评估乳腺癌的雌激素对动力学的影响

文摘

在世界范围内,乳腺癌已成为女性的第二个最常见的癌症。这种疾病目前已被评为最致命的癌症妇女但鲜为人知病因。我们现在的雌激素的影响作为乳腺癌危险因素的动力学。我们开发一个确定性数学模型显示通用动力公司的乳腺癌与免疫反应。这是一个four-population模型,包括肿瘤细胞、宿主细胞,免疫细胞和雌性激素。雌激素的影响纳入模型。结果表明,存在额外的雌激素会增加患乳腺癌的风险。

1。介绍

在许多癌症类型中,乳腺癌是女性的第二个最常见的癌症,超过只有皮肤癌。发展中浸润性乳腺癌的机会在一个女人的生命中的一段时间(略小于约12%1]。仅逊于肺癌,乳腺癌是女性癌症死亡的第二大原因。乳腺癌的几率将负责一个女人的死亡是约在361]。这种疾病已经在过去发达国家更为明显,但很快越过边界到非洲和亚洲的发展中国家。目前在津巴布韦,乳腺癌是女性的第三大癌症死亡负责所有年龄段的粗死亡率为5.6每100人000人,超过了只有宫颈癌和卡波西肉瘤2]。乳腺癌是一种恶性肿瘤(癌症),开始在乳腺癌细胞,也就是说,一组癌细胞可以长成(入侵)周围组织或扩散(转移)身体的遥远的地区。开始当乳腺细胞开始生长失控导致DNA损伤控制体内所有细胞行为的组织。当DNA受损,正常细胞修复损伤或细胞死亡,但在癌症细胞,破坏DNA并不是修复,不应该死。相反,制造新细胞异常细胞具有相同DNA受损的身体不需要。一个转基因细胞生长成肿瘤在逐步发展。

有几种类型的乳腺癌,但有些是很罕见的。在某些情况下一个乳腺肿瘤可以结合这些类型或者侵入性和的混合物原位癌症。性导管癌原位(DCIS)是最常见的一种非侵入性乳腺癌。DCIS意味着管道内的癌细胞,但并没有传遍的墙壁周围乳腺组织导管。然而,在从牛奶通道(管)的乳腺癌,它可以突破管道的墙壁,成长为乳房的脂肪组织。在这一点上,它可以扩散(转移)到身体的其他部位通过淋巴系统和血液,现在将称为浸润性导管癌(IDC)。小叶癌原位(如)是另一种类型的非侵入性乳腺癌开始的乳用腺体和通过小叶的墙壁不生长。这可以成为入侵和扩散到身体的其他部位浸润性小叶癌(ILC),一个国家难以检测的乳房x光检查。

2。风险因素和弱势群体

有许多因素影响个体患乳腺癌的概率,其中一些人能改变和一些无法改变的。风险因素,甚至一些,并不意味着一个会自动发展疾病。女性患乳腺癌的风险更高,尽管男性也被发现(3]。这些因素包括使用酒精的风险相对于酒精消耗的数量增加,超重或肥胖,尤其是绝经后妇女。肥胖会增加雌激素水平由于脂肪组织产生少量的雌激素(1]。高剂量的辐射也增加患乳腺癌的风险,从日本广岛的原子弹辐射引起的乳腺癌发病率增加,尤其在女性暴露在十几岁时,当他们的乳房细胞非常不成熟4]。重复x射线照射治疗肺结核、产后乳腺炎,胸口痤疮,监测治疗脊柱侧凸增加风险(5]。一个女人可能怀孕后癌细胞形成了在她的乳房,一个可能是休眠的细胞很多年了。然而,妊娠、雌激素水平上升刺激休眠癌细胞成长成为一个真正的临床检测癌症(6]。

在非西班牙裔白人女性乳腺癌发病率较高而非裔美国女性对大多数年龄段。乳腺癌的发病率和死亡率较低的女性其他的种族和族裔群体像亚洲人,非洲人,比在非西班牙裔白人和西班牙裔白人和非洲裔美国妇女1]。然而,45岁以下的女性中,乳腺癌是女性更常见的在非洲裔美国人。有女性风险更高的近亲有这种疾病。有一个直系亲属(母亲、姐妹或女儿)与乳腺癌大约双打女人的风险。有2个一级亲属增加她对三倍的风险。的风险是未知的,但女性乳腺癌家族史的父亲或兄弟也会增加患乳腺癌的风险。总之,不到15%的患有乳腺癌的妇女有一个家庭成员的疾病。这意味着,大多数(85%)患乳腺癌的妇女没有这种疾病的家族史(7]。一个女人在一个乳房与癌症有3 - 4倍增加患乳腺癌的风险在另一个乳房或在同一乳房的另一部分8]。某些DNA遗传改变可以增加患癌症的风险,并负责运行在家庭的癌症。例如,乳腺癌基因1和2 (BRCA1和BRCA2)是肿瘤抑制基因。这些基因的突变可以继承自父母。突变时,他们不再抑制异常生长和更容易患上癌症9]。

2.1。雌激素作为一个风险因素

雌激素是一种化学信使。是至关重要的正常的性发育和功能对生育的女性器官重要如卵巢、子宫和乳房。雌激素还有助于调节女性月经周期。它是乳房的正常发育所必需的。它还有助于保持心脏和骨骼健康。然而,在每个月的月经周期,女性暴露于雌激素水平增加,尤其是在一个鸡蛋是由卵巢排卵。怀孕期间,女性长时间暴露于高水平的雌激素。如果一个女人生在32周或人工流产,她将会增加雌激素暴露没有小叶分化的保护作用。雌激素可以通过两种方式导致癌症。它作为一个“有丝分裂原”; that is, it stimulates breast tissue to increase cell divisions (mitosis). This sometimes results in cancers due to errors in cell division (mutation). Secondly, certain metabolites of estrogen also act as carcinogens or genotoxins, by directly damaging DNA, thereby causing cancer cells to form [10]。雌激素暴露在环境雌激素的形式称为“xenoestrogens”等天然植物雌激素的植物或人工合成的化学物质可以像人类雌激素的卵巢。Xenoestrogens可以模仿人类雌激素的影响有一个化学结构,使他们能够适应雌激素受体关键符合一个锁的方式。

雌激素的存在也可以激活松弛素等激素刺激细胞分裂。事实上,松弛素(RLX)已被证明具有强大的影响细胞生长和分化的乳腺癌(MCF-7) (14]。然而,RLX的影响是引起雌激素可能通过诱导RLX受体在子宫肌层的细胞(15]。因此,在一般情况下,它可能与患乳腺癌的风险,因为它的角色在刺激乳腺细胞分裂,工作在乳腺癌生长和发育的关键时期,对松弛素等激素的影响,刺激乳腺细胞分裂,并支持过量肿瘤的生长。其他研究也表明,有一个积极的内源性激素水平之间的关系在绝经后妇女患乳腺癌的风险16]。激素避孕机制,有两种激素,雌激素和黄体酮。激素避孕机制涉及口服避孕药服用,甲孕酮和植入物。这些通过释放合成激素避孕防止释放卵子从卵巢排卵和增稠宫颈粘液,这有助于阻止精子进入子宫和通过一个鸡蛋很难附加和生长在子宫。

2.2。研究其他风险因素

在寻找这种致命疾病的真正原因,许多风险因素的研究。口服避孕药使用经历了多次讨论作为乳腺癌的一个风险因素。病例对照研究进行荟萃分析,解决之前口服避孕药与乳腺癌有关。MEDLINE和PubMed数据库和文献评论搜索来确定相关的材料发表在1980年或之后。34研究确定符合入选标准。两个评论家提取数据从原始研究的文章或研究的作者提供的数据。DerSimonia-Laird方法被用来计算集中优势比(ORs)和置信区间(CIs)。Mantel-Haenszal测试是用来评估OC使用和乳腺癌之间的联系。结果表明,使用口服避孕药与绝经前乳腺癌的风险增加或(1.19)和95%可信区间(1.09 - -1.29)和使用不同的模式。这是与乳腺癌风险有关怀孕的(OR, 1.29; 95% CI, 1.20–1.40) and nulliparous women (OR, 1.24; 95% CI, 0.92–1.67) [17]。然而这是不特定的口服避孕药调查是否有雌激素,孕激素,或两者兼而有之。其他研究人员认为,女性雌激素水平增加在形式的OC或接受外源性雌激素荷尔蒙替代疗法(18]。此外,人们还普遍认为OC和荷尔蒙替代疗法相关的风险取决于暴露的持续时间,最低的女性从未使用OC或荷尔蒙替代疗法19]。

堕胎和生育也被调查为乳腺癌的危险因素。在研究、建模和预测基于堕胎和其他风险因素。他们国家癌症登记数据用于女性乳腺癌发病率在八个欧洲国家:英格兰和威尔士,苏格兰,北爱尔兰,爱尔兰共和国、瑞典、捷克、芬兰和丹麦的选择,因为他们的全面的数据对堕胎发生率。松弛素也被发现促进乳腺癌细胞的分化在体外,更具体地说,MCF-7乳房腺癌的细胞。MCF-7细胞可以诱导分化途径取得进展的影响下松弛素(RLX),肽激素,已被证明具有强大的影响生长和分化的鼠乳腺导管上皮和肌上皮细胞在活的有机体内(20.]。雌激素参与也被提出。事实上,如图所示为正常的乳腺,雌激素还需要允许松弛素产生的影响(14),可能通过诱导耻骨松弛激素受体,发生在myo-metrial细胞(15]。

金属协会与患乳腺癌的风险暴露是目前正在讨论一个主题。一个实验做了科学证据的审查在体外和在活的有机体内乳腺癌研究和流行病学的证据之间的联系和接触金属。发现有越来越多的证据表明,金属等环境污染物在乳腺癌中发挥作用(21]。基于相对较少的研究,文献回顾发现重要的缺陷和差距在当前文学评估乳腺癌的发病率的连接金属接触。

一些研究显示,选择性雌激素受体(SERMs)他莫昔芬和雷洛昔芬可能降低女性患乳腺癌的风险与某些乳腺癌危险因素。但到目前为止,很多女性不愿服用这些药物,因为他们担心可能的副作用。新研究看是否芳香化酶抑制剂;曲唑和阿那曲唑等药物,依西美坦可以减少在绝经后妇女患乳腺癌的风险。这些药物已经被用作辅助激素治疗,防止乳腺癌复发,但没有一个是通过降低患乳腺癌的风险。这些药物之一,依西美坦,最近已被证明能够降低浸润性乳腺癌的风险在风险增加65%的女性。Fenretinide,类维生素a(药物和维生素a),也正在研究来减少患乳腺癌的风险。在一个小研究,这种药物降低乳腺癌风险它莫西芬。其他药物也正在研究降低乳腺癌的风险(1]。

研究继续发现生活方式和习惯,改变患乳腺癌的风险。正在进行的研究是观察运动的影响,体重增加或减少,饮食对乳腺癌的风险。研究的最佳使用基因测试BRCA1和BRCA2突变继续快速。科学家们也正在探索如何常见的基因变异会影响患乳腺癌的风险。每个基因变异影响控制在适度风险(10 - 20%),但是当他们一起可能有很大影响。乳腺癌的潜在原因环境近年来也得到了更多的关注。尽管关于这个主题的科学仍处于早期阶段,这是一个活跃的研究领域3]。

3所示。乳腺癌的治疗

乳腺癌的治疗可分为广泛的群体,基于他们的工作方式以及何时使用它们。这些包括手术、化疗、放疗和激素疗法。手术是当乳房肿瘤切除部分乳房切除手术和乳房切除术。部分乳房切除手术只删除影响乳房的一部分,但删除多少取决于肿瘤的大小和位置和其他因素而乳房切除手术移除整个乳房。删除整个乳房组织,有时和其他附近的组织。这可能是一个简单的形式乳房切除或skin-sparing乳房取决于是否有需要立即重建乳房。

顾名思义,放射治疗是治疗与高能射线或粒子,摧毁癌细胞。这也是用于治疗癌症已扩散到其他领域,例如,骨头或大脑。它可以通过两种方式进行管理,体外放射和内部辐射。体外放射辐射时集中从一台机器在体外受癌症影响的地区。这个过程更像是x射线,但这里辐射更为严重。近距离放射疗法,也称为内部辐射,当目标辐射光束在人体外,放射性种子或球团直接放置到旁边的乳房组织癌症。其政府被肿瘤大小有限,肿瘤的位置和其他因素有关病人的身体状况。系统的治疗是指药物可直接口服或直接进入血液中癌细胞在身体的任何地方。化疗、激素治疗和靶向治疗的例子。

化疗是抗癌药物治疗,可以静脉注射(注入静脉)或嘴。给出了周期,每个周期治疗后恢复期。治疗通常持续几个月当chemotreatment给没有证据表明癌症手术后的患者。这就是所谓的辅助治疗。当手术前的治疗,化疗被称为新辅助治疗。激素治疗激素治疗常作为辅助治疗有助于减少术后癌症复发的风险虽然也可以用作新辅助治疗。这是当几个方法阻断雌激素的影响或降低雌激素水平是用来治疗激素受体阳性乳腺癌。然而,激素疗法并不帮助病人的肿瘤都是雌激素受体(er)和孕酮受体(PR) -。

4所示。模型在肿瘤的生长

几个数学技术已经应用于乳腺癌的研究(11,22- - - - - -24]。延迟微分方程模型被用于乳腺癌细胞与免疫系统之间的相互作用。开发模型与时滞微分方程建模乳腺癌占不同的细胞周期和包括评估药物治疗,但忽略了静肿瘤细胞(11]。另一个相关的模型包括静止细胞,但忽略了免疫反应和药物治疗有考虑的增殖和静止细胞的相互联系的经济增长模式(22]。为了提高所做的研究(11,22),一个集成模型的时滞微分方程形式开发占静止细胞,免疫细胞,包括药物干预。他们包括附加条款的影响占紫杉醇对静止细胞(25]。

在其中一项研究身体质量指数(BMI)之间的关系,更年期状态,雌激素替代疗法(ERT)和乳腺癌的风险,开发了一个数学模型,结果表明,雌激素水平负责体重指数之间的关系,ERT,更年期状态和乳腺癌的风险23]。统计分析和随机建模也被应用于乳腺癌研究和肿瘤的生长26]。他们处理方面应用于乳腺癌的概率和统计研究。从在体外实验中,乳腺癌细胞,MCF-7在不同类型的基质细胞的行为。更具体地说,它是不同的基板的刚度影响的细胞是最感兴趣的。对聚合的影响周围的细胞数量和形态参数(模拟)组织的刚度进行了分析使用方法从线性混合模型理论。分析表明,某些参数是不同组织刚度明显不同。随机建模与初步研究了肿瘤生长和某些类型的随机性引入。他们数值模型如何回应调查的随机行为定义的参数突变特征。肿瘤生长的模型是相当稳定的对小随机扰动。对重要参数随机性的情况下,细胞(正常和突变)的平均数量是高度依赖的期望值表示相应的参数值的随机过程。这提出了一个稳定的状态在体外实验和自在活的有机体内实验已知的不稳定,存在的风险因素在肿瘤辅助行为。

一个数学模型对肿瘤的免疫反应入侵也使用竞争开发模型。肿瘤细胞的人口,CD8⁺T细胞群,自然杀伤细胞群竞争在某种程度上几乎相似的竞争生态模型提出的(24]。这有一个基本方面的免疫细胞与肿瘤细胞相互作用。肿瘤细胞刺激免疫反应的存在,代表积极的非线性增长的免疫细胞。这种类型的反应项是相同的形式各自的模型中使用的术语(27]。

细胞数量也会争夺营养和自然细胞的需求导致营养消耗模型。伯顿(28)首次提出,扩散和营养消耗可能会限制实体瘤,此后大量的研究描述了时空的肿瘤细胞种群之间的相互作用和养分。nutrient-limited肿瘤生长的早期模型计算了养分浓度资料作为肿瘤球体半径的函数,改变是由于细胞增殖率(29日]。后来的模型合并不同程度的细胞运动的复杂性。肿瘤细胞增殖和死亡被认为是只依赖于一个通用营养(最常氧)。然而,一些人认为一些营养和pH值的影响细胞群(30.]。

盖尔模型也是一个广泛使用的模型,建立了模型预测女性患乳腺癌的风险。这是由一个嵌套病例对照研究在一群白人女性为了计算多元接受定期进行筛查性乳房x光检查乳腺癌的相对风险基于初潮的年龄,年龄第一次出生,一级亲属的数量(母亲和姐妹)与乳腺癌、乳腺活组织检查,是否典型增生出现在任何活检标本(31日]。然而,这种广泛使用的模型不能预测乳腺癌的风险在年轻女性一般和不应被用于这一目的32]。它还低估基因遗传性乳腺癌,因为它没有考虑到父亲的历史。模型还不能预测的风险在40岁以下的女性,也不是在所有年龄段的非洲裔美国女性(33]。

Cell-DEVS,开发者的扩展形式,已被用于模型肿瘤免疫系统涉及到越来越多的肿瘤与免疫细胞互动(34]。这有一个优势,促进细胞模型的形式化规范和重用。Cell-DEVS模型实现和测试使用CD + +工具包和仿真结果表明,该模型捕获目标定性方面的肿瘤生长和免疫系统的反应35]。基于仿真的参数估计提供了一种强有力的手段,在复杂的随机模型估计参数。使用模拟计算极大似然估计量在乳腺癌的自然历史进行了讨论。分析、仿真提供了一个直接的巨大复杂性的计算这样的估计模型(36]。

普遍提出了肿瘤生长模型假定增长率成正比恶性细胞的数量(37]。但目前,最难的挑战造型肿瘤生长和治疗评估参数模型,在数学上简单的和广泛适用的38]。大部分的风险因素显示一个协会与雌激素强调我们寻求发展的竞争生态模型的肿瘤细胞和免疫反应,以评估乳腺癌的雌激素对动力学的影响肿瘤。

5。等模型

基于先前的许多有用的模型在肿瘤的生长我们这里考虑将总人口的模型的乳房组织细胞在任何给定的时间分成三组,包括正常或宿主细胞,肿瘤细胞和免疫细胞类。正常细胞类,用在形式的上皮细胞,使乳房组织。正常的细胞分化和死亡,因为他们没有改变DNA控制细胞的行为。我们假定正常和肿瘤细胞争夺空间和资源在一个体积小,因此假定竞争模型使用Gatenby [39]。正常细胞呈现指数级增长的人均增长率由于DNA启动(39]。是一种由贪婪导致的损耗速度对资源的竞争如营养和氧气或物质的积累从细胞内代谢释放自己。

肿瘤细胞,用在任何时候,代表一个类的乳腺癌细胞受损的DNA。有51乳腺癌细胞系这镜子145乳腺肿瘤40]。这些可以分为两个主要的分支,鲁米那,雌激素受体(ESR1积极),和官腔,没有雌激素受体(ESR1负)。然后,我们假设一个齐次腔的类型的癌细胞的MCF-7形式,MDAMB361, BT474 T47D, ZR75细胞系。一些肿瘤生长规律提出了包括一个指数级增长,增长和物流增长。我们假设一个小肿瘤的存在,也就是说,接近于零的肿瘤大小相对于承载能力,因此选择增长法律不明显影响模型的定性行为因为他们只大肿瘤大小而有所不同。因此,我们假设一个指数增长的肿瘤细胞人均的速度结果从受损的DNA。类似地是一个因素限制其经济增长在自己空间竞争和食品。正常的细胞和肿瘤细胞也争夺空间和自然细胞氧等要求他们提供的血管。我们假设癌细胞比正常细胞由于不受控制的周期改变DNA使得他们无法调节细胞周期12),因此他们的交互与正常细胞导致的正常细胞抑制作用(41]。

该模型包含一个免疫细胞类,,在形式的自然杀伤(NK)细胞、CD8⁺T细胞。经济增长可能会刺激肿瘤的存在,他们可以摧毁肿瘤细胞通过一个动力学过程。我们还假设系统中检测到肿瘤的存在并不一定意味着肿瘤完全逃脱了活跃的免疫监视。尽管肿瘤免疫原性,可能是自己的免疫反应可能是不够完全对抗肿瘤细胞的人口的快速增长和最终发展成肿瘤。

免疫细胞的人口被认为是外部的系统和我们假设背景的NK细胞水平,即使没有与CD8的肿瘤⁺由于激活T细胞只有礼物。因此合理的假设一个常数来源,,从胸腺的免疫细胞(27]。此外,在没有任何肿瘤,细胞将在一个自然死亡人均的速度。肿瘤细胞的存在刺激免疫反应导致免疫细胞的增长。这是由积极的非线性增长对免疫细胞的功能,是正的,增加和凹形式,在那里免疫反应率和吗是免疫阈值率,免疫反应曲线的陡峭程度成反比。这种类型的反应项是相同的形式各自的模型中使用的术语(13,27]。因此控制免疫细胞增殖,不会导致免疫拥挤,可能会被视为一种威胁。此外,免疫细胞和肿瘤细胞的反应可以导致肿瘤细胞的死亡速度或免疫细胞的失活相互作用系数。

在考虑所有这些方面,我们提出以下类型的生态系统的动力学微分方程来确定乳腺癌细胞:

初始值的变量,和采用从[11,13]。

5.1。平衡分和积极的解决方案

平衡点是稳定的条件是不随时间变化,或改变一个方向不断平衡的变化。的变量,,代表亚种群的乳腺细胞,因此,应该积极或零。一个可以很容易地显示所有的变量都是大于或等于零。如果不满足此条件,模型应该被丢弃,因为它违背了科学的一个基本方面的现实。常微分方程的稳定状态发生同时为零,也就是说,在那里

模型系统承认四个稳定的状态,其中有两人死亡,均衡一个患肿瘤平衡分和一个平衡点共存。

5.1.1。患肿瘤的平衡,

第一个平衡点时患肿瘤的平衡,因为这是只有肿瘤细胞人口被迫灭绝的竞争与正常和免疫细胞。这是由

我们定义了一个可行域为一组非负变量的和真正的解决方案由于细胞群是负的,真实的。平衡态存在自,,,附近的所有解决方案积极的和真实的,因此在可行域。

5.1.2中。1型平衡——死了

死去的平衡点是正常细胞只有死后离开肿瘤细胞生存。我们分类为“死”在某种意义上,没有恢复正常细胞受损,因为他们被迫灭绝。这是由 在哪里代表1型死平衡值的正常细胞,肿瘤细胞和免疫细胞。

肿瘤细胞的人口将会增加肿瘤细胞死亡率下降,肿瘤生长速度的增加,。增加免疫细胞也减少了肿瘤细胞的人口由于捕食对肿瘤细胞的免疫细胞。我们知道。所以我们需要这意味着这可以在可行域。即肿瘤细胞必须的净增长率超过或等于免疫细胞为了竞争驱动正常细胞灭绝。

肿瘤的免疫细胞是成反比的动态,增加肿瘤动态降低免疫细胞释放更多的免疫细胞的肿瘤细胞。这存在 扩大何时给

通过让,和,我们得到

我们知道和因此我们需要,也就是说,。这意味着免疫应答率应大于它们的速度降低。我们也有为是真实的,也就是说,我们的系统的解决方案1型死真实和非负平衡。这意味着不同的免疫细胞启动和减少应该大于他们丢失的速率。也 这意味着一个或更多的参数吗,,是零。这就解释了,只有当完全没有免疫动力学存在是一种罕见的场景,因此很少达到这样一个平衡点除非有人死了。

5.1.3。2型平衡——死了

2型死平衡存在正常细胞和肿瘤细胞群死后,给出的 在哪里代表2型死平衡值正常细胞,肿瘤细胞和免疫细胞,分别。自和这意味着所有的解决方案在死2型的平衡,在可行域。然而这种状态是可行的,但没有固定的组织,可以整个乳腺组织切除的结果也许乳房切除手术或死亡。

5.1.4。共存的平衡,

共存的平衡点是一个国家在所有细胞种群生存竞争和他们共存,是吗

在哪里代表的共存均衡值正常细胞,肿瘤细胞和免疫细胞,分别。

这存在,和

这意味着净增长的结合肿瘤细胞由于竞争由于正常细胞的平衡值必须小于细胞的免疫细胞共存。当这意味着。也就是说,肿瘤细胞的净增长必须大于正常细胞的非负解的存在。肿瘤细胞和免疫细胞的平衡值给出的一样的1型死去的平衡。

5.2。平衡的稳定性分析

我们分析了平衡点的稳定性的特征值。我们应用哈特曼Grobman定理即双曲平衡点附近,一个非线性动力系统拓扑等价线性化。

5.2.1。患肿瘤的局部稳定平衡点

我们现在评估患肿瘤平衡点的稳定性,这是雅可比矩阵给出了

因此系统提供三个特征值(),,,。自,,我们有患肿瘤平衡点是稳定的,只要。这意味着系统稳定在患肿瘤当且仅当阻力系数大于人均肿瘤细胞的增长速度,。这个衡量免疫系统与肿瘤细胞,因为我们认为竞争能破坏癌细胞的免疫细胞率,消极,因此始终是一个稳定的平衡点。

5.2.2。局部稳定性1型死去的平衡

评估的雅可比矩阵给第一特征值

我们知道从节5.1。4那,从而是一个非负特征值,因此1型死平衡总是不稳定的。事实上这种情况建议De Pillis和Radunskaya [13,死者在东道主动力学平衡总是不稳定。这意味着,一旦这些细胞之间的交互驱动正常细胞的死亡,没有复苏,没有形式的干预或参数调整,稳定。也就是说,一旦正常细胞的DNA受损,细胞无法恢复。

5.2.3。当地2型死平衡的稳定

评估的雅可比矩阵给了

系统有三个特征值(),,由于和,这意味着任何的价值2型死了,平衡是一个鞍点,总是不稳定的。

5.2.4。当地的共存平衡点的稳定性

我们要分析系统的行为如何共存的平衡点,。为简单起见,我们引入参数在那里,

我们需要,和为解决方案的可行性,因此这些参数都是非负的,前面几节所示。因此计算雅可比矩阵在这一点上

这导致的一个特征值

代替和,然后解决

然而,由于存在当 这意味着是消极的,因此系统的稳定性可由特征值的状态吗和。这些都是获得剩下的矩阵如下:

系统是稳定的,我们需要跟踪是负和行列式是正的。跟踪()可以写成

跟踪。

稳定,我们需要跟踪,

,我们有一个稳定的系统,肿瘤细胞动力学应该低于免疫细胞群。我们也需要行列式()的矩阵是积极的系统是稳定的。行列式系统也由

为

我们知道是一个函数的和是一个函数的,因此我们通常有免疫细胞的增长比肿瘤细胞对我们有一个稳定的系统。

5.2.5。全球稳定的平衡

建立全局渐近稳定平衡的点,我们采用的方法Castilo-Chavez [42]。我们重写系统(1), 在哪里,表示未损坏的细胞间,和和由受损的细胞间,。

必须满足下面的条件保证全球稳定。 :对于,是全局渐近稳定的。 :,为在哪里是一个非对角元素非负矩阵()是区域模型的生物学意义。

在我们的例子中, 和是一个给出的矩阵

因此,我们得出这样的结论:患肿瘤的平衡,是全球唯一以来渐近稳定吗。所有其他的全球平衡态是不稳定的。

因此,系统只能稳定当免疫系统能够有效地与癌细胞,也就是说,CD8 +和NK细胞活化效率从胸腺供应。如图所示,这两个平衡,免疫抗肿瘤生长的唯一因素,决定了系统的稳定性。我们的系统的总体稳定性的必要条件是,免疫细胞的生长速率必须大于免疫细胞电阻系数。系统的全局稳定性只依赖自然指数肿瘤细胞的死亡。也就是说,随着肿瘤细胞数量的自然死亡,系统趋向一个稳定的状态。

6。模型与雌激素

我们引入了另一个类的雌激素,,17 -的形式雌二醇对乳腺癌细胞的动力。在卵巢产生的雌激素,有更多的雌激素引入系统作为某些口服避孕药的一部分,在激素替代疗法或雌激素替代疗法。这里的假设是,女性激素避孕方法他们增加一个恒定的水平的雌激素荷尔蒙水平。因此,我们假设一个常数,17 -雌二醇,主要生物最活跃的雌激素与雌激素的所有系统在任何给定的时间。

人类乳腺癌细胞,上皮细胞,称为雌激素receptor-1含有雌激素受体(ER))和雌激素受体2 (ER -)。这些细胞内受体,当被配体激活绑定,把核和作为转录因子通过绑定到DNA在目标基因的启动子区域。两个ER -和ER -结合17 -雌二醇在细胞核的细胞具有类似亲和力(0.1 - 1海里),作为转录因子调节基因的表达。这将导致基因transactivation拘束也可能造成雌激素受体的核转录因子,如NFYB和SPI (43]。也一致认为雌激素调制的炎症反应是一个因素在estrogen-stimulated乳腺肿瘤的增长43)也会影响宿主先天免疫反应。这可以导致损害DNA双螺旋结构的主要结构由于雌激素氧化产品,2哦,哦儿茶酚雌激素,以及它如何刺激细胞增殖,通过ER基因表达。因此,正常的细胞群,也会减少一些正常细胞转化为肿瘤细胞的一个因素,在那里是肿瘤形成的利率由于雌激素的DNA损伤。破坏正常细胞会形成肿瘤细胞的类,因此肿瘤细胞的人口还将增加速度导致的生长因子在肿瘤细胞群。在这里因为一些受损的细胞可以毁灭的结果自然杀伤细胞的抗肿瘤免疫。

雌激素是氧化邻苯二酚雌激素通过第一阶段重组酶(CYP1A1和CYP1B1)也自然死亡的速度所代表的死亡因素。分子17 -雌二醇在乳腺癌细胞过量刺激增长。如图所示,44在一系列的实验中,雌激素受体阳性细胞可以通过类似的旁分泌刺激周围良性细胞增殖影响涉及stromal-epithelial细胞相互作用。雌激素受体阳性乳腺癌细胞本身刺激增长通过自分泌雌激素的影响,他们是Ki67积极(45]。因此,我们引入一个生长因子肿瘤细胞的是人均的增长细胞大于,生长因子等模型。大于由于结合自然增长率加上增长由于自分泌的影响。

雌激素的存在也已被证明能够降低免疫细胞增殖。这一过程称为卵巢切除术包括移除一个或两个卵巢移植细胞肿瘤坏死因子(TNF)生产增加肿瘤坏死因子生产的数量细胞在不改变的TNF产生的细胞(46]。因此我们假设如果雌激素缺乏症增加免疫细胞增殖和寿命,那么它的存在会抑制免疫细胞增殖。我们可以因此表示这个衰减系数 在免疫细胞的利率由于雌激素的存在和免疫抑制雌激素阈值。把这些雌激素对系统的影响1)将导致以下方程组: 在哪里,,,。

6.1。平衡分和积极的解决方案

模型系统承认三个死者平衡稳定状态,患肿瘤的平衡,平衡共存点。

但是。患肿瘤的平衡

患肿瘤的平衡只有肿瘤细胞群死后由于竞争与其他细胞。这是由 在哪里,,,代表肿瘤自由平衡值正常细胞,肿瘤细胞,免疫细胞,分别和雌性激素。我们有和因为所有的参数,,,,,,,,是积极的。现在取决于雌激素抑制等模型不同,它只取决于自然动力学。

将非负当,

这意味着雌激素细胞在任何给定的时间应小于正常细胞的增长系数。我们之前还指出是负的。因此,患肿瘤的存在平衡在这种情况下取决于雌激素水平和(30.),而等它只取决于自然的动力学模型。

6.1.2。死去的平衡

一个平衡点称为死如果宿主细胞数量为零。有两个死去的平衡,第一个是由于乳腺组织切除特征与正常细胞和肿瘤细胞的人口死亡。这是可行的竞争导致排斥的正常和肿瘤细胞但却不重要的,因为它没有给我们任何分析乳腺癌的雌激素对动力学的影响。第二个死的平衡是由

在哪里代表的平衡值正常细胞,肿瘤细胞,免疫细胞和雌激素水平,分别。这个死去的平衡情况正常细胞没有竞争的肿瘤细胞,因此整个乳房组织是一个肿瘤。它存在和。这意味着净增长的肿瘤细胞必须比肿瘤细胞免疫细胞价值为了承受不了正常细胞的活化免疫细胞由于雌激素效应大于由于肿瘤免疫细胞的活化效果。

6.1.3。共存的平衡,

共存的平衡状态存在当所有细胞群的竞争。这是由在哪里,,,代表共存均衡值正常细胞,肿瘤细胞,免疫细胞和雌性激素,分别给出的, 在哪里。自和是积极的参数,我们有吗。我们还需要为在这种均衡状态是可行的。也就是说,正常细胞生长的速度必须大于它们的速度与肿瘤和失去了相互作用的结果更多的雌激素的存在。的价值在当

因此我们要么或导致等模型这意味着雌激素水平必须大于净增长率为正常细胞的细胞共存患肿瘤状态方程(一种相反的情况30.)。

存在于当

因此激活免疫反应由于肿瘤的存在应低于它们的速度失去由于雌激素效应+自然死亡。

6.2。平衡的稳定性分析

使直线化系统在不同的平衡值以下。

6.2.1。患肿瘤的局部稳定平衡

我们想要检查系统如何在患肿瘤平衡点将行为的稳定结合雌激素的影响。系统有四个特征值(),确定系统的稳定性,与前两个特征值负和作为

剩下的特征值由特征方程给出: 在哪里

自是正因为肿瘤生长的速度大于正常细胞,也就是说,,这意味着是负和劳思赫维茨判据系统不能稳定。因此患肿瘤平衡点总是不稳定意味着雌激素导致的不稳定的存在肿瘤自由州。

6.2.2。当地的共存平衡点的稳定性

我们使直线化微分方程组(28)从上一节,,和都是非负的和实际参数。这将导致以下特征值这是负的。其他特征值获得以下特征方程:

Routh-Hurwitz标准系统是稳定的前提

是理想当我们有肿瘤和正常细胞的生长大于折旧,如果他们有生存竞争,无论交互共存。如果这些正常和肿瘤细胞的增长速度低于他们死的速度由于交互或自然,这将导致竞争排斥,因此死去的平衡。因此,我们得出结论,是理想的 这意味着一个负系数;因此,系统是不稳定的,如果细胞共存。

6.2.3。全球稳定的平衡

全球稳定平衡的点使用Castilo-Chavez方法(42]。我们重写系统(1), 在哪里,表示未损坏的细胞隔间(,和),由受损的隔室;。

必须满足下面的条件保证全球稳定。H1。,是全局稳定的。H2:为。

在哪里是一个非对角元素非负矩阵()是区域模型的生物学意义。在我们的例子中, 和是一个矩阵给出和。

H1和H2的条件没有得到满足。因此,我们得出这样的结论:患肿瘤的平衡,是全球不稳定自。共存的平衡点同样是全球不稳定对所有非负价值共存的平衡分。现在系统的全局稳定性取决于雌激素水平的存在

7所示。数值模拟

Matlab 6.5版本是用于所有我们对两种模型的模拟采用数值求解器进行求解。模拟在这个模型给我们一个肖像的乳腺癌细胞的一般行为正常细胞和免疫细胞的存在。我们也在关注参数的重要性在稳定模型和系统稳定和不稳定的范围。初始值的变量,,采用从[13]。所有用于数值模拟的参数值如表所示1。数值解通常在多余的雌激素的存在表明,肿瘤细胞生长图所示1(一)当免疫细胞和正常细胞与正常细胞减少是最影响(图1 (b))。

8。结论

乳腺癌的通用动力公司已经在形式的微分方程组。患肿瘤的稳定平衡条件建立了。系统稳定当且仅当免疫抗肿瘤大于增长率。也就是说,一个人患乳腺癌的几率取决于对抗肿瘤细胞的免疫的能力。我们也推断系统中多余的雌激素的存在使其不稳定。这意味着额外的雌激素量引入增加乳腺癌的肿瘤发展因此,发展速度。这是由图2(一个)通常显示正常细胞生长没有多余的雌激素水平(π= 0)。然而,他们对经济增长的负面影响在多余的雌激素的存在降低雌激素含量增加。然而,过量的雌激素是肿瘤生长的有利条件。π= 0时肿瘤细胞可以控制免疫系统的最低水平,但上升到不可控的水平随着雌激素量的增加使不稳定图所示2 (b)。这是因为过多的雌激素增加肿瘤形成和抑制免疫的增长速率。图3(一个)表明,免疫水平降低雌激素水平的提高因此削弱了免疫系统。因此,免疫系统将无法有效地对抗癌细胞,因此将无法控制这种疾病。等模型总是稳定在没有任何肿瘤但我们介绍了雌激素,所示的系统变得不稳定对全球稳定。因此,过量的雌激素的存在将导致疾病的情况是不可控的。任何形式的控制措施或干预可以稳定的系统,因为它总是不稳定的存在多余的雌激素。因此,雌激素水平异常增加个体患乳腺癌的几率。这也意味着使用雌性激素的避孕方法有负面影响,因为它会导致乳腺癌。模型的全局稳定性系统(28)表明,当雌激素水平接近零,患肿瘤平衡变得稳定。这给我们带来了另一个方面,增加雌激素水平会增加个体患乳腺癌的机率。

数值模拟也显示,肿瘤人口增加雌激素加息超过雌激素(图源2 (b))。当雌激素水平增加,患乳腺癌的风险也会增加。正常和免疫细胞也减少了与雌激素水平的增加。这意味着从长远来看,整个乳房组织会感染与肿瘤细胞的存在多余的雌激素。我们还发现任何雌激素量高于正常有负面影响正常和免疫细胞的动力。我们因此得出结论,采取额外的雌激素水平作为激素避孕或美加强实践发展会增加患乳腺癌的风险。

9。讨论

结果清楚地表明雌激素量和肿瘤细胞发展的负相关关系。肿瘤细胞的发展取决于正常细胞(免疫系统)的能力来对抗肿瘤细胞没有多余的雌激素和雌激素水平+免疫相容性的多余的雌激素水平。然而,必须指出的是,它还可能取决于遗传个体的DNA的能力抵抗变化在结构和数量的雌激素释放自然生物过程像更年期妇女阶段。曝光时间放射性物质,例如,其他外部因素也没有被纳入模型可能导致不同的结果。

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