

表示休息巨噬细胞凋亡,是细胞凋亡率。表示休息的激活巨噬细胞,在那里是激活的。表示休息巨噬细胞扩散,代表了扩散系数和功能是前面定义。表示休息巨噬细胞趋化作用,趋化性率和吗按以下方式计算: 相对应的微分方程给出了积极的巨噬细胞(AM)如下: 在这里,请注意,是前面定义。上图中,,,表示活动的巨噬细胞凋亡、扩散和趋化作用,分别,而,,细胞凋亡率,扩散系数,分别和趋化性。

中性粒细胞微分方程()给出如下: 在这个方程,表示增加内皮渗透性及其对中性粒细胞外渗的影响。在上面的方程,是最大的促炎细胞因子引起的内皮通透性,是最低促炎细胞因子引起的内皮渗透性,和keq吗_CH促炎细胞因子的数量对吗对内皮渗透性的最大影响。

在这里,表示中性粒细胞凋亡,细胞凋亡率。表示嗜中性粒细胞的吞噬作用,诱导细胞凋亡代表了这个诱导细胞凋亡率。代表了源项的中性粒细胞,中性粒细胞的数量从血管进入组织。这个数字取决于内皮通透性()和血液中的中性粒细胞的数量()。

表示中性粒细胞扩散,代表了扩散系数和功能是前面定义。表示中性粒细胞趋化性,趋化性率和吗是前面定义。

相对应的微分方程凋亡中性粒细胞(ND)给出如下: 在这里,请注意,和是前面定义,而表示的吞噬凋亡中性粒细胞巨噬细胞由活跃,和是这个吞噬的速度。表示中性粒细胞坏死,坏死率。表示凋亡中性粒细胞扩散,代表了扩散系数和功能是前面定义。

促炎细胞因子的微分方程(CH)给出如下: 在这个方程,表示促炎细胞因子衰变,衰减率。表示促炎细胞因子生产的中性粒细胞,是生产速度。表示由活跃的巨噬细胞,促炎细胞因子的生产是生产速度。表示健康组织细胞的促炎细胞因子的生产与细菌接触,是生产速度。表示促炎细胞因子扩散,代表了扩散系数和功能是前面定义。

相对应的微分方程给出的健康组织(HT)如下: 表示所造成的组织损伤坏死中性粒细胞释放的有毒产品。表示组织损伤由细菌引起的,是伤害。

相对应的微分方程坏死组织(TD)给出如下: 和之前被定义。表示坏死组织细胞通过休息巨噬细胞的吞噬作用,吞噬作用的速率。表示通过激活巨噬细胞坏死组织细胞的吞噬作用,吞噬作用的速率。

这里给出的数学模型,介绍了一些修改我们之前的模式2]目的是复制微小脓肿形成。我们包括方程的动态组织考虑一些影响感染的组织损伤和生产等组织细胞的细胞因子。我们在以前的模型也取代了LPS方程(2细菌)的方程对繁殖的细菌。除了我们修改了微积分的扩散和趋化性条款24](a)限制细胞的数量被允许呆在同一时间在同一地区的域和(b)减少扩散和趋化作用过程的效率在拥挤的地区。更具体地说,我们实施了以下的方法一般机制可能导致分散的人口(24]。(我)人口压力:我们假设高细胞密度导致细胞被从一个站点的可能性增加,例如,由于施加的压力邻近细胞。进而,来完成这个任务函数的数学模型和扩散的变化和趋化性微积分。(2)有限的空间:在这里我们假设没有更多的细胞可以进入一个网站上面总细胞密度。在我们的模型中,这是合并的实现函数的扩散和趋化性计算。(3)梯度检测:细胞可能发现和应对局部细胞密度梯度,因此细胞可以迁移到更高浓度的引诱剂的物质。

8。实现

用于解决数学模型的数值方法是有限差分法(31日),一个方法常用于pd的数值离散化。

复杂的部分解决pd的决议是对流项,趋化作用项。发展的数值方法近似对流条件(在大多数情况下不是线性)受到强烈的研究(32- - - - - -35]。

提出了不同的数值方法离散化的趋化性术语(36,37]。我们的实现是基于有限差分法的空间离散化和显式欧拉方法时间演化。趋化作用项的离散化()使用一阶逆风方案(38]。因此,精确的数值实现在时间(显式欧拉)和一阶一阶空间(的计划)。逆风方案可获得双曲pd与偏见通过使用不同方向的信号特征的速度。逆风计划使用一种自适应或solution-sensitive模板更精确地数值模拟信息传播的方向。

在二维中,逆风方案接近趋化作用的通量之和方向()的通量方向()。的总和吗在点与在点和的总和吗在点与在点在算法1。

在这段代码中,代表了促炎细胞因子的离散化,代表中性粒细胞的离散化,是细胞的总密度在空间的位置,和在空间的位置,然后呢和空间离散和方向,分别。测试了是定义的信号特征速度、运动的速度是由这个词吗。然后使用这个值来选择两个差分方案:向前或向后。

我们决定实施自己的数值方法来解决pd的系统,因为(a)我们有可能并行化代码和(b)的大部分数字图书馆提供一些适合我们的问题的函数。顺序代码用C实现的。

9。数值实验

我们进行一些模拟以验证模型的结果与文献中所描述的是什么协议。我们的目的是再现等特征的微小脓肿积累的死细胞和细菌感染的网站。

给出了模型的初始条件和参数表1和2,分别。

在表2带有*的,参数调整定性繁殖的几项研究结果有限合伙人的免疫反应。在细菌的情况下(这里没有显示结果),我们调整方程参数以获得一个指数下降时间所示(39]。促炎细胞因子的浓度的结果在时间(这里没有显示结果)定性与获得的一些实验工作40- - - - - -42]。标有* *的参数是基于给定的值的引用,但调整由于使用不同的单位(例如,从升)或适应组织。在这篇文章中,我们获得的参数值对人类当他们是可用的。的变量和在(5)和(4)定义基于浓度的中性粒细胞和巨噬细胞中给出每升(43)和调整(a)由于使用不同的单位(例如,从升)和(b)一个组织。变量总代表的最大细胞密度适合离散区域的组织。

在下一节中,我们将展示模拟的结果中给出的参数表执行2。在这个模拟过程中,我们考虑一个二维域代表一个组织25 ?面积和仿真时间5天。在我们的模型中,血管系统之间的交换(小动脉和血管)和组织被认为只发生在点,,在这一点上,免疫细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)的血液可以进入组织。血管和组织之间的通信由渗透率建模,不同时间和可能取决于不同的细胞和分子的浓度(在我们的模型中,中性粒细胞和巨噬细胞的内皮渗透性取决于促炎细胞因子的浓度)。

10。细菌

在细菌的例子(图1),我们观察到最初的细菌扩散通过组织造成组织损伤没有被注意到它的存在。

尽快组织巨噬细胞居民休息他们开始认识到细菌产生促炎细胞因子,将通过组织到达血管扩散。一旦促炎细胞因子与内皮细胞内皮渗透性的增加发生中性粒细胞和单核细胞可以迁移到组织。

细菌开始死很多由于存在大量的中性粒细胞。然而,免疫反应不能完全消除细菌由于微小脓肿的形成模式。微小脓肿,有细菌和一个巨大的死细胞周围的浓度(数字4,5,6)。在这种背景下,清洗过程实现了巨噬细胞是非常重要的,允许中性粒细胞达到细菌并消除它们。巨噬细胞负责吞噬细胞死亡的细胞累积微小脓肿。微小脓肿的模式可以持续时间如果我们曾考虑微小脓肿周围纤维组织的形成。

11。嗜中性粒细胞

中性粒细胞是最初吸引的组织常驻巨噬细胞(图产生的促炎细胞因子激活2)。一次嗜中性粒细胞遇到细菌,它吞噬细菌和开始产生促炎细胞因子,将吸引更多的中性粒细胞和巨噬细胞。细胞因子梯度将指导运动的中性粒细胞和巨噬细胞细菌浓度最高的方向。

微小脓肿形成后,免疫系统细胞失去接触大量的细菌。当这些细胞倾向于移动细胞因子梯度后,我们可以观察到微小脓肿的积累。

后大量的巨噬细胞吞噬细胞坏死细胞,中性粒细胞可以遇到细菌和白细胞从边境微小脓肿的中心地区。因此,减少微小脓肿区域观察(图1),这表明免疫反应成功地控制感染。

12。细胞因子

细胞因子在图3主要由常驻巨噬细胞产生的第一个认识到细菌的存在。细胞因子将增加内皮渗透性允许中性粒细胞迁移到组织。到达中性粒细胞将产生更多的细胞因子,将引导中性粒细胞和巨噬细胞细胞的运动方向的高浓度的细菌。

在微小脓肿的形成和后,细胞因子的生产更高的地区中性粒细胞和巨噬细胞与细菌接触,周围的微小脓肿。

13。凋亡中性粒细胞

在图4,它可以观察到,最初来自于血管的中性粒细胞接近感染的网站死于大量的中性粒细胞比来自其他网站。微小脓肿形成之后,大量的中性粒细胞开始死在整个微小脓肿。这种现象一直持续到微小脓肿消失了。

14。死亡的细菌

图5最初显示血管附近更多的细菌死亡。微小脓肿的形成后,细菌开始死在整个微小脓肿由于这是免疫反应作用的地方。

15。组织细胞

在图6,它可以观察到,很多组织损伤期间由细菌免疫系统挂载一个有效的免疫反应。坏死组织细胞的数量减少,由于巨噬细胞吞噬作用实现的。

图7显示健康组织的发展区域被细菌。

16。微小脓肿区域

图8显示了微小脓肿区域使用一组水平曲线。我们定义了微小脓肿,细菌的浓度加死细菌浓度加受损组织和凋亡中性粒细胞的浓度较高。这些结果表明,我们的模型能够再现微小脓肿的形成与观察到的特征的微小脓肿(7,14,49- - - - - -54]。

17所示。结论和未来的工作

在这项工作中,我们提出了一个计算模型为代表的动态类型的细胞和分子的他在细菌的免疫反应。尽管模型的简化和限制,我们的结果表明,我们能够复制一个初始微小脓肿形成。空间结果显示坏死组织细胞的集合,死细菌,和凋亡中性粒细胞在微小脓肿地区。这种独特的模式只能复制形成的时空模型,如pd模型。

作为未来的工作,我们计划进行详细我们的微小脓肿形成模型的敏感性分析。以前的工作(55)给了我们一些提示的最敏感的参数模型。我们还计划来验证我们的模型与实验数据进行比较。

我们还计划修改模型的许多方面,让它更真实。例如,我们计划要考虑更适当的模型来表示的结构组织和其成分。可以更好地组织特征作为多相多孔介质受到应力和变形的变化主要是在炎症过程。这种多孔介质包含液体,细胞外基质,细胞和分子。我们还计划模型的每一个阶段的力学行为和机械之间的相互作用。

我们有兴趣开发模型血管舒张等过程,凝固等,分析其对免疫系统细胞的力学行为的影响和对免疫反应的影响。

目的是探讨更好的微小脓肿的形成,我们计划添加另一个特性,造成这一形成,如细胞外pH值对免疫反应的影响(56]。酸性pH值主导的炎症位点和其他网站的免疫活动。调查在中性粒细胞演示主要是抑制趋化作用,呼吸活动,和杀菌能力,减少博士除了减少细胞外pH值可能发挥作用在抑制细胞因子的生产和细胞毒性活动肺巨噬细胞(56]。

除了我们计划添加到模型的过程中纤维组织形成微小脓肿。我们计划调查因素确定纤维组织生产。生产的纤维组织以及凝固过程中免疫系统的方法,以防止细菌传播到全身做损害与可能的严重后果,例如,先生们/财政部。特别是,我们有兴趣建模巨噬细胞的参与,成纤维细胞,组织细胞,内皮细胞,许多介质过程中纤维组织的形成。在这个过程中一个重要环节是由成纤维细胞胶原诱导的细胞因子的生产TGF -由巨噬细胞(57,58]。巨噬细胞在伤口愈合的过程中有很多的角色和组织修复。例如,在凝固过程中,巨噬细胞和内皮细胞是负责生产的不同的生长因子和chemotcatic物质吸引和刺激组织细胞的增殖发起组织修复(59]。

确认

作者要感谢FAPEMIG CNPq,斗篷,UFJF支持本研究。