文摘
免疫学的一个主要的挑战是如何将数据转化为知识给人类生理的固有的复杂性和动态。生理学和工程社区拥有丰富的历史将计算方法应用于复杂系统得到的数据转化为知识的系统行为。然而,也有一些多学科方法的差异问题。通过引用数学模型作为数学模型,我们旨在突出方面相关过程(即。(即原型),而不是产品。,该模型)。本文的目的是审查两个相关工程的概念,如何具体原型和“适合使用,可以应用于解决紧迫的挑战将数据转化为知识,改善基本的免疫学,可以用来改善治疗疾病。这些概念是使用两个immunology-related例子说明。专注于提供的原型β细胞群在1型糖尿病的发病和肺部树突状细胞的动力。本文旨在说明的一些细微差别与应用数学建模相关的改善对人类疾病进展的动力学的理解。
1。介绍
最大的挑战之一健康科学领域的理解如何将获得的知识是关于单个分子和细胞预测集成系统的行为1]。与分子生物学相关的技术进步在二十世纪提供巨大的洞察复杂生物系统的各个组件。集成的新技术也改变了自然免疫的研究静态单一测量获得的大规模数据密集型化验在多个时间点。突出显示,如图1与这些新技术,研究成本大幅升级,但新的治疗产品的商品化率一直无法跟上(2]。这增加成本和商业化之间的脱节也对应于一个日益增长的意识需要提高的理解如何识别生物部件功能在生物系统和功能障碍表现为疾病(3,4]。
从历史上看,工程是一种应用领域知识的系统组件的工作原理,通过基础研究,合成到商业上可行的产品和工艺。这个领域的一个基本支柱是使用计算框架的解释和预测复杂系统的行为6]。这些计算框架整合支离破碎的知识和使一个探索新颖的实验条件,在硅片筛选的一种。通过在网上重新创建一个真正的系统,模拟的预测能力(或缺乏)可以用来推断隐藏组件或未知的现有之间的关系。价值工程可以提供翻译观察药物开发过程的系统的状态,也就是说,实验数据,定量了解生物系统是如何工作的。特别是,这种方法可以帮助理解生物组件之间的动态关系的影响的系统和可以识别知识空白的集体理解生物系统。
之间可以画有趣的是,平行发展的现代分子生物学实验技术和实验化学的进步在20世纪的中间部分。这些实验化学的进步关键驱动力的出现,现代化学工程(7]。在此期间,现代化学工程发展中发挥了重要作用的计算工具,帮助化学科学从定性预测。最近,化学工程发展将分子生物学作为另一个使科学,除了物理和化学(8]。我们增加了细胞反应探针分子基础的能力提供了一个有趣的上下文应用工程原则,如热力学、交通现象、化学动力学和多尺度分析。从生物学的角度来看,美国国家研究委员会在确定需要更深层次的整合理论的生物研究(9]。所有的免疫学家,在某种程度上,作为理论家在设计和解释实验。然而在这种情况下,编码理论是可计算的形式,促进了定量理论对数据的验证。事实上,数学方法在生理学有丰富的历史(例如,10])。也广泛用于工程计算框架解释和预测复杂系统的行为6]。然而,也有一些细微差别与数学建模相关的上下文中可能有帮助的工程学科以外的学科。面临的挑战之一,工程方法的集成到药物开发过程中几乎没有理解的工程师做什么(11]。帮助,桥梁,本文的目的是审查工程的两个相关概念,即原型和使用“健身”,应用于提高免疫学在人类生理的理解。
2。原型和“适合使用”是什么?
工程师综合科学和数学知识来解决问题使用一个迭代的过程被称为工程设计。传统应用程序工程设计包括开发一个解决方案的物理表示的形式原型,如航空的飞机用于风洞(见图2)。然而,我们的知识系统的利益总是不确定的。不确定性创建选项在设计过程中,必须选择之一。原型开发的中间阶段,在设计过程中可以表示替代解决方案,从而提供一个机制来做出明智的决定。明智的决定在设计过程中指导人员反复对全球性的解决方案,所有的设计目标。总的来说,工程设计过程是一个知识生成活动(12]。因此,这些原型提供了一个至关重要的角色,通过改善问题的理解,通过识别缺口(即知识。,uncertainties), by soliciting feedback from end users, and by providing a mechanism to evaluate the fitness of the solution against design objectives [13]。最后一个角色,与使用的术语“健身。“适合使用是用来描述一个对象如何实现其预期目的,没有或多或少(14]。解决方案的细节,对健康没有影响可以从考虑删除。相反,需要明确目的之前创建一个原型。正是这种迭代之间来回澄清的目的和创建原型,使达到一个最优的简洁的解决方案。
原型还可以包括非物质对象,例如一个数学模型。一套数学模型是一个完整的和一致的数学方程描述系统的行为的兴趣(15]。方程代表一个显式的精神解决外部描述合成新知识从检查数据的问题。构造数学模型的过程迫使研究人员解决这些工程设计概念(例如,问题的定义,不确定性,反馈,和健身)。数学模型可以在药物发现特别有价值的改善问题的理解和识别的不确定性相关领域知识感兴趣的目标。不确定因素如何影响一个原型的实现设计目标可以使用定义明确的量化技术,如灵敏度分析(16]或经验贝叶斯方法基于模型的推理(17]。
跨学科工作也可以通过使用“边界”对象,存在两种不同的文化之间18),如工程和健康科学。一个数学模型,是一种边界对象,对形式主义要求显式的交互元素及其关系。此外,边界对象通过辩论和促进共同的理解达成共识关于什么应该包含或排除在模型。代表与不同的科学领域相关知识,通过显式地建模的过程也可以帮助改善问题的定义。
本质上,使数学模型的主要目标是使预测:我们期望发生在一个特定的交互系统在特定的条件下,考虑到我们目前的理解之间的交互组件的系统?相似性模拟行为和观测数据证实了我们显式声明而差异突出区域的不确定性在我们的理解和提供了科学进步的发动机(19]。通过引用数学模型作为数学模型,它是一个过程,一个用来生成模型(即。原型),我们打算强调而不是产品(即。一个数学模型)。在下面几节中,给出了两个例子,一个数学原型创建解决问题与1型糖尿病和树突细胞在适应性免疫的作用。
3所示。示例1:β细胞质量和爆发1型糖尿病
1型糖尿病的特点是产生胰岛素的能力受损由于进步和选择性破坏胰腺胰岛β细胞的免疫系统(20.]。内源性胰岛素分泌的减少导致血浆葡萄糖(血糖)的增加。慢性高血糖使1型糖尿病患者的死亡风险增加,如果不及时治疗。疾病的发病机理归因于各种环境和遗传风险因子(21]。然而,两个最重要的这种疾病的临床管理面临的挑战是1型糖尿病发病率的增加在全球范围内(22)和缺乏治愈。
持续的挑战之一与理解1型糖尿病的病因是无法直接观察的事件在人类胰腺导致高血糖的发生。很明显,减少内源性胰岛素生产沉淀出现高血糖。共同的智慧,出现高血糖发生在80 - 95%的个体的β细胞被破坏(23,24]。然而,这种智慧是主要基于少量的活检研究从个人与最近的疾病发作去世后不久,糖尿病发病(例如,25- - - - - -27])。可以推断出从这个共同的智慧,能够增强β细胞功能或保留剩余的β细胞会有一个有限的治疗潜力(28]。结果,研究工作集中在发展预后的工具识别个体,谁会患1型糖尿病发病前。考虑到临床的重要性这个问题,最近的一项研究的目的(29日)是开发一个数学模型来测试概念模型为1型糖尿病的病理生理学与组织病理学证据。
一个荟萃分析被用来提取和评估的意义嵌入在这些具有里程碑意义的研究趋势。在这些具有里程碑意义的研究提供数据报告测量剩余的β细胞(即。,β细胞群)死亡的时间。病人包括在这些研究0至69个月后死亡的诊断。虽然β细胞群或内源性胰岛素生产不是直接测量开始后,c -肽作为代理的内源性胰岛素生产(30.- - - - - -32]。测量的c -肽的1型糖尿病患者已被证明改变非线性发病后随着时间的推移。在随后的1型糖尿病的发病,β细胞群慢慢下降,直到没有内源性胰岛素的分泌。因此,推断的β细胞群发病必须控制这种可变性的β细胞质量测量的时间。在这个新的分析,诊断后的时间控制通过限制分析的一个子集,在三周内患者死亡后的诊断。如图3线性回归的这个子集最近发作的病人(虚线)透露,还原率在β细胞群发病不是固定的,而是随着年龄而异。这一趋势是重要的(<年代vg height="11.0625" id="M1" style="vertical-align:-0.30096pt;width:56.150002px;" version="1.1" viewbox="0 0 56.150002 11.0625" width="56.150002" xmlns="http://www.w3.org/2000/svg">
数学模型是基于观察到人体的成长是一个动态的非线性过程中身体的不同部分以不同的速率增长。特别相关的1型糖尿病,体重变化(33)以不同的速度比β细胞群(27]。一个可能的解释观察到的趋势在一定程度上减少β细胞群的发病可能归因于β细胞的数量之间的动态不平衡和胰岛素的需求越来越多。
数学模型被用来预测“超额”β细胞群(EBCM)作为年龄的函数通过捕获之间的动态平衡体重和β细胞群的变化。“过剩”β细胞群对应于减少β细胞群,高血糖发生前,需要直接相关的测量结果在这些具有里程碑意义的研究。这个模型中,示意图见图4,来自质量平衡胰岛素和只有一个可调参数。应用质量平衡系统感兴趣的是一个常见的主题贯穿于化学工程课程。在这种情况下,胰岛素的变化率等于胰岛素的来源,β细胞的质量成正比,-胰岛素的下沉,与体重成正比(29日]。由此产生的模型预测EBCM年龄的函数图所示3(实线)。线性回归得到的趋势线(虚线)和观察到的减少β细胞群pancreata从最近发作的病人的子集(即获得。确诊后的三周内死亡)也显示比较。EBCM关系表现出类似的依赖随着年龄的增长,最年轻的病人表现出减少β细胞群只有85%减少40%是观察到20岁的时候。换句话说,β细胞群最初生长速度相对于整个身体。β细胞群山峰在8年的年龄和体重保持不变,而整个山峰在20岁。不同生长动力学的最终结果是“超额”β细胞群随年龄增长而下降。此外,β细胞的数学模型提供了一个预测质量维持葡萄糖体内平衡。作为模型的验证,发现观察和预测β细胞群之间的差异(即。残余β细胞群)相似之处观察诊断后c -肽的变化(见图5),如[34]。
总之,这个模型(即。,prototype) suggests that clinical presentation of the disease is not attributed solely to the destruction of beta cell mass but is the result of a dynamic balance between the production of insulin (i.e., beta cell mass) and the size of the system (i.e., body weight). The agreement between the model-based predictions and the reported changes in C-peptide suggests two points. First, the methods that were used in these landmark studies exhibit a certain degree of accuracy in estimating beta cell mass, while the methods may not have had good precision. By using a mathematical model to interpret the trends in the data, we are able to correct for the imprecision of the assays used. Second, the similar dynamic trends suggest that the natural history of the disease is similar across the collection of clinical studies. While the biological details associated with the autoimmune attack on the pancreas and regulation of human metabolism are missing in this simplified model, the model exhibits a fitness for use in that it is sufficiently complex to answer the question posed. Using a mathematical model to represent our prior knowledge of the biology, the model provides a unique perspective to interpret these landmark studies which challenges the common wisdom in the field of type 1 diabetes. Improved understanding of the natural history of the disease—as it helps suggest causality—is a necessary prerequisite for improving the clinical management of the disease. Understanding causality is essential for developing new drugs that hold promise for a cure.
4所示。示例2:树突状细胞的作用适应性免疫
人类的免疫系统提供了身体天然防御常数明显的冲击和机会病原体。这个防御入侵的病原体是一种紧急异构单元的集合的子集的行为,完全是一个复杂的系统35]。个人,每一个子集在编排免疫反应有独特的作用。这些细胞子集集成信息的空间和时间尺度。尽管免疫学领域的进步在过去的几十年中,我们几乎一无所知的单个组件负责免疫之间的相互作用(1,36]。一个数学模型提供了一个定量框架支离破碎的知识可以合成预测集成这些组件的行为。在本节的其余部分,我们将讨论一个原型,重点是细胞子集,在策划中起着核心作用的免疫response-dendritic细胞(DC)在肺。
随着免疫系统的哨兵,树突状细胞(dc)在启动和维护T细胞反应发挥重要作用,如辅助细胞的极化和crosspresentation外源性抗原的细胞毒性T细胞(37,38]。精确的直流所扮演的角色新创激活的T细胞是一系列步骤的顶点分布在空间和时间。这些连续的步骤包括招聘到一个外围组织,捕获抗原,贩卖引流淋巴结,和表示抗原T细胞(37,39]。这个过程的广义示意图如图6。人类活组织检查数据表明,大多数的树突细胞在肺上皮细胞来源于血液单核细胞(BMs)或血树突状细胞(BD) (40]。单独,BM和BD代表97%,血液中直流前体人口的3%。虽然这些直流前体细胞可以很容易地化验血,他们的相对贡献肺上皮细胞内的树突细胞群和它们的功能角色在推动免疫反应是未知的。此外,双相障碍的作用在很大程度上忽略了由于其相对罕见直流前体。
探索直流前体的影响招聘到肺,我们创建了一个数学模型,捕捉的动态和起源组织树突状细胞(41,42]。动态模型表明,BDs中选择性地富集的肺肺部构成直流人口的20% (41]。而令人吃惊的是,BD可能表现出更高的亲和力招聘刺激与BM相比,更重要的问题是这是否观察功能显著。的结构模型是为了捕获树突细胞生物学的一个重要方面年龄结构。
作为一个树突细胞遍历从血液肺淋巴结,它在不同的“子程序”在其基因编码使其执行不同的功能在每个隔间。这些子程序的动态执行由动态表面蛋白质表达的变化。细胞的序列变化统称为DC的成熟。蛋白质在细胞表面表达使细胞对其环境感知和响应。这些直流蛋白质动态变化表明,特定细胞反应的环境上下文是高度依赖的直流直流的特别成熟的年龄。此外,直流捕捉的能力和过程蛋白质抗原来源于入侵病原体也高度依赖的成熟状态。鉴于直流人口的动态特性,适当的计算范例代表特区人口结构模型的成熟年龄(41,42]。
虽然physiologically-structured模型提出了自1960年代中期(43),他们很少用于描述细胞群由于难以获得适当的实验数据和数学的复杂性产生的模型。考虑到适当的数据,额外的复杂性使问不同的问题。血液中细胞群的动态响应扰动已经代表使用physiologically-structured模型(例如,44,45])。在这种情况下,与年龄有关的抗原处理能力的差异这两个直流前兆群体可以通过显式地跟踪功能比较独特的亚种群。BM -之间的差异和BD-derived特区成为抗原蛋白也随时间变化时尤为明显。当抗原蛋白有一个半衰期的组织60分钟,BD-derived直流多了250%的抗原肽每个细胞相对于直流来自BM。新创辅助细胞的激活需要信号,包括抗原肽的密度,超过激活阈值(46,47]。如果抗原肽的密度是所有直流子集,平均密度的动态变化肽可能低于阈值所需的辅助细胞的激活。通过显式地占在DC表型变异,肽的密度由这少数可能超过阈值的直流子集激活。虽然这些研究强调测量直流异质性的重要性,他们还强调如何使用计算机模型将异构数据集成到定量的动态协调的树突细胞免疫作用。
5。反射:金发女孩和两个格言
使用模型来帮助理解系统行为是科学的一个中心主题超越学科界限(48]。在前面的部分,两个例子来说明有关的一些细微差别与数学建模从工程的角度来看,即原型的概念和适用性。
对于1型糖尿病模型,这两个相互竞争的理论,β细胞减少的程度在发病是一个固定值,或者观察到的减少是由于β细胞之间的动态平衡质量和体重。从数学的角度来看,模型表现出类似的复杂性作为两个模型使用一个可调参数来预测观察到的行为。Akaike信息准则(49- - - - - -51),基于信息理论,用来区分这些竞争模型使用可用的数据。密集的计算技术,如非参数引导重采样(52,53和经验贝叶斯方法17),补充信息理论指标,评估这些指标的不确定性,鉴于测量生物系统固有的不确定性。此外,这种简化模型也能够比较β细胞群的变化的变化诊断后c -肽(34]。最后,可以构建一个模型,该模型包含更多细节关于胰岛素生产的不同时间尺度(54- - - - - -56),胰岛素信号(57),和β细胞自身免疫(58]。然而,展品健身作为简化模型包含的细节是不必要的测试的理论。
在贩卖树突状细胞的研究中,提出了一种新的模式来表示细胞异质性和提供一个估计的潜在的重要性。相比之下,现有模型,假设所有树突细胞均匀(例如,59)无法获取与观察到的细胞表面标记表达式的动态模式在树突状细胞成熟(60- - - - - -62年]。需要额外的结构来表示这种细胞内异质性模型。使用计算技术,如参数识别(63年,64年),增加的成本,相关的参数,一个更复杂的模型来捕获一个更大的数据集是有道理的。然而,非自治建模框架并不适合探索问题空间组织相关淋巴结或离散的细胞间相互作用的性质。非自治的形式模型,它是一组耦合常微分方程,假定年龄隔间非常复杂,这是细胞内均匀一个隔间时代。基于代理模型的淋巴结是更适合这样的问题(65年- - - - - -68年]。从历史上看,基于主体模型专注于细胞群体行为和忽视的分子与细胞有关决策细节,比如在细胞表型进化由于当地发展线索的变化。虽然,模型,旨在将再与群体行为是新兴69年]。这突出了工程设计过程的迭代性质。作为额外的数据变得可用,数学原型可以被修改,以反映新的信息。此外,模型的形式可能会改变取决于适合使用特定的数学框架(例如,常微分equation-based或基于代理模型)来解决这个问题。
”让人联想起著名的儿童故事《金发姑娘和三只熊》,“特定数学模型的最常见的批评是它太复杂或太简单。在许多情况下,这些语句是主观的,因为它们是基于集体经验的评论家19]。的好处之一代表理论可计算的形式是,计算工具可以用来评估客观模型的复杂性。隐含的批评是吝啬的问题模型。一般来说,有两个格言托架的似是而非的解释观察到的现象:奥卡姆剃刀和爱因斯坦的安全屏障。奥卡姆剃刀原理的概念,如果有一系列的理论和可用的数据无法区分不同的理论,那么最简单的理论应该得到优先。爱因斯坦的安全屏障的概念是一个应该构造最简单的理论来解释观察到的现象,但没有简单。信息理论方法的出现提供了一个定量依据这些格言(见[70年]介绍的主题)。虽然这些时需要考虑的重要的话题建模免疫学(71年),信息理论概念已经很少应用于该领域的建模工作(72年]。最近的事态发展在基于规则的建模73年- - - - - -75年),时间尺度分析(76年),在网上基于模型的推理(17所有有助于减少障碍为集成理论上也数学模型的形式和工程的概念与实验免疫学。域内的细胞决策,这三个建模发展的组合允许一个指定一个先验偏见有限的数学模型在模型结构和使用可用的数据客观地确定适当水平的复杂性,如这个序列的论文(76年- - - - - -78年]。
总之,工程是历史领域中基础研究转化为商业上可行的产品和工艺。基础科学数据是通过使用的商业综合计算框架。将数据转化为知识是当代健康科学研究面临的主要挑战。两个例子讨论了在前面的段落的目的是说明一个工程师的计算工具包可以集成到通过数学原型实验免疫学。这些例子也说明,拥抱一个定量的角度提供了一个机会将集中实验集成到一个更大的马赛克,描述人体免疫力。通过数学原型我们能够代表明确的先验知识的动态免疫和测试这个先验知识对实验数据。此外,创建数学模型的过程提供了一个路线图未来实验努力通过识别重要的知识空白集体科学理解。最终,提高理解生物系统的复杂性对促进人类健康和恢复健康至关重要通过设计合理的新疗法。
确认
这项工作是由美国国家科学基金会支持(职业生涯1053490 David j . Klinke II),美国国家癌症研究所(David j . Klinke R15CA132124 II)和国家综合医学科学研究所(P20GM103434 QingWang)。内容是完全的责任作者,并不一定代表官方的NSF视图,美国国家癌症研究所,国家综合医学科学研究所和美国国立卫生研究院。