文摘

介绍。心力衰竭(HF)是一种常见的和致命的条件。心血管研究都集中在医学治疗心力衰竭。理论模型能够模拟和评价药物的有效性。此外,该模型还可以帮助预测病人的心脏反应治疗将有价值的临床决策。方法。本研究提出了一种快速参数估计算法构造一个心血管医学评价模型。心力衰竭治疗的结果评估血流动力学参数和综合指数的模型。血管紧张素转换酶抑制剂(acei)作为模型药物在这项研究。结果。我们的仿真结果显示不同的治疗反应卡托普利和赖诺普利,这都是ACEI的药物。量也观察到在模型中模拟。结论。我们的结果同意与临床试验的结果和以前的文献,表明该模型的有效性。

1。介绍

心力衰竭(HF)是各种心脏病的严重阶段。高发病率和死亡率是一个重要的全球公共卫生问题(1]。一半的心衰病人死在4年内,和超过一半的严重心力衰竭患者1年内死亡(2]。在美国,高频是最常见的老年性疾病,越来越多的医疗费用花在高频比任何其他疾病的诊断和治疗(3]。

临床指南、技术发展和药理干预旨在减少疾病的严重程度(4]。与医学科学的发展,各种血液动力学参数已报告在高频是至关重要的,如收缩压(SBP)、舒张压(菲律宾),血管阻力()和血管合规()。其中,血压是最易实现的参数,有效地反映了整体的血流动力学状态。弗雷明汉心脏研究(5),对894名男性和1146名女性,发现血压的增加是心力衰竭的主要危险因素。Gheorghiade等人的研究发现SBP作为心衰发病率和死亡率的独立预测因子(6]。

在临床实践中,药物治疗是主要的治疗心力衰竭。血管紧张素转换酶抑制剂(acei)、beta-blockade和利尿剂改善心力衰竭患者的生存。然而,最佳治疗剂量为一个特定的个体很难确定。一般来说,进行大规模的临床试验来评估药物疗效。然而,他们通常会导致整个人口的通用指南,而不是个人。此外,临床试验涉及高成本和长期的努力。因此,通过数学方法建模和评估药物疗效吸引了越来越多的关注。

这些方法主要是基于数学模型,模拟的行为下药物在心血管系统血流动力学参数。Diaz-Insua等人通过键合图方法模拟血压波(7]。Ursino和Magosso建立了心血管模型与动脉压力感受器,并使用该模型,模拟急性出血的监管机制(8]。大多数心血管模型是基于Windkessel模型,由血管阻力和遵从性的元素。阻力和遵从性血管的特性的主要指标,对心血管功能有重大影响。Zelis等人表明,高频可能直接增加系统性血管阻力通过改变机械性能和减少阻力血管的血管舒张能力(9]。米切尔等人说船合规扮演了一个角色在心力衰竭的病理生理学10]。他们解释说,神经体液的激活增加血管平滑肌质量和纤维化,导致减少合规。在一个特定的设置和启用,模型模拟的重要生理参数,如SBP和菲律宾。Tsuruta等人模拟高频状态和预测药物功效通过设置和调整模型参数11]。在我们的研究中,通过增加血管阻力和减少高频模拟血管电容减少心室收缩,增加舒张期僵硬。药物治疗的反应是模拟同时通过改变电阻和电容参数,解决模型的反向收购的测量血流动力学状态。可测量的生理参数用于估计未知模型参数和获得模型参数的变化对剂量的某种特定的药物的影响。因此,一个特定的仿真模型为个别病人达到预测不同剂量下药物的效果。这些模型的仿真优化剂量个体治疗成为可能。他们还提供虚拟例临床实验,促进心血管功能的调查机制,给我们有用的信息在医疗和解释。

为了使模拟生理参数与现实的的值模型参数逼近的方法必须调整。心血管模拟结果,这些常见问题的大型计算模型参数估计的时间。在我们以前的工作(12),54个数学方程组成的一个数学模型是用来描述全身心血管循环之间的相互作用。这项工作表明,模型参数的估计是整个模拟过程的“瓶颈”。在模型中,值是反复的调整,以减少模拟血流动力学参数之间的差异(如血压)和真正的价值,直到躺在可以接受的范围内。一般来说,一个模拟成本约20 - 30分钟后,可能需要2 - 5个小时达到适当的值。药物疗效评价和参数估计使用的总时间的80%。研究和临床应用,低效率模型参数估计需要解决。

本研究旨在解决瓶颈问题的参数估计在心血管建模的快速发展为药效学参数估计算法模拟预测心力衰竭治疗和个别病人的反应。

2。方法

在本节中,快速参数估计算法和药效学详细介绍了仿真模型。ACEI在本研究被选中,因为它是推荐的一线治疗心力衰竭患者(1),生产更多的血流动力学和症状的好处比其他传统医学患者。ACEI的目标血管的阻力和遵从性,因此,这种药物可以通过调整模拟的效果和Windkessel模型。

2.1。快速为心血管模型参数估计算法

在心血管系统模型中,模型参数估计的生理参数直接从体检测量。一般来说,一个重复调整模型参数,使模拟近似真实的生理参数。从本质上讲,迭代是一个枚举方法,消耗大量的时间和降低了计算效率。

如图1快速,研究提出了一种新颖的方法来估计模型参数通过构建一个映射的表面模型参数和生理参数。通过输入一组测量生理数据,相应的模型参数可以快速估计表面上的映射。这种快速算法不能只有克服缺点的计算复杂度也使模型参数的估计更准确和可靠的。在这项研究中,SBP和菲律宾,输入数据和输出的估计血管阻力和血管依从性。

方法的细节描述如下。

心血管模型在这项研究是由键合图的技术,它使用多个组件代表真正的血管。“0”结点表示动脉血管的弹性室和“1”结点表示的动脉血管阻力。血管段的键合图结构如图2和一个完整的描述的模型可以在文献中找到12]。

血管键合图对应的方程给出了(13)如下: 在哪里,,,,,,代表血压、血流量、压力动力,血管,血管阻力,血管合规,分别和血液惯性。这四个方程可以组合成一个二阶微分方程,如(2):

血液流动一个正弦函数来近似。假设心动周期是0.8秒,收缩时间0.3秒,输入血液流动波模型的定义在(3):

用在(2)的表达式(3),一个通解收缩血压的时期()派生 在哪里和是一般解的系数。根据罗et al。13),血液惯性设置为0.23和边界值吗设置为30毫米汞柱。当,达到最大值,所以()选择SBP。的表达()的函数和。合理的范围和(,在罗表示,et al。13]),SBP和表面映射数据产生,如图3(一个)。

血液流动在舒张期()= 0。解决(2),一个通解的表达式在舒张期血压派生 在哪里和系数的通用解决方案。当的波形函数最大值,然后单调减少到最低。这样一个波形被认为是一个典型的舒张压波,所以具体解决方案可以被视为在舒张期血压选择菲律宾。的()的函数和。用同样的合理范围和在收缩时期,菲律宾和表面映射数据产生如图3 (b)。

SBP和类似的解决方案可以直接来源于表面的数据。例如,如果一个人的SBP /菲律宾是120/70毫米汞柱,一架飞机的与SBP -毫米汞柱相交面图3(一个)和一个曲线对SBP,如图3 (c)。在类似的方式,一个曲线如图类似3 (d)。当与SBP的功能和与菲律宾功能合并到一个相同的- - - - - -平面上,它们的交点和值在SBP / = 120/70毫米汞柱(图类似4)。

2.2。模拟高频ACEI治疗功效

ACEI治疗的模拟,考虑到两个方面:ACEI的方式影响血流动力学状态和效果的评估。

众所周知,ACEI姿势影响主要血管的修复属性:电阻和遵从性(14),因此本研究主要关注的变化和之前和之后ACEI治疗。通过应用快速参数估计算法,一个独特的解决方案对应于高频可以获得病人的血压。为了获得的变化不同处理下,我们调查8组患者,不同剂量的ACEI。血压记录从试验报告15- - - - - -19)的基线特征如表所示1。

ACEI治疗不同剂量后,SBP和减少类似在不同的水平,导致一个新的解决方案。和表示变化的百分比和,下标前/后表示治疗前后的参数:

调查和在不同剂量治疗有助于理解ACEI的机制改变血流动力学状态。血管阻力和合规的行为可以通过生产曲线描述和对ACEI的剂量。作为典型ACEI医学、卡托普利和赖诺普利被认为是在这项研究中,和他们的表演方式的比较和导致更好的区分不同机制的ACEI治疗。

心血管系统模型可以用来模拟在不同剂量药物功效。

模型的输出参数平均动脉压(MAP)、脉压(PP)、心率(HR)、心输出量(CO)、中风量(SV)、射血分数(EF)、中风(SW)工作,等等。这些血液动力学参数是密切相关的心脏功能和至关重要的改善或恶化心脏衰竭。关于治疗的结果,综合指数,心脏综合指数(CII)生产评估血流动力学状态: 在哪里输出参数的值是和是输出参数的加权系数由主成分分析,列在表吗2。积极的加权系数表明,参数的值越小,心脏状况就会越好,所以减少CII值是一个病人恢复的迹象。

3所示。结果

通过快速参数估计算法,常见acei的剂量效应,卡托普利、赖诺普利和生产。图5说明的变化和(和在百分比)在不同ACEI剂量。是观察到的赖诺普利治疗和曲线急剧上升,达到饱和20毫克/天的剂量,密切和两个曲线运行。相比之下,和在改变逐渐但分别在每个剂量卡托普利治疗。此外,对于剂量低于40毫克/天,和诱导赖诺普利大于那些卡托普利,和的变化和在ACEI治疗往往是与剂量高于40毫克/天。

的基础上ACEI剂量和成对的收集的数据(15- - - - - -19),量效关系曲线拟合。这样的变化在任意ACEI剂量决定。药物作用是通过调整模拟出来的心血管模型中的参数。SBP的输出值,类似地图,PP、人力资源、公司、SV和其他参数。上述过程后,具体的模型。只是新病人的信息输入到模型中,血流动力学参数可以估计。

在这项研究中,我们应用该模型对个别病人(20.,21药物治疗后),并预测其结果。一个主题的典型结果如表所示3,包括模型输出和在临床试验中观察到的血压。血流动力学参数的基线和治疗前的人民共和国模拟,直到估计血压是最初的聚合,如第2栏所示。仿真还在20 mg / d卡托普利的影响,和预测药物治疗后血流量条件列3所示。SBP的测量值和类似的病人服用20 mg / d卡托普利是列4所示。

可以看出,血压接近的预测情况治疗后临床试验(20.]。比较第二列的血流动力学参数和人民与第三列,我们可以观察到的趋势更好的情况。降低血压(SBP菲律宾、地图和PP)显示了恢复压力调节。公司的增加,SV, EF和减少SW表明心脏肌肉的弹性增强,促进泵功能,减少心脏肌肉的工作。人民共和国的减少是一个整体心脏功能恢复的迹象。虽然没有真正的测量血流动力学参数(人力资源、公司、SV、EF和SW),模拟成功SBP和菲律宾。类似的结果验证了模拟赖诺普利。

人民共和国是一个集成的参数代表血流动力学状态。我们研究它的性能在不同剂量的药物。模拟数据集从文献[21)在不同剂量卡托普利/赖诺普利完成获得治疗后血流动力学参数。CII就来自这些参数,如图6。实线代表不同剂量下的模拟CII卡托普利,而虚线赖诺普利。在图中,它被认为与剂量卡托普利CII不大幅下降低于40毫克/天。CII在赖诺普利组下降迅速,当剂量< 20 mg / d,然后随着剂量的增加几乎不变。一般来说,研究结果表明,提高剂量卡托普利/赖诺普利,CII降低了。这意味着减少人民的可以是一个指标的恢复病人的整体心脏功能。通过观察CII曲线的趋势,我们可以评估不同的各种药物对心脏功能的影响。

4所示。讨论

在本文中,快速的血管模型参数估计的新算法。血管阻力和合规,扮演了一个重要的角色在医学治疗从数据表面高频计算由SBP和菲律宾,这可以很容易地获得常规的临床检查。与以前的方法相比,它需要2 - 5小时达到适当的值,目前能够确定一个独特的近似得更快、更准确。这部小说的参数估计方法还可以扩展到其他数学生理模型的应用程序。

图5显示了不同模式卡托普利和赖诺普利。自大于在同一剂量卡托普利,它表明卡托普利影响心脏病主要通过调节血管阻力。的和曲线的赖诺普利相互接近,表明赖诺普利通过调节工作和同时进行。因此,我们推断出卡托普利在心力衰竭治疗中扮演一个重要的角色主要是通过放松血管,因为它大大降低了血管阻力。赖诺普利展览效果在扩张血管,增加血管弹性,导致血管阻力和血管变化遵从性。

仿真结果(图6)之间的不同模式的有效性意味着卡托普利和赖诺普利基于各种模式。卡托普利对病人的影响是轻微的和光滑的,而赖诺普利迅速的影响。它表明,在小剂量,赖诺普利比卡托普利对改善有更重要的影响。与剂量高于40毫克/天,两种药物的性能是相似的。这些差异造成的不同影响卡托普利,赖诺普利和。

类似的结果也被披露在临床试验和其他研究。据报道,ACEI药物都可以调节心脏的情况,而且,在一定范围内,剂量越大,改善心脏功能中可以看到[22]。辛普森和贾维斯,梅恩et al ., Terpstra et al。23- - - - - -25)报道,赖诺普利将导致更好的改善高频由于其组织亲和力高,相比之下与卡托普利。然而,卡托普利和赖诺普利也有类似的功效,当他们治疗的剂量达到批准最高水平(26]。绑定的一个解释可能是,ACEI医学和血管紧张素转换酶是一个饱和的反应。常规的临床剂量是10 - 20毫克卡托普利和20 - 40毫克赖诺普利(27]。我们的研究结果表明,与10 - 20毫克的卡托普利或20 - 40毫克的赖诺普利,模拟血压恢复正常或SBP /菲律宾减少10毫米汞柱。其他模拟血流动力学参数(如公司和EF)也得到了改善。常规治疗的模拟效果满足要求(20.]。

acei的表演方式的差异可以提供提示在临床实践中。我们的研究结果建议使用赖诺普利当病人需要迅速改善身体状况。急性心力衰竭,合理使用卡托普利,因为它可能会给平滑降低血压突然低血压的风险较低。值得指出的是,卡托普利可严重的高频考虑安全满意的代理,已由迪克斯坦等表示。28]。

值得注意的是,开发模型也可以单独应用于预测心力衰竭治疗的效果。为此,血压(SBP)类似的患者应该首先测量,然后快速参数估计算法是利用获得相应的基线模型的参数。根据药物作用曲线,描述了ACEI的剂量效应的变化在一个给定的药物剂量。最后,知道的基线和变异,我们可以应用开发模型来估计血流动力学参数的预测和整体治疗效果。指表3,结果显示匹配的预测和观察血压从文献[20.,21)在5%的误差,使可靠性的证据。虽然参考没有提供其他血流动力学参数的记录(如公司、SV和EF)测量,这些参数可以通过模型模拟。然后综合指数从他们CII计算反映心脏功能。以下预测CII基线治疗后可能显示一个更好的预后。

仿真方法可以进一步用来评估其他高频药物,也就是说,beta-blockade,利尿剂、血管紧张素受体阻断剂,等等。例如,beta-blockade的药物疗效可以通过调整模型参数模拟:减少交感神经活动增加迷走神经活动以及调节血容量。协助的模型,可以分析治疗的结果。

目前的高频仿真模型到目前为止,然而,只有提供了主要评价ACEI药物和具有一定的局限性。首先,该模型并不适用于所有的病人因为不同的个体对药物的反应。当前心血管模型没有考虑复杂的循环系统。例如,桑多瓦尔et al。29日)报道,对于某些高频接受赖诺普利治疗的患者,没有明显改善血压或心脏指数。原因可能与患者的心脏antiadrenergic性质有关。第二,本研究中的应用数据从五个大型临床试验报道不同治疗时间和血压水平,这可能导致参数估计的偏差。最后,模型可靠性应该得到更多的验证。我们已经评估模型评估血压,哪种方法真正的。在未来的工作中,公司、SV、EF和其他治疗前后血流动力学参数应该收集来验证模型的可行性。改善,进一步验证模型的性能,预计更多的临床调查。

5。结论

心力衰竭是一种严重的心血管疾病,导致越来越多的公共医疗的负担。数学建模与仿真在心血管研究近年来吸引了太多的关注。然而,在参数估计的困难阻碍了这些模型的临床应用。本研究提出了一种新颖的算法快速心血管模型参数的估计。从病理参数设置,心力衰竭治疗可以通过调整模拟血管阻力和遵从性。剂量效应评估通过对比model-derived与诊所血压测量以及工业联合会综合指数。结果显示5%的误差之间的模拟和测量血压。此外,我们还获得了CII指数可以综合反映心脏状况。我们进一步应用这种方法研究ACEI药物的量效关系。关系曲线生产和卡托普利和赖诺普利可以区分不同的结果。 These results coincide with the conclusions from clinical trials and previously studies. Moreover, this work may offer a quantitative tool for constructing patient-specific treatment plans of HF treatment and can be used in evaluating the dose effect of other HF medications.

确认

支持的工作是由中国国家自然科学基金(批准30970760)和浙江省科技部门(批准2006 c13018)。特别感谢齐邵明尼苏达大学生物医学工程部门的技术支持。