文摘
群体药代动力学(PopPK)模型允许研究人员预测和分析药物在人口的个人行为和量化这些个体之间的差异的不同来源。PopPK发展的模型,最常用的方法是非线性混合效应模型(NLME)。然而,一旦PopPK模型已经被开发出来,有必要确定所选择的模型是最好的开发模型在人口的药代动力学研究中,这有时会多标准决策(指标)的问题,和频繁,研究人员使用统计评估标准来选择最后PopPK模型。上述评估标准使用带来大问题因为选择最好的模型变得容易受到人为错误主要是由误解的结果。解决之前的问题,我们介绍一个软件的开发机器人可以自动选择最佳的PopPK的任务模型考虑人类专家的知识。软件机器人是一个模糊专家系统,提供了一个方法来系统地执行评估一组候选人PopPK模型常用的统计标准。结果加强我们的假设,提出软件机器人可以被成功地用于评估PopPK模型确保最佳PopPK模型的选择。
1。介绍
药物动力学(PK)是一个细分的药理学的数学模型是研究开发过程吸收、分布和消除药物一旦给定的剂量管理对于一个给定的个人(1]。这些数学模型来源于代表隔间的身体作为一个系统2)(图1),转让的吸收,分布,再分配,消除这些隔间之间可用于确定PK模型的参数,如间隙( )和体积的分布(V),允许我们预测药物在血浆浓度( )在给定的时间3]。
(一)
(b)
让我们考虑一个隔间PK模型图1,药物在体内的消除率降低的比例 ,与一阶,消除过程和药物管理单剂量静脉丸( );的动能在compartment-the身体由下面的确定性微分方程描述: 在这种情况下,这个术语是由 在哪里是药物的体积分布在身体和内吗措施肝脏和肾脏的能力,主要从身体中提取的药物。在这种背景下,和是固定的参数描述给定的剂量的药物浓度随着时间的推移 。方程(1)有以下明确的解决方案:
PopPK模型是设计来分析药物在一群人的行为;因此,它可以概括模型类似的个人,没有研究的主题。NLME建模是当前的主要方法PopPK模型开发;它允许参数估计的存在不同程度的变异,并常用当它是不可能获得完整的重复测量的个人信息(2]。在大多数情况下,这个过程找到最后PopPK模型,更好地代表了数据行为需要几个PopPK模型的发展。共同使用可互换的软件R或SAS运用各种评价标准选择PopPK模型是“更好”在所有可能的PopPK模型(5- - - - - -7]。这些评估标准的范围从图形分析统计方法(8]。图形分析仅限于建模专家,除此之外,它可以是耗时和人为错误或误解。
估计误差方差等统计方法(MSE),目标函数值(OFV) Akaike信息准则(AIC),或贝叶斯信息准则(BIC),也称为施瓦兹准则(CS)提供定量的条款(值)更容易理解,更容易排除或接受结果。然而,各自的价值观可能PopPK模型之间的对比,当多个统计标准是使用复杂的以这种方式确保最佳PopPK模型的选择,因此成为一个多准则决策(指标)的问题(9]。
模糊专家系统是人工智能领域和模糊逻辑满足机器人支持甚至代替人类专家,想做自动执行的任务(10]。模糊逻辑已经被认为是一个重要的解决问题的技术当人类评估所需的医学研究结果的解释(11),以及在问题等与不确定性管理数据是必要的(12),2型模糊逻辑方法是用来帮助一个神经网络来处理复杂的时间序列数据。
我们提供一个新的软件机器人方便的选择最好的药代动力学模型时通过一个自动化的过程中实现的评估标准的比较值模型不能明确确定,作为一个决策问题解决问题。我们目前的结果用一个软件机器人选择最好的妥布霉素PopPK模型通过一个自动化的过程。
这项工作的组织如下:在部分2,非线性mixed-effects建模的概述。节3,软件的实现机器人解释道。节4,参数估计的结果和结果的软件机器人。节5,暴露的分析结果。最后,在节6,给出了结论。
2。非线性Mixed-Effects模型框架
在mixed-effects模型中,数据集是纵向的,也就是说。,我t is composed of repeated samples of the same individuals [13,14]。这是PopPK实验数据的情况下;它由一个向量的样品测量的在个人 。因此,我们可以获得样品对个人当时通过使用模型: 在哪里是一个非线性函数方程(3)相关的已知值的向量(例如,剂量和时间)对未知参数向量 和变量第二项是假定为正态分布的残余误差均值为零,方差 。合理的期望,每个人都有一个不同的参数向量 ,这是第二阶段中描述的协变量模型:
方程(5)描述不同个体间的变异占通过细化参数 。
这个函数协变量相关的具体个人的人口参数 。 是一个向量包含一个正态分布的随机效应的协方差矩阵 ;其他发行版为随机效应的存在(14]。
2.1。总体参数估计
自从PopPK纵向数据,我们可以假定个人随机采样的人口,因此假设是可行的的年代也随机抽样(即使他们不可见)进行的参数估计(4)和(5)通过优化似然函数定义由以下方程: 在哪里似然函数,variance-covariance矩阵的所有吗的年代,所有的剩余variance-covariance矩阵的地方是所有的条件概率密度测量15]。如果是显式的,似然函数是显式的,完全可以应用极大似然估计(16),否则模型参数的估计是用线性近似(6)[17]。无论哪种方式,使用显式的似然函数或一个近似,估计向量的精度不仅取决于中残留的可变性也估计variance-covariance矩阵 ,这是计算使用的逆海赛矩阵 。
2.2。非线性Mixed-Effects模型评价标准
在文献中提到的分析和发展NLME模型和PopPK模型,研究人员经常强调三个统计标准执行的不同评价模型,从而决定哪些PopPK模型他们应该选择在他们正在考虑PopPK模型的集合。
前两个评估标准,我们要在这工作是Akaike信息准则(ACI) [18)和施瓦兹的信息标准(SC) [19]。这些评估标准来源于信息理论和贝叶斯方法,通常用于评估非线性mixed-effects模型在模型的参数最大似然估计的方法。AIC准则提供了一个平衡的健康所需的模型和参数的数量获得合适的(20.5所示)以下方程: 在哪里是观察和的数量吗参数的数量。最后和最优模型是最小的价值。不像标准,标准接受平等为每个模型和概率模型下每一个可能的参数值显示在以下方程:
第三个评价标准是估计误差方差也被称为均方误差(MSE)。这是基于以下所示的简单的方差估计方程:
MSE的使用是由于残差,和它还包含必要信息的质量模型。具体来说,在响应估计方差,是一个矢量观测值和 ,表示一个向量的预测。
方程(的版本9)取决于所使用的估计方法来估计PopPK参数,例如,方差估计量时限制最大估计可能性(REML)所示以下方程:
方程(10)考虑减去总自由度的参数用于评估过程(14),是一个向量的应用REML预测值。
3所示。实现软件的机器人
3.1。软件机器人
软件机器人包含模糊专家系统,利用人类的知识和专长在给定的字段创建语言描述符为变量,建立模糊集,允许控制现象下的行为研究,甚至作为决策工具(21]。在这项工作中,我们开发了一个软件机器人,如图2评估的模糊版本PopPK模型为一个名叫妥布霉素的氨基糖苷类抗生素一直是许多研究的主题由于其治疗窗狭窄(22]。在这个图中,首先,我们定义的数量PopPK模型开发考虑协变量的参数和数量。在那之后,我们继续建立一个接一个PopPK模型。三个统计评估标准是每个模型上执行,和AIC, SC, MSE。软件机器人使用它们作为模糊专家系统的输入,它收集每个defuzzified输出到一个数组中,直到所有N模型评估。然后,软件机器人选择最佳PopPK模型是模糊评价的最小值,这将被选为最佳PopPK模型。
因此,评估了我们的软件机器人将指导我们决定是否妥布霉素的PopPK模型是最好的在一群PopPK妥布霉素的模型。
变量是评估标准AIC, SC和MSE在方程(7),(8)和(10),分别,常用来评估一个PopPK模型,和他们的语言描述符的范围值。例如,变量AIC值的范围从670到672.5被认为是“很低”,从670年到675年被认为是“低”,从672.5到677.5被认为是“媒介”,从675年到680年被认为是“高”,和从677.5到680年被认为是“非常高。”“很低”,“低”,“媒介,”“高,”和“非常高”的语言描述符集AIC值的变量。
是典型的模糊理论,值的集重叠,就这样,一个值可能部分属于一组隶属程度这是0和1之间的任何地方,在哪里μ代表会员的程度。因此,价值属于几套总成员添加到一个。回到上面的例子中,语言描述符的“非常低”和“低”是两个模糊集的变量AIC可能重叠,所以670.5的AIC大多是“非常低”和“低” 。
用语言描述符实现模糊集进行泛化输出的评估标准,安装PopPK模型的结果,我们可以建立变量之间的关系来评价PopPK模型通过提取模糊规则在人类专家所使用的表单 。换句话说,一个模糊系统可以执行一个描述现象的研究中,基于祖先和顺向提出了模糊规则,这是形式条件 行动 (23]。
使用三个评估标准AIC、SC和均方误差,我们在这样的方式,可以设置一个知识库另类投资会议主要是“非常低”CS是“非常低”MSE也大多是“非常低”评价是“最优”。根据模糊逻辑,我们不仅要有语言描述符作为模糊系统的输入输出变量。
总之,什么一个模糊系统是脆输入值转换成模糊输入通过一个模糊化单元,建立了模糊集的隶属程度之前定义的变量。然后,模糊系统规则库使用一个由人类专家预测的模糊输出现象研究,即模糊系统的去模糊化单元,将模糊输出转换成脆值。对于这个工作,我们创建了一个模糊系统有三个崭新的输入变量,如图3,Mamdani不等式性质推断获得系统的隶属度函数和重心法defuzzify输出。
3.2。模糊化
正如我们提到的,三个评估标准的值为一个发达PopPK模型用于执行模型之间的比较,所以我们可以最后决定PopPK模型“更好”,导致研究人员来处理一个指标问题。作为一个例子,研究人员就能理解他需要决定的两个模型之间有最好的评估标准(表值1)。
在表的例子1,模型2有一个更好的结果比模型1 AIC 1.866 MSE的单位和0.048单位。然而,在CS模型1执行更好的显著差异几乎3单位(2.794)。这种类型的模糊统计结果和压力得到最优PopPK模型会导致误解的评估标准来选择最优PopPK模型。
在这个工作中,语言变量的值AIC, CS, MSE计算从模糊的开发版本的PopPK妥布霉素模型被用作我们的模糊输入集。他们的最大和最小值如表所示2。
三个输入变量的隶属函数标记为“很低”,“低”,“正常”的“媒介”,“高”和“非常高”,及其对应的参数值如表所示3。
输出变量的隶属度函数“评价”是由五个成员函数,和相应的类型和参数值如表所示4。
3.3。模糊规则库
我们创建的模糊规则库使用专家判断的人类知识”有多少更重要的一个属性。“推理的规则 ;一个规则为每个模糊输出集。总源于启发式的规则 ,在哪里等于总规则,的数量等于语言描述符,然后呢代表输入变量的数量;因此,在我们的案例中和结果共有125规则(表5)。
3.3.1。Defuzzifier
fuzzified函数获得模糊推理转化为数值,例如:如果另类投资会议低(677)和CS低(686)和均方误差高(点)然后PopPK模型是较低的可接受的(75.2)
以上是通过应用重心defuzzifier的方法N规则使用公式: 在哪里代表着清爽的输出值,代表了隶属函数的中心顺向的规则 ,和隶属函数下的面积吗顺向的规则 。换句话说,重心法计算重心从输出隶属度函数。
图4展示了全球行为之间的关系模糊系统的输入变量CS和AIC, MSE和CS, MSE和AIC考虑他们所有的规则。例如,如果CS的价值是“很低”,是681年和AIC 678.5“高”,然后PopPK模型得到一个不好的评价,或者如果MSE的价值是“低”,0.1和CS也是“低”的价值,那是684年,该模型得到一个很好的评价。另一个例子将是一个场景,MSE的价值是“媒介”,是0.12,和AIC的价值是“低”,是674.5,和模型得到一个好的评价。
(一)
(b)
(c)
如果是必需的,寻找最小值可以根据算法1。脆的输出值可以存储在一个数组与其他输出值取自其他PopPK模型之前进行评估,然后进行比较以自动化的方式找到最低的价值将决定最优PopPK模型。
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4所示。实验结果评价的几个PopPK妥布霉素的模型
本节描述实验进行评估和比较21 PopPK模型基于妥布霉素数据库。我们开发了妥布霉素的PopPK模型在Matlab应用单室模型,如图1(一)。的协变量模型和被定义为线性的。
参数的估计所有生成的PopPK模型是由应用REML。拟牛顿算法的优化过程进行了使用初始值为0.01的固定效果0.01,和最多100次迭代。相同的残差模型应用于所有的实验。唯一的变化在发达PopPK模型协变量类型和参数的数量包括在每个模型中。
4.1。实验1
后评估21 PopPK模型使用评估标准(7)、(8)和(10),我们最终得到的最佳PopPK模型见表86。
一旦我们8 PopPK执行一个简单的分析模型,我们可以轻松地决定PopPK模型1和2有最坏值。然而,考虑其余的六个PopPK模型,很难确定哪些模型是最好的,因为他们的一些评估值是反击。
4.2。实验2
在这个实验中,我们使用的结果评价标准见表6PopPK模型2,4,5,6,7,8,在我们的软件机器人作为输入变量部分中描述3。评估的结果为这些PopPK模型如表所示7现在,模糊系统评价( )六个选择标准结果给出PopPK模型。
5。分析的结果
实验1的结果表6代表问题的类型的一个例子的研究员工作时可能面临的任何PopPK模型的发展。在这种特殊情况下,表6显示,选择最好的PopPK模型不是一个微不足道的决定由于时间消耗,以确定哪些PopPK模型获得的最重要的评估比较与其它模型。例如,在表中65,它可以看出PopPK模型最佳比PopPK评价模型4、6和7,但最差的评价最差的评价比PopPK模型6。实验2的结果表7表明,模糊系统给了最坏的打算值PopPK模型7 (88.9)。PopPK模型7的坏的评价 , ,和比PopPK模型4,这是最好的模型FSE值(31.6)。可以看出,模糊系统考虑的其余部分之间的权衡标准统计评估标准: , ,和提供了一个清晰的最差的顺序PopPK模型最佳PopPK模型。
6。结论
我们的研究结果支持假设软件机器人可以成功实现评估PopPK模型确保最好的选择PopPK模型选择时这就变成了一个MCDC问题。鉴于工程师协会标准是建立考虑经典的评估标准( , ,和 ),我们只能够使用工程师作为我们独特的自动评估标准。这减少了时间和错误选择最好的PopPK模型。
另一个优势是,如果我们想使用相同的模糊系统评估方法不同的案例研究,例如,PopPK模型涉及到另一种类型的药物如苯巴比妥,或研究中个体的数量是不同的,我们只需要一定数量的评估模型进行调整隶属函数范围。
我们的软件机器人执行模糊评价提供更强的替代增加效率的选择最好的PopPK从一组。它可以帮助制药科学家或专家的研究人员在计算机领域的情报将扩大,改善这个软件的实现在商业软件的新版本或新软件将人类知识的发展。
该软件机器人可以成为强有力的支持进一步关于这部小说的研究方法,帮助制药科学家或专家的研究人员在计算机领域的情报将扩大,并改善这种发展。
数据可用性
可以按照客户要求的数据文档的作者。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
确认
研究导致这些结果已经收到了皇家研究院资助Politecnico Nacional (IPN),根据研究项目SIP20180499,以及互操作和促进学术活动委员会(COFAA)和国家科学技术委员会(CONACYT)。