文摘

生物发光断层扫描(BLT)是一个分子成像模式,可以在小动物立体解决分子的过程在活的有机体内。BLT问题的病态性性质使其重建熊nonunique解决方案和对噪声十分敏感。在本文中,我们提出了一个基于semigreedy稀疏BLT重建算法的方法。减少病态性和计算成本,最优容许源区被使用迭代搜索树的自动选择。该方法获得了整个身体的快速和稳定重建来源和实施约束不使用一个正规化的惩罚项。数值模拟鼠标地图集,在活的有机体内老鼠实验来验证该方法的有效性和潜在的。

1。介绍

由于其能力监测生理和病理活动在分子水平上,小动物光学分子成像已成为生物医学研究的一个重要方法。生物荧光成像、光学分子成像模式之一,吸引了注意力的优势敏感性,特异性,在癌症研究和药物开发和成本效率1- - - - - -3]。与平面发光成像相比,BLT可以三维重建生物荧光探针在小动物(4]。

通用BLT模型是不适定的。然而,它已经从理论上证明解唯一性可以建立在实际的限制使用先天的知识(5]。在大多数现有的重建,多光谱测量6- - - - - -10),允许源区(PSR) [9- - - - - -12],和稀疏重建[13- - - - - -15)三种常见的策略来减少生病posedness BLT。尽管多光谱技术提高重建质量在一定程度上通过增加可测量的数据,他们反过来强加一些限制等实际应用的增加信号采集时间和高计算成本(16]。此外,PSR策略可以显著提高重构源的定位精度和降低计算成本通过限制重建地区变成一个小的区域。然而,在实际应用中,允许的区域的大小和位置对成像结果有显著影响(5]。此外,由于发光源分布通常是稀疏的在实际应用中,只有不足边界测量可用,压缩传感可以造福BLT重建算法在空间分辨率和稳定。最近,出现了许多稀疏重建方法在BLT (17- - - - - -19]。他们中的大多数BLT反问题表述成最小化目标函数,结合稀疏正则化项二次误差项和解决它通过计算驯良的凸优化方法,如线性规划和梯度方法,然而,稀疏正则化方法的有效性很大程度上取决于正则化参数的选择在实际应用19]。

现有的作品证明了PSR可以提高重建质量减少的数量未知的变量。虽然可以利用PSR获得有意义的结果,是基于生物荧光信号先天的知识可以从一个特定的生物医学应用程序(4,11,12),在大多数情况下,它相当困难手动选择这么小的和适当的地区。最近,一些最优容许源区BLT方法出现了。峰等人提出了一个重建BLT幽灵似地解决基于自适应算法粗略估计的最优容许源区和多级有限元方法(FEM), Tikhonov正则化是用于解决约束BLT逆问题[9]。nas和帕特森提出了两步生物荧光的重建算法,在允许的区域减少了使用一个迭代的基于L1范数最小化的解决方案(10]。这些作品证明了最优的可行性和潜在的PSR与数值模拟技术。然而,前两次的重建也需要正则化方法重构允许地区来源,使重建结果还取决于正则化参数的选择。此外,他们证明了有规律的幻影模拟了没有在活的有机体内实验验证。

在这项工作中,小说BLT重建算法提出了基于半贪婪的方法。最优PSR问题转换为一个寻找正确的支持源分布的动态演进的候选子集,并自动选择最优PSR使用迭代搜索树。因此,系统矩阵的列被视为建立搜索树的节点,每个路径从根到叶节点表示一个候选人。搜索树初始化一些非特定的节点。在每个迭代中,新节点附加到最有前途的道路,这是选择最小化代价函数基于残留。容许源区是通过添加节点消耗高概率贡献源。在系统矩阵,对应的列中包含的节点最有前途的选择路径获取源分布。通过自动选择最优的PSR,该方法减少了患病posedness问题和实施约束不使用一个正规化的惩罚项。

本文组织如下。节2、提出光子传播模型与有限元BLT的逆问题,介绍了该算法。节3的数值模拟鼠标图集展示了该方法的性能。节4,一个在活的有机体内老鼠实验进行进一步评价其可靠性。最后,我们讨论的结果和结论。

2。方法

光传播生物媒体本质上是辐射能的运输。辐射传递方程(RTE)可以在浑浊的严格描述光传输媒体(20.]。相比与其他近似等RTE的简单的球面谐波,球函数和离散纵坐标,下面的稳态扩散近似方程(DA) (1)是最受欢迎的一个由于其温和的计算效率和明确的物理意义4,5,11,15,21]。假设生物荧光成像的实验是在一个完全黑暗的环境中执行,没有光子传播通过边界罗宾,方程的边界条件(2)如下: 在哪里域的问题,捐赠源能量分布,代表了照片影响率,吸收系数,是减少散射系数,指出了光学扩散系数,捐赠的边界问题,代表之间的不匹配系数及其周围的介质。被测量的边界是由即将离任的辐射如下:

有限元法是一种强大的工具为解决DA方程(4,6- - - - - -10]。利用有限元离散方法求解域,使一系列的转换和重组,线性关系链接源分布在非均匀介质,和表面的光子通量密度建立如下: 在哪里内部节点的源分布,是可测量的光子通量光子边界节点上,是正定矩阵,是权重矩阵。不可测的条目和相应的行可以删除。然后一个新的线性关系可以获得如下(4,22]:

BLT,域的发光来源通常是非常小的和稀疏而整个重建领域。这意味着,只有更少的非零组件。因此,系统矩阵可以被看作是字典,然后呢less-term表示了字典。因此,该方法的目的是对源空间约束只选择部分,有助于源分布。在稀疏近似的语言、贪婪追求算法是有用的方法来解决这个问题23,24]。例如,正交匹配追踪(OMP)贪婪的方式是选择列(25]。根据经济的引入,重建开始空指数集。在每个迭代中,我们选择的单一列最强烈与其余的一部分。然后,我们减去它的贡献和迭代剩余。重建的迭代次数后停止。不幸的是,从实验结果如图2和表2,我们发现OMP,单路径算法,无法达到预期的预期重建生物荧光的来源。在实验中,当一个路径的计算选择一个错误的列,正确的候选人表示仍在一组之一。因此,将多路径搜索策略是积极提高重建。在本节中,semigreedy方法被用来寻找正确的支持在动态发展的候选子集。

一般最好第一(GBF)是一个构造树的搜索算法通过扩大最有前途的节点选择根据指定的规则。搜索算法,GBF的研究最多的一个版本,可以在组合找到路径搜索。它选择一个最优路径通过最小化一个添加剂评价函数,在那里目前的成本评估路径从开始节点来,是一个启发式的估计成本的路径之间的剩余和一些目标节点(26- - - - - -29日]。在我们的问题中,搜索树的迭代建立了节点,它代表的字典原子。每条路径从根到叶节点表示一个子集的字典原子是一个候选人的支持。让我们定义的符号。和表示路径中包含的原子和相应的系数向量正交投影后得到的残渣上选中列的设置(25]。同样的,和代表所选的原子th节点路径和相应的系数。

搜索树开始用更少的未指定的节点。一个简单的方法是选择绝对的内积最高的节点。为了找到尽可能少的节点,搜索必须不断进行评估,以决定下一步应该消耗的可用路径。因此,评价函数定义如下:

旁边的评价功能、辅助功能也需要评估带来的成本增加一个首选的目标节点的路径。一般来说,根据期望平均平等的贡献未启封的节点,辅助函数可以建立如下: 在系数被定义为。是一个非零的条目数之间的比例和零条目的解决方案吗。众所周知,稀疏的解决方案只有更少的非零项。因此,在大多数实际应用中,非常小于1。在这里,我们选择。如果源分布可被视为K-简约信号,可以计算。成本函数可以写成: 在哪里是一个常数。很多不同的实验包括2 d和3 d重建模型实验进行评估的影响在源重建。我们发现可以获得更好的结果时的不同区间[1.00,1.25]。因此,在我们的实验中,它的价值来自be1.05间隔和设置。

在实践中,如果所有的孩子最有前途的部分路径添加到搜索树在每个迭代中,这棵树可能有太多的搜索路径。因此,采用以下修剪策略指导如何树生长。

第一个是关于扩展/路径。在每个步骤中,没有必要都未开封的原子添加到当前最优路径。我们可以扩大搜索树的孩子绝对内积最高的残留物所选择的路径。这种修剪策略降低了上界的路径。实际上,和选择要远小于吗,这可以大大减少参与搜索的路径。虽然每个路径的扩展数量是有限的大小的,它还需要控制路径。因为在每一次迭代时添加新的路径继续增加所需的内存。因此,为了减少内存需求,我们采用了“定向搜索”战略30.)和限制树中的路径的最大数量的波束宽度。当超过这个极限,最大的路径成本被视为最严重的路径,从树中删除,直到路径仍然存在。在这里,和分别将4和200年。此外,由于节点的顺序沿着一条路径是不重要的,合并后的等效路径提高搜索性能也是很重要的。为此,我们定义了一个路径等效性概念;和两条路径有不同的长度吗。如果所有的原子中可以找到这些由连续的子集,我们定义上述两条路径是等价的。因此,插入的树是不必要的。

搜索树的生长完成后,观察之间的线性关系和选择的PSR可以建立如下:

由于最优路径中包含的节点可以远小于所有节点的数量,(9)是一个超定的线性方程。因此,内存有限的变异Broyden弗莱彻戈德法布Shanno (LBFGS) [31日)被用来直接解决(9)。

3所示。模拟研究在鼠标地图集

在本节内,提出了异构仿真演示鼠标应用该方法的性能。实验数据被二重形式收购BLT / ct机系统在我们的实验室开发的(32,33]。利用图像处理和交互式分割技术、异构模型包括心、肺、肝、骨、脾、和肌肉。光学系数为每个器官都列在表1(34]。在这里,躯干部分的高度重建地区被选为25毫米。

3.1。在单个源情况下重建

在实验中,与0.6毫米直径球形来源是放置在肝脏与中心(18.24毫米、31.58毫米、47.29毫米),如图1(一)。源被建模为各向同性点光源的强度将2西北/毫米³。对于提出的问题,采用有限元法获得边界上的综合测量。阿特拉斯模型离散成tetrahedral-element网30892个节点和167841个元素。生成的模拟光子分布在边界上呈现在图1 (b)。然后提出解决方案被投射到一个20068个元素组成的粗网格和3098个节点,用于重建源。

为了更好地说明本文方法的性能,我们将该方法与OMP (25]和FIST-L1 [35,36]。前者是一个典型的贪婪追求稀疏信号恢复的方法。后者,稀疏正则化方法,可以被视为一个不适定的线性逆问题的标准方法,已用于荧光分子断层扫描(FMT)和BLT。这里,FIST-L1的步长计算通过使用估计算法中引入[35]。自正则化参数正则化方法中起着重要的作用,我们进行了两个实验不同的正则化参数被设置为4 e-11和4平台以及,分别。所有的重建进行了个人电脑上3.2 GHz的英特尔Core2双核CPU和2 GB RAM。

重建的品质是定量评估的位置误差和最大的强度。位置误差被定义为欧氏距离和,在那里和源中心的实际位置和节点的位置与最大的值,分别。提出了重建结果的视觉效果的形式切片图像和iso-surfaces,如图2。另外,关于参数的详细信息和最后的定量重建结果总结在表2。

我们发现L1正则化重建位置的最优正则化参数和该方法是相同的。具体来说,重建中心(18.26毫米、31.97毫米、47.28毫米),从实际的源位置误差0.3995毫米,而OMP是2.9605毫米的位置误差。经济新闻的表现不如其他两个方法。L1正规化表现良好,获得满意的重建源本地化和最大价值。然而,正则化参数的选择对重建结果的影响很大。至于该方法,它表现略优于L1正规化与手动优化重建正则化参数的最大价值。此外,它也是一个有效的重建方法。

上述实验没有噪音。为了评估该方法的敏感性不同噪声水平,6例进行了测量增加了5%,10%,15%,20%,25%和30%的高斯噪声,分别。我们也做了一个比较该方法与FIST-L1正则化参数,该计划原定于4 e-11。重建结果在不同噪声水平下编译表3和图3表明该方法是健壮的测量噪声。

3.2。源和多源案件的两倍

双重来源设置也被认为是为了评估方法。两个来源中使用具有相同的大小作为一个单一的来源情况。他们的力量和地位被设置为2西北/毫米³和(18.24毫米、31.58毫米、47.29毫米),1西北/毫米³和(18.74毫米、39.15毫米、47.06毫米),分别。重建结果如图4和表4。

多个源设置仿真实验也提出了进一步验证了该方法的能力。根据设置在双源情况下,相同的大小和形状的第三个来源是补充道。其强度和位置被设置为1.5西北/毫米³和(23.60毫米、37.94毫米、47.45毫米)。最终的重建结果呈现在图5和表5。两组实验的结果表明,资源利用该方法可以准确区分。

4所示。在活的有机体内实验验证

除了数值模拟与鼠标阿特拉斯,一个我n体内实验是对鼠标进行进一步测试方法。实验也用二重形式BLT / ct机进行系统在我们的实验室32,33,37]。裸体无毛小鼠(ν/ν,实验动物中心,北京大学中国)被用在这个实验。模拟一个已知发光来源,自制的圆柱形光源长约3毫米,1.5毫米直径的腹部植入鼠标在这个实验中。的来源是由一根导管充满发光液和所发出的红色发光光有类似的发射光谱与萤火虫luciferase-based来源。

在实验开始之前,CCD (VersArray、普林斯顿仪器,特伦顿,新泽西州,美国)是利用液态氮冷却到110°。鼠标是麻醉和放置在一个老鼠夹。鼠标持有人将旋转到0°、90°、180°和270°。每四个位置,鼠标由CCD摄像机拍摄的。光学数据获取后,鼠标被使用的微ct扫描获得的解剖地图可以提供重建结构信息的来源。然后CT数据划分为五个区域代表肌肉,肺,心脏,肝脏,肾脏,分别如图6()。异构模型包括5个组织被离散成网格包含11917个四面体元素和2557个节点。不同组织的光学参数计算基于表中列出的文献6(34,38]。光学数据注册与体积网格,并测量数据被映射到网格的表面。映射的结果光子分布如图6()。

过了大约8秒完成重建使用该方法。最后的结果呈现在图7,重建源中心(37.17毫米、38.82毫米、20.92毫米)与实际的偏差约2毫米中心。在重建结果中可以看出,该方法可以获得满意的生物荧光源本地化。

5。讨论和结论

在本文中,我们提出了一种新的方法基于semigreedy生物发光断层。重建结果的模拟鼠标图谱表明,该重建方法能够准确、稳定定位源从全身发光,即使在嘈杂的测量。的在活的有机体内实验进一步表明其性能。

PSR策略可以显著提高重建质量。然而,在大多数情况下,选择这么小的和适当的地区unconvenient经验,甚至可用。在这项研究中,最优PSR问题转换为搜索正确的支持源分布的动态演进的候选子集。BLT稀疏分布的特点,只有列有助于源使用semi-greedy方法自动选择重建。强加的约束问题的源空间减少了患病posedness和计算成本。

需要指出的是,在活的有机体内实验是不准确的模拟。一些原因可以解释这一现象。首先,生成错误,当能量分布从2 d图像映射到一个3 d鼠标表面。其次,只有五个主要分段组织用于构建异构模型而其他人只是被认为是肌肉,也导致错误。最后,光子传播的准确性重建模型是非常重要的来源。扩散近似使用由于其温和的计算效率和明确的物理意义。然而,它有一些局限性在某些地区,如无效或更多吸收区域。因此,DA模型所带来的误差是不可避免的。正如上面所讨论的,我们未来的工作将集中在研究更精确的模型来描述光子在生物组织中传播和改善实验程序和成像系统进一步推动重建质量。

确认

本文支持中国的国家基础研究计划(973计划)资助。2011 cb707700,中国科学院知识创新工程在批准号kgcx2 - yw - 907,中国的国家自然科学基金批准号。30970780,81000624,81027002,81071205,30970778,81071129,81101095,4111004号北京自然科学基金、北京市教育委员会科技重点项目批准号下KZ200910005005,中国教育部博士基金批准号20091103110005下,年轻的国际科学家的奖学金的中国科学院批准号2010 y2ga03,和中国科学院客座教授高级国际科学家t2g36批准号2010。