文摘gydF4y2Ba

控制原发肿瘤的新概念gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba抑制遥远的疫源地揭示了治疗转移性肿瘤。高热被认为是控制肿瘤生长的手段之一。模拟肿瘤增长,引入了一个连续的数学模型。最新的理解Warburg效应细胞的新陈代谢和扩散的营养组织的考虑。的数值结果进行了比较gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba实验数据拟合了肿瘤细胞倍增时间/肿瘤细胞生长速率在不同的温度条件下。肿瘤生长曲线和相应的平均血糖浓度预测。数值结果定量地说明了控制影响肿瘤生长在高热条件下在最初阶段。gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

癌症是世界上第二个人口死亡的主要原因,及其死亡率每年增长(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]。治疗方法包括手术、放疗、化疗、基因治疗。热疗也被用于局部破坏肿瘤细胞或加强身体对抗肿瘤细胞。然而,复发的恶性肿瘤仍然很高(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba,现有的治疗手段的疗效仍有待改善。最近提出了一个新的概念,主要的肿瘤抑制远焦点(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]。这启示了肿瘤治疗。保持原发肿瘤gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba但限制其规模可能使主机能够阻碍远焦点的发展和转移的进程。gydF4y2Ba

对于肿瘤的生长,有三个不同的阶段:无血管的血管,转移性/入侵阶段。数学模型已经开发执行参数影响因素研究肿瘤生长或评价肿瘤治疗方法的结果gydF4y2Ba5gydF4y2Ba,gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]。基于模型的数值研究将使一个推断更多空间和时间信息从实验结果和预测(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]。Laird [gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)首先发现,肿瘤生长拟合度龚珀兹函数可以用来模拟整个生长曲线,它被定义为一个经验模型。胡和阮gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]研究了抑制免疫系统对肿瘤生长的影响通过合并龚珀兹函数为细胞自动机模型。其他基于特定的生物数学模型的假设也一直在试图使用基础物理预测肿瘤的生长曲线,如质量/能量守恒。格林斯潘(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]介绍了表面张力到扩散模型由伯顿(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba]。肿瘤生长/抑制因子(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba),细胞粘连(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba),血管生成(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba和入侵gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba19gydF4y2Ba)进一步认为描述肿瘤生长在不同的阶段。gydF4y2Ba

模型专注于无血管的阶段(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba27gydF4y2Ba)已经被充分研究过,很容易申请gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba实验。沃德和王gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba和卡夏里et al . "这样看来gydF4y2Ba28gydF4y2Ba)提出了一种连续介质数学模型关注营养物质的浓度是如何影响肿瘤的生长。这些模型通常由反应扩散方程。《福布斯》(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba进一步整合能量代谢(ATP产量)的增长模式。然而,大多数的这些模型没有Warburg效应方面考虑,这从根本上区分肿瘤细胞从正常细胞的新陈代谢。gydF4y2Ba

1930年,华宝(1930)提出,肿瘤细胞优先进行糖酵解时消耗葡萄糖甚至在有氧条件下。不受监管的葡萄糖摄取和乳酸生产已发现在肿瘤细胞与正常细胞相比,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba]。它表明肿瘤细胞获得能量来维持他们的生存主要依赖于厌氧代谢。这种现象被称为“Warburg效应。“无氧糖酵解消耗一个分子葡萄糖生产2 ATP分子与氧化磷酸化可以产生38 ATP分子(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]。尽管后者对葡萄糖的利用更加高效,无氧糖酵解的速度要快得多的有氧代谢。因此,效率低下的代谢途径仍可能为肿瘤细胞提供足够的能量来维持他们的活动和区分为代价的不合理消费的葡萄糖。导致Warburg效应的机制已经被解释为基因突变(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba),线粒体信号通路引申,可能的缺陷(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba,gydF4y2Ba41gydF4y2Ba),而微环境恶化(缺氧或波动的氧气)(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]。Heiden et al。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba)报道,在肿瘤细胞生物合成Warburg效应发挥作用。此外,他已经决定在肿瘤细胞营养利用率:在细胞质中85%的葡萄糖转化为乳酸,合成生物线粒体反应5%,和10%。代谢活动极大地影响肿瘤的发展,有必要包括肿瘤的这种独特的代谢模式的数学模型。gydF4y2Ba

虽然热处理已经应用于临床应用多年,其中大部分被用作短期治疗。有三个类的治疗策略gydF4y2Ba43gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba45gydF4y2Ba:温和的温度在40 ~ 41°C 6 ~ 72小时,直到热剂量相当于5分钟43°C;温和的温度在42 ~ 45°C 15 ~ 60分钟;和高温> 50°C 4 ~ 6分钟。治疗轻微和中等温度(40 ~ 45°C)称为高热治疗损害哺乳动物细胞的蛋白质变性和膜破坏,可能会导致细胞死亡gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba(gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

在目前的研究中,肿瘤生长的数学模型相结合建立了ATP产量和Warburg效应的机制。它是由肿瘤生长测量验证gydF4y2Ba原位gydF4y2Ba并进一步应用研究高热影响肿瘤代谢在一段时间内。gydF4y2Ba

2。理论gydF4y2Ba

2.1。肿瘤生长的实验研究gydF4y2Ba

动物研究长期高热下肿瘤代谢的研究(gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]。在这项研究中,肿瘤细胞被注入的Balb / c小鼠大约6 ~ 8周。小鼠随机分组为控制和治疗组,每组6。治疗组的小鼠的肿瘤区域加热通过循环加热垫15毫米直径为28天。每一天,它被加热12小时的间隔12小时。加热垫的供电控制维持肿瘤表面组织温度39°C。肿瘤大小的控制和治疗组测量和记录3、7、10、14、21、28天。实验结果如图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba5gydF4y2Ba作者的许可。gydF4y2Ba

2.2。模型开发gydF4y2Ba

在无血管的阶段的固体肿瘤,肿瘤细胞增殖和肿瘤生长像球体没有限制。在我们的模型中,肿瘤被认为从一个单一的肿瘤细胞(如图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),并成长为一个同质的球体在一段时间内。这是一个假设所使用的许多模型(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba,gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba)和可接受时,肿瘤直径小于2 ~ 4毫米前微血管的发展。此外,只有活的肿瘤细胞应该是球体的空间。肿瘤细胞的增殖与当地的营养物质的浓度。在这个模型中,营养是简化的能量(葡萄糖)的主要来源。葡萄糖扩散被动地进入肿瘤组织外边缘的肿瘤,其浓度维持在一个恒定的初始肿瘤生长的时期。gydF4y2Ba

通常情况下,葡萄糖代谢是通过两种不同的途径:有氧和无氧,这取决于细胞状态和生理条件。根据最近的理解Warburg效应(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba),在肿瘤新陈代谢,大约5%的葡萄糖进行有氧途径,85%需要厌氧途径产生ATP。剩下的10%的葡萄糖利用生物质合成细胞分裂所必需的。gydF4y2Ba

通过厌氧途径,首先葡萄糖降解成丙酮酸,丙酮酸转化为乳酸,乳酸脱氢酶在细胞质中。在有氧代谢丙酮酸将进一步与氧反应,生成水和二氧化碳在线粒体。很明显,不仅代谢网站和终端产品是不同的,但也产生了不同的能量。通过有氧新陈代谢,一摩尔葡萄糖消耗6 mol氧并产生38 ATP的物质的量,而在厌氧代谢只有2摩尔的ATP产生每摩尔葡萄糖无氧。这些反应是简化和由下面的公式gydF4y2Ba

有氧呼吸:gydF4y2Ba

无氧呼吸:gydF4y2Ba

肿瘤细胞的增殖率应该依赖ATP产量,这是由代谢反应:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是葡萄糖的假设利率由于有氧呼吸,gydF4y2Ba乳酸产量。gydF4y2Ba

Heiden(假设后gydF4y2Ba32gydF4y2Ba),葡萄糖消耗速率由于有氧新陈代谢和乳酸产量可能来自由肿瘤细胞葡萄糖的摄取率:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba细胞葡萄糖摄取率。gydF4y2Ba

然后ATP产量gydF4y2Ba可以计算:gydF4y2Ba

细胞吸收葡萄糖的速度取决于细胞外水平的葡萄糖浓度和细胞吸收的能力。反应被认为是酶反应和随后Michaelis-Menten动力学方程(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba每个肿瘤细胞的最大葡萄糖摄取率,gydF4y2Ba肿瘤组织中葡萄糖浓度,gydF4y2Ba是饱和浓度。gydF4y2Ba

营养物质的浓度(葡萄糖和乳酸)被认为是肿瘤球体半径的函数与细胞增殖的速度变化(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba]:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba报告的葡萄糖和扩散系数是1.05 * 10gydF4y2Ba^{−6gydF4y2Ba}厘米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba/ s EMT6 / R0球体gydF4y2Ba每单位体积是活细胞的数量。gydF4y2Ba

葡萄糖的浓度边界是由葡萄糖浓度的平均值决定blood-5 mM,肿瘤是对称的,因此,边界条件(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)如下gydF4y2Ba

边界条件:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba实体瘤的半径。gydF4y2Ba

的分布在肿瘤是由乳酸gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba在肿瘤组织中乳酸的浓度,gydF4y2Ba是葡萄糖和乳酸的有效扩散系数。边界条件是:gydF4y2Ba

乳酸的扩散系数可以确定从葡萄糖扩散系数gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba和gydF4y2Ba分别是葡萄糖和乳酸的分子量,。gydF4y2Ba

假设所有肿瘤组织中可行的空间充满了生活和紧密肿瘤细胞(见图gydF4y2Ba1gydF4y2Ba),单位体积肿瘤组织活细胞的数量gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是活的肿瘤细胞的体积。它是通过gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba测量。直径超过150暂停4 t1肿瘤细胞测量和平均单个细胞的体积。其平均半径是13.41gydF4y2BaμgydF4y2Ba标准偏差为2.21gydF4y2BaμgydF4y2Bam。这个半径,肿瘤细胞体积计算结果列在表中gydF4y2Ba1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

通过求解上述方程列出在一起,ATP生产速度和浓度的葡萄糖和乳酸在肿瘤组织可以获得。ATP生产速率和细胞生长速率之间的关系,提出了参数化被《福布斯》等。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba]:gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba细胞生长的肿瘤细胞,gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba是最大细胞生长速率,gydF4y2Ba是饱和ATP产量。gydF4y2Ba

在这个模型中,肿瘤生长被认为是肿瘤细胞向外移动而占据所有空间。换句话说,肿瘤的生长主要是由于肿瘤细胞的增殖,然后生活肿瘤的移动速度给出球体边缘gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba是径向远离中心的肿瘤球体,gydF4y2Ba肿瘤球体的半径在时间吗gydF4y2Ba。肿瘤球体的半径gydF4y2Ba是gydF4y2Ba

代谢产物的平均浓度计算集成物质分布在肿瘤组织的体积除以肿瘤组织gydF4y2Ba

用下面的无量纲量和参数定义成上面的方程,可以得到无量纲方程。gydF4y2Ba

无量纲变量被定义为gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

因此,无量纲方程gydF4y2Ba

肿瘤的生长gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba实际上是一个复杂的过程,涉及很多影响因素,如基因突变,免疫系统,肿瘤细胞机制作用,肿瘤血管生成,代谢废物,和肿瘤微环境。很难包括所有这些因素在一个单一的模型。目前的模型构建基于能源生产和所有其他影响因素集中到最大细胞生长速率参数gydF4y2Ba。肿瘤生长的行为是由最大细胞生长速率决定gydF4y2Ba它是由动物实验数据拟合。使用的其他参数都列在表中gydF4y2Ba1gydF4y2Ba和gydF4y2Ba2gydF4y2Ba。常数gydF4y2Ba,gydF4y2Ba表中列出gydF4y2Ba2gydF4y2Ba取自EMT6 / Ro肿瘤的生物物理常数已得到充分的研究。EMT6小鼠乳腺癌细胞系,生长在Balb / C株。4 t1细胞被认为是类似于EMT6生物物理在目前的建模。gydF4y2Ba

为了解决上述方程,建立离散算法。一维肿瘤空间分为1000间隔均匀。时间增量ΔgydF4y2BatgydF4y2Ba将小到足以保证求解的稳定性。然后扩散反应方程分化使用有限差分法。肿瘤半径在特定时间gydF4y2Ba用作输入微分方程,提出消除和反向替换方法用于解决这些分化方程得到葡萄糖浓度分布,相应的ATP产量,肿瘤生长速度,移动的速度边界的肿瘤,肿瘤和新的半径在给定的时间gydF4y2Ba。然后使用更新后的肿瘤半径作为输入方程迭代,直到两个迭代足够小的区别。在接下来的时间步gydF4y2Ba,肿瘤来源于原始的半径半径gydF4y2Ba和半径增量gydF4y2Ba。重复这个过程,直到最终收敛达到模拟。gydF4y2Ba

最大细胞生长速率参数gydF4y2Ba安装于动物实验数据。的倒数gydF4y2Ba范围从0 ~ 50 h,间隔为0.2 h。每一个gydF4y2Ba然后替换的数学模型来获得一个模拟曲线,这是与动物实验数据使用确定系数(R2)作为标准。最优gydF4y2Ba选择相关的最大实现R2值。gydF4y2Ba

3所示。结果与讨论gydF4y2Ba

通过拟合数值模型与实验测量肿瘤的生长数据,参数gydF4y2Ba治疗肿瘤的生长有或没有。拟合曲线和实验结果如图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,分别。gydF4y2Ba

对照组的肿瘤生长曲线在第一次28天很好被能源模型研究(图gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。安装最大细胞生长速率参数gydF4y2Ba(18 h)gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}。然而,28天之后,肿瘤生长减慢,成为非线性,可以不再被当前的数学模型。它暗示交替在肿瘤代谢和一些阻碍的机制可能出现导致肿瘤细胞死亡,当半径达到直径约4 ~ 5毫米。这些因素没有考虑在目前的模型。gydF4y2Ba

小鼠的肿瘤生长在温和长期高热治疗也安装,如图gydF4y2Ba3gydF4y2Ba。很明显,肿瘤的生长速率和安装最大细胞生长速率慢得多gydF4y2Ba(24小时)gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba}。模型预测肿瘤增长的总体趋势在前15天。振荡发生的生长曲线中没有观察到对照组可以归因于热干扰,虽然导致机制有待进一步探讨。此外,很明显,模型高估了肿瘤生长在高热条件下后15天。这表明更复杂的系统上的影响可能会引发高热后一段时间。这可能与肿瘤血管生成,酶的活动在不同的通路与肿瘤细胞代谢和增殖相关的等等,不能简单地模仿基于能源消耗。gydF4y2Ba

的拟合参数gydF4y2Ba一个gydF4y2Ba葡萄糖在肿瘤的分布也被获得。肿瘤中葡萄糖的平均浓度计算和比较实验结果。从数据看gydF4y2Ba4gydF4y2Ba和gydF4y2Ba5gydF4y2Ba倾向于减少葡萄糖的平均浓度,与实验结果吻合良好。实验和数值结果之间存在显著的差异,尤其是对长期轻度高热治疗下。这可能是因为在当前模型只考虑到葡萄糖消耗细胞增殖。可能有过多的葡萄糖供应可能的肿瘤内血管和降低细胞吸收葡萄糖的热量。更复杂的模型,考虑到这些因素应制定准确预测肿瘤组织的葡萄糖分布。gydF4y2Ba

因为没有出版物的营养扩散和细胞摄取率4 t1肿瘤细胞,EMT6 / Ro肿瘤已经使用的数据。预计尽管EMT6 / Ro肿瘤细胞具有类似的特性,这些参数对肿瘤的依赖物种也可能引入一些错误的模拟。因此,进行了参数研究,影响葡萄糖摄取率和扩散系数进行了研究,如图gydF4y2Ba6gydF4y2Ba和gydF4y2Ba7gydF4y2Ba。很明显,肿瘤生长的变化引起的10%的变化两个因素是不到5%。gydF4y2Ba

在当前模型中,除了Warburg效应外,所有其他的影响因素,如血液灌注,免疫力,和其他增长或坏死因素,集中到一个简单的参数gydF4y2Ba。从实验研究使用肿瘤生长数据,最大的肿瘤细胞生长速率gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在正常条件下被安装(18 h)gydF4y2Ba^{−1gydF4y2Ba},线性肿瘤生长的早期成功模型不考虑细胞死亡。被发现过度抑制增长的长期轻度高热治疗。事实上,在治疗期间,温度梯度和不均匀性的存在,和较高的温度可以影响肿瘤细胞变性或破坏细胞膜,细胞骨架和核gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]。长期轻度高热治疗也可能影响酶的活动在不同的通路与肿瘤细胞代谢和增殖,刺激hsp70等免疫学因素,这可能引起身体系统防御和消除肿瘤细胞(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba]。此外,歌曲的研究(gydF4y2Ba50gydF4y2Ba)透露,在温和的高热(41 ~ 42°C, 30分钟)在肿瘤组织血液灌注可能增加1.5 ~ 2倍,比治疗前。肿瘤脉管系统对热非常敏感,因为它是组织松散,通常缺乏平滑肌(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba54gydF4y2Ba]。肿瘤细胞会遭受饥荒由于损伤的血管生成。这些影响肿瘤的生长都不是线性的,不能准确地代表一个参数。这需要进一步调查更详细的建模的长期高热对肿瘤生长的影响在不久的将来。gydF4y2Ba

4所示。结论gydF4y2Ba

一个能源模型肿瘤生长与细胞增殖率在这项研究调查了高热治疗效果。模型中,新的理解Warburg效应首次考虑了肿瘤细胞代谢不管氧气的浓度。的最大细胞生长速率作为一个综合变量不同环境下应对变化。最初的肿瘤生长和变化趋势平均葡萄糖浓度的肿瘤被成功建模。最大肿瘤细胞生长速率的对比揭示了肿瘤的增长放缓长期轻度高热条件下。准确预测组织葡萄糖水平和相应的代谢产物,特别是在长期高热,模型需要进一步发展。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

这项工作一直支持中国的国家自然科学基金(NSFC51076095 NSFC50725622)和上海市科学技术委员会(10 qa1403900)。gydF4y2Ba