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j . Alavez-Ramirez j·l·Fuentes-Allen j . Lopez-Estrada, ”无创监测丙型肝炎病毒感染的肝损害”,计算和数学方法在医学我>, 卷。2011年, 文章的ID325470年, 13 页面, 2011年。 https://doi.org/10.1155/2011/325470
无创监测丙型肝炎病毒感染的肝损害
j . Alavez-Ramirez,1 j·l·Fuentes-Allen,2 和 j . Lopez-Estrada3
1部门Academica de Ciencias Basicas,大学自治华雷斯德塔巴斯科Cunduacan, 86690年墨西哥、选项卡中,墨西哥
2la Raza医院de Infectologia Centro医生(Instituto Mexicano del全民社会01200墨西哥,DF、墨西哥
3Departamento de Matematicas Facultad de Ciencias大学根据墨西哥,04510年墨西哥,DF、墨西哥
文摘
丙型肝炎的动态的数学模型提出了阿根廷et al .(2002),有四个种群(健康的和不健康的肝细胞,丙型肝炎病毒的病毒载量,和T杀伤细胞),修订。表明减少模型只考虑前三获得的这些数量,称为基本模型中,有两个可能的平衡状态:未感染的病毒是不存在的个体,和流行的病毒和感染细胞。一个阈值参数(基本生殖病毒数量),并在这方面,两两种可能的平衡态的全局稳定性。其他中央在于显示结果,通过模型数值模拟,丙肝病毒造成的肝损伤监测的可行性,避免不必要的活检和不良相关不便/揣摩患者;另一个结果给出了一个数学模型的基础上,最近开发的技术疾病评估本质上基于病毒载量测量。
1。介绍
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个严重的公共卫生问题,并有很强的临床和经济影响。致命的后果可能出现从亚临床急性感染后潜伏期,并最终肝硬化(从20%到30%的情况下)或肝细胞癌(比例小得多)<一个href="#B6">1一个>),最终事件慢性肝病的最后阶段。并不是在1989年之前,传染性病毒代理被确认为丙肝病毒肝炎患者不是一个而不是B (<一个href="#B21">2一个>]。目前,六个不同基因型的丙肝病毒已确定不同的生物和临床行为。例如,它已经被观察到的基因型1反应治疗效果低于一个基因型2和3 (<一个href="#B10">3一个>]。
丙肝病毒传播最常见的方式是输血、使用静脉注射药物,血液透析,纹身,高危性行为,医疗和辅助医疗人员的职业博览会,母婴垂直传播给她的产品,并从受感染的器官移植捐赠者。重要的是说,丙肝病毒传播机制是身份不明的很大一部分患者(从20%到40%)<一个href="#B12">4一个>]。
丙肝病毒的潜伏期平均为50天,从15到150天(<一个href="#B21">2一个>]。影响因素从慢性肝炎向肝硬化进展的速度出现在曝光时间包括年龄,感染持续时间,前度肝损伤,免疫系统状态和丙肝病毒基因型。疾病进展阴险;进化的临床上大量的时间不同:诊断为慢性肝炎,肝硬化,和肝细胞癌约为10,20年,30年,分别为(<一个href="#B6">1一个>,<一个href="#B26">5一个>]。大多数病人显示增加的转氨酶水平以及肝细胞损害。食管静脉曲张出血,ascitis、凝血障碍和脑病,等等,可以观察到高级阶段的进化。疾病的进展是变量,而不是总是有序和顺序。病人可以直接从慢性肝炎肝细胞癌不先发展肝硬化,特别是那些与基因型1 b (<一个href="#B26">5一个>]。
丙肝病毒的复制和持久性机制在细胞水平上尚未完全特征。然而,众所周知,它发生在肝,和在肝外没有复制网站报道最新的。由于丙肝病毒的高突变率,大量的不同的免疫变异出现;这种差异在一定程度上解释了病毒能够逃避宿主的免疫控制,感染并最终成为慢性疾病在大多数情况下。此外,强大的病毒的突变使其很难发展一种有效的疫苗。
如今,慢性丙型肝炎治疗批准,美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品局(EMEA),包括管理或聚乙二醇干扰素联合利巴韦林(<一个href="#B13">6一个>,<一个href="#B24">7一个>]。重要的是观察,治疗的中心目标是大幅降低病毒载量(<一个href="#B11">8一个>- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -<一个href="#B29">10一个>]。
hcv感染患者的治疗基本上取决于他/她的肝损伤的程度。经皮肝活检是一种侵入性的工具,已被广泛用于评估肝损伤的程度,尽管严重的不便。这造成了显著影响医学相关问题提出一个非侵入性程序监测肝损害。
在下一节中我们将讨论使用,重要性,不便的经皮肝脏活检。节<一个href="#sec3">3一个>我们提出一个模型的四个种群(健康的和不健康的肝细胞、病毒载量、和致命的细胞),最初提出的阿根廷et al。<一个href="#B4">11一个>]。节<一个href="#sec4">4一个>之后,阿根廷,我们发展减少模型的定性分析前三个数量以上。节<一个href="#sec5">5一个>,我们表明,健康的和不健康的肝细胞群体的进化和病毒载量为模型3和4的数量,几乎是相同的。节<一个href="#sec6">6一个>,我们提出本研究的主要结果。我们表明,数值减少模型中的参数估计丙型肝炎疾病动态,只使用足够数量的病毒载量测量和种群初始值的合理建议,给我们提供了一种非侵入性技术的基础驴肝损伤。最后,在节<一个href="#sec7">7一个>我们讨论的结果和他们的影响。
2。肝活检和动机的选择
病人的临床研究开始时他/她的感染状况通过血清学检测丙肝病毒抗体测试。在丙肝病毒阳性患者,病毒载量应该量化为了建立病毒复制的强度。丙肝病毒基因型的鉴定是由分子程序的可检测病毒载量患者;这是必要定义时间的治疗和预后的目的。最后,肝活检,通常由一个经皮穿刺,测量肝组织损伤的程度和范围。
经皮肝穿刺活检是一种侵入性的方法,已经被广泛地用于评估的程度(坏死炎性组织活性强度),和舞台(纤维化或肝硬化的存在的程度)的肝损伤。这个方法由提取的一小块肝组织由一根针插入肝脏,它提供了有用的信息对病人进行分类根据疾病的阶段。肝活检被认为是最好的工具来诊断和评估治疗效果<一个href="#B19">12一个>];然而,它可能是危险的,甚至产生疼痛和时间残疾病人(<一个href="#B16">13一个>]。另一方面,由于这种方法获得的组织样本很小,它是有争议的,如果他们是代表整个肝脏的状态(<一个href="#B5">14一个>- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -<一个href="#B25">16一个>]。
由于其不一致性和不便(一些严重),肝脏活组织检查的有效性目前被认为是比以前更重要;它的一些问题点如下。(我)<我>组织的代表性:我>经皮肝活检获得的组织样本是否真的代表整个肝脏吗?(2)<我>找到reproductiveness。我>调查结果从不同的样本可以改变不同的病理学家或非常轻微或重大程度,和这种差异似乎是规则,而不是例外。(3)<我>活检的用途:我>最重要的一点是,活检被认为是有用的分类患者根据疾病的阶段,并确定病人已经开发了肝硬化。在这两个提案,活检似乎并没有真正有用的。(iv)<我>活检徒劳:我>鉴于患者感染了满意的治疗反应基因型2或3,活检被认为是不必要的。关于基因型1或4,只在50%的情况下,响应执行活检仍在辩论(<一个href="#B10">3一个>]。
恐惧、痛苦和暂时性残疾的病人,是严重的和消极的方面。尽管如此,肝活检仍然是强制性评估阶段和程度的肝脏疾病。另外,现在我们处理的一种新方法来评估肝脏组织的地位,尤其是纤维化阶段,叫弹性成像(Fibroscan),最近才被引入临床实践和尚未在低收入国家/地区。
除了血液标记的面板,在另一个非侵入性的工具进展评估肝纤维化的程度(<一个href="#B23">17一个>]。这些标记可用于建立纤维化的两极(最小的肝纤维化、肝硬化),但更有助于中期评估其范围。特别是,弹性成像是提高结合标记(详情,请参阅[<一个href="#B10">3一个>])。
在过去的年里,病毒载量数被用来作为非侵入性技术,提供了有用的信息在病毒复制的强度,使不必要的肝活检的性能取决于它的病毒基因型(<一个href="#B10">3一个>]。这种技术也很可靠,已被用于比较前后的感染程度决定一个特定的治疗。
3所示。丙型肝炎:模型的动力学
在本节中,出于完整性的考虑,我们提出简要概括原始模型的动力学丙型肝炎提出(<一个href="#B4">11一个>),特别注意那些方面与我们的研究目标之间的关系。模型由以下给出系统的常微分方程(ODE): 在哪里健康的肝脏细胞群在时间吗,假设这些细胞复制速度常数人均率和死亡,而受感染的肝细胞群在时间吗。健康的肝细胞被感染速度的乘积成正比和,比例常数,死亡和感染的人均率。HCV病毒载量在时间吗。丙型肝炎病毒感染细胞产生的速度每天每感染细胞病毒粒子。另一方面,病毒与人均恒速死。的人口吗杀伤细胞(CD8+细胞毒性细胞)。这些细胞杀死被感染的速度的乘积成正比和,比例常数。在丙肝病毒的存在杀伤细胞繁殖病毒载量成正比饱和率,在那里是细胞生长速度可能的最大级别的吗细胞群。此外,细胞死亡在一个人均恒定速率。
注意该地区 在哪里,,,是积极不变子集系统(<一个href="#EEq3.1">1一个>)。也就是说,每个解决方案的路径系统的初始条件将继续留在未来所有的时间。
阈值参数的值 这是名字<我>基本生殖病毒数量我>过程中扮演着重要的角色,在全球的行为定性的分析系统的解决方案(<一个href="#EEq3.1">1一个>)(即。,the disease evolution to the cure, or either to the chronic illness), clearly with relevant implications for the treatment of the hepatitis C.
中央的结果如下。(1)如果,那么系统(<一个href="#EEq3.1">1一个>)有一个只容许平衡状态,微不足道的一个,这是全局渐近稳定的。该模型预测,没有感染的强度(即进口。,只是的价值),受感染的个体,最终,永远都是健康的。(2)如果,那么系统(<一个href="#EEq3.1">1一个>)有两个容许平衡态:(我)微不足道的一个现在,这是不稳定的;(2)流行的() 全局渐近稳定和对应于丙型肝炎的流行病人此外,如果。
最后,它是非常重要的观察到免疫反应(即相关的参数。,杀伤细胞)不存在阈值参数。出于这个原因,在接下来我们抑制我们的研究基本模型只有三个人口(健康的和不健康的肝细胞,病毒载量的丙肝病毒)。
4所示。丙型肝炎的动力学:减少模型
因为它只是上面提到的,只有六个十个参数的模型(<一个href="#EEq3.1">1一个>)存在于阈值参数。另一方面,众所周知,免疫反应,原则上,在丙肝病毒感染的存在是低效的。然后,在下面,杀手细胞群将不被考虑。因此,模型(<一个href="#EEq3.1">1一个>)简化为以下之一:
这个基本模型,报道了丙型肝炎动力学(<一个href="#B17">9一个>,<一个href="#B18">18一个>- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -- - - - - -<一个href="#B28">21一个>),等等。在模型中所有参数都是正的。这是一个简单的问题来验证任何微分方程系统初值问题(<一个href="#EEq4.1">5一个>)满足本地存在和唯一性定理的条件。
在[<一个href="#B4">11一个>),我们首先对集 在哪里和(见图<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig1/" target="_blank">1一个>)。在这里,是可能的最大大小的人口健康的肝细胞在肝脏的健康个体,然后呢是由病毒粒子最大数量在整个生命周期(即所有的肝细胞。,它是病毒最大负载,可以支持个人)。
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只使用病毒载量数据(),第二列在表<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/tab1/" target="_blank">1一个>和初始条件(<一个href="#EEq6.2">32一个>),我们估计参数,,,。优化过程参数的初始值开始
表<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/tab2/" target="_blank">2一个>使用DIFFPAR两次显示了结果。数量的时间课程数据所示<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig8/" target="_blank">8一个>,<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig9/" target="_blank">9一个>,<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig10/" target="_blank">10一个>。观察到的数据<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig9/" target="_blank">9一个>和<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig10/" target="_blank">10一个>估计理论和曲线是几乎一样的。
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估计理论和健康和被感染的肝细胞和病毒载量的演进图所示<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig18/" target="_blank">18一个>,<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig19/" target="_blank">19一个>,<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig20/" target="_blank">20.一个>,<一个href="//www.newsama.com/journals/cmmm/2011/325470/fig21/" target="_blank">21一个>。