文摘

本研究的目的是探讨河道间关系患者的静息状态的大脑活动的注意缺陷/多动障碍(ADHD),最常见的精神疾病之一,儿童的发展。Magnetoencephalographic (MEG)使用148通道信号记录满头磁力仪在13个多动症患者(范围:8 - 12年)和14个对照组(范围:8日至13日年)。三个互补的措施(一致性、锁相值,和欧氏距离)计算在传统梅格频带:δθ,α,β和γ。我们的研究结果表明,梅格渠道间的相互作用对ADHD患者高于对照组的所有频段。统计上显著的差异观察对于短途值在前部和中部地区,特别是在三角洲,β,gamma-frequency乐队(;Mann-Whitney测试错误发现率校正)。这些频段也显示在统计上有显著差异的远程交互,主要在前部和中部地区,以及在前,中央和其他地区。这些差异可能反映了改变大脑发育中儿童多动症。我们的研究结果支持额异常ADHD病理生理学的作用,这可能反映了延迟在额叶皮层的成熟。

1。介绍

注意缺陷多动症(ADHD)是一种持续的神经精神障碍,从而改变与发展从童年到成年1]。它的特点是过度的冲动和多动和/或难以保持注意力。这些特性使孩子们精神和社会病理学,除了学术障碍或混乱的人际关系在今后的生活中1]。患病率的ADHD取决于不同的因素,如诊断标准及抽样数量。然而,几项研究的流行率被约为4 - 6% (2,3),这种疾病通常在童年诊断的。尽管其明确的医疗、社会和家族相关性,这种障碍的性质并不完全理解并没有定义神经生物学标记。因此,完全依赖于临床诊断标准,如精神疾病诊断和统计手册(DSM)、国际疾病分类(ICD)。然而,临床医生仍然需要从线人收集数据(父母和老师),遵循发展变化症状表达(4]。

近年来,神经成像的研究发展迅速,提供几种方法来研究ADHD的病理生理学和医学治疗的生物效应。最早的神经影像学研究采用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和正电子发射断层扫描(PET),显示ADHD (frontostriatal异常5,6]。之后,这些技术取代了功能性磁共振成像(fMRI),提供更好的空间和时间分辨率功能研究(7]。大多数功能磁共振成像研究表明ADHD可能与背侧前扣带皮层功能障碍,这已被证明是认知的本质,关注,和决策(8,9]。在另一项研究中,ADHD定义为皮质发育障碍的特点是延迟,这是最突出的前额叶区域(10]。此外,布什et al。7]ADHD几个功能神经影像学研究进行了回顾,并指出患者显示大脑额叶功能障碍的一致的模式。总之,神经影像学技术在ADHD提供广泛的脑功能障碍的证据。

理解动态认知过程,神经生理学技术,如脑电图(EEG)、脑磁图描记术(MEG)是必需的。都允许获得神经活动与时间分辨率高于SPECT、PET、和功能磁共振成像(11]。脑电图和梅格是完全非侵入性和记录大脑活动直接产生的电磁振荡,而不需要解释它的代理措施(11,12]。然而,这些技术之间有一些差异。当电场强烈受到几个因素的影响,如传感器之间的距离或电极位置,磁场reference-free和更少的受到扭曲产生的电阻特性的头骨和头皮11]。然而,梅格设备特点是有限的可用性和高成本,相比EEG设备(13]。几项研究证明的效用脑电图/梅格分析评估ADHD的大脑活动。光谱分析表明ADHD患者显示明显高于θ相对实力和较低的β相对权力,以及更高的θ/α和θ/β比率[14]。同样,最近的研究表明,非线性措施可以补充光谱分析为了理解大脑动力学ADHD (15]。例如,梅格数据分析利用Lempel-Ziv复杂性(16)和模糊熵(15]。他们显示大脑活动更复杂和更经常在ADHD患者相比,控制。总之,越来越多的证据表明,脑电图和梅格是有用的探索神经功能障碍的神经生理学衬底多动症。然而,进一步的研究是必要的”来形容与这相关的神经动力学障碍。

所有上述研究工作分析EEG /梅格活动(即通过研究当地的激活模式。从每个通道独立评估,神经活动记录)。然而,一些作者认为更高的大脑功能取决于当地专业化之间的平衡和全球一体化的大脑处理(17]。因此,一个更好的理解大脑是一个复杂的需要结构和功能网络(18]。为实现这一目标,重要的是学习如何进行神经耦合(审查关于大脑连接,看到Friston [19]和/或Sakkalis [20.])。虽然连接模式在其它脑部疾病的广泛调查,只有少数的研究集中在ADHD (21- - - - - -24]。例如,克拉克et al。21]表明ADHD儿童潜在的额叶脑功能障碍,通过均方EEG相干。其他作者计算梅格相位相干性在听觉注意力任务,揭示联接在高频率范围在成人多动症与控制(22]。

最前面的耦合研究使用一个单一的措施,主要是一致性,分析大脑动力学多动症。在这项研究中,三个互补措施应用为了得到一个全面的描述河道间关系的多动症。首先,连贯性正归一化线性测量广泛用于探索连接在一个特定的频率。从本质上讲,它量化线性相关性在频域(25]。其次,锁相(PLV)是一个同步测量值,确定是否存在频率特定瞬时相位锁定(26]。最后,欧几里得距离(ED)相似度度量,它提出了评估统计概率分布之间的距离(27,28]。

我们研究的目的是提供进一步深入底层大脑动力学与多动症有关。为此,寇、PLV和艾德在常规梅格频带(计算,,,,)。我们试图解决以下研究问题:(i)多动症如何影响神经交互模式?(2)我们的方法可以反映出区域异常多动症?(3)拟议中的措施可以提供补充信息的神经动力学?

2。材料和方法

2.1。梅格记录

大脑磁场从每个参与者获得了148 -通道满头磁力仪(2500 WH磁石,4 d神经影像)位于磁屏蔽室梅格中心Perez-Modrego博士(西班牙)。梅格录制期间,受试者舒服地躺在病人床上,在一个放松的状态,闭上眼睛。他们被要求保持清醒,避免眼睛和头部的运动,以减少工件的录音。他们的行为控制在录音过程中通过网络摄像头。另外,技术人员可以与孩子沟通使用loud-speaking对讲机在梅格收购。参与者包括在最终的样品没有表现出显著的困难保持静止。

对于每一个主题,五分钟的梅格数据获得的采样频率678.17赫兹。将采样的过程的四个因素之一,导致采样率为169.55赫兹。数据被数字过滤使用1 - 65 Hz带通滤波器和50 Hz陷波滤波器。最小化的存在oculographic、心动描记和myographic工件,目视检查和独立分量分析(ICA)进行15]。最后,artifact-free时代的848个样本(5 s)被选中作进一步分析。

2.2。主题

在这项研究中,梅格从27个学科获得的数据。临床组由13个孩子多动症(年龄=年,均值±标准差,SD;8 - 12年)。入选标准包括一个完整的DSM - iv (DSM、第四版)诊断ADHD结合类型和相关的障碍在至少两个设置和康纳斯的家长评定量表(碳污染减排方案)多动症评级大于两个SD在年龄和性别意味着[29日]。多动症的dsm - iv诊断是基于父版本的诊断访谈对儿童和青少年30.]。多动症患者从未使用过任何的精神药物或收到任何的精神疗法。

对照组由14健康儿童(年,平均数±标准差;8日至13日年)范围没有过去或现在的神经紊乱。没有显著差异(值> 0.05,Mann-Whitney测试)多动症患者和对照组之间的年龄和多年的教育(年的ADHD患者年的控制;平均数±标准差),他们都是右撇子。书面知情同意和同意参与这项研究得到来自父母和孩子。机构审查委员会批准了研究协议。

2.3。神经交互措施

神经交互的研究旨在了解不同地区的大脑皮层相互通信。在这个研究中,我们专注于三个互补的观点,已被开发来分析这些神经连接:寇,PLV,艾德。

2.3.1。一致性(正)

寇是归一化线性测量,提供信息的两个信号之间的耦合程度给定频带内(25,31日]。它常用于神经科学评估神经生理学信号之间的相关性在不同传感器测量(32]。此前该指标用于分析大脑ADHD(背景活动21,23,24]。

特别是,均方相干计算。它是一个实值函数定义为广场互谱归一化的产品两个功率谱。梅格有两个渠道,和,正可以计算如下(25]: 在哪里互功率谱密度和吗和是各自autopower谱密度(25]。寇值范围从0到1。值为0表示没有信号之间的线性相关,而获得的值为1时完全耦合。

2.3.2。锁相值(PLV)

PLV是一个高度敏感的神经同步测量,特别是识别是否存在频率瞬时相位锁定。阶段之间的量化关系和,而他们的振幅可能是不相关的33]。

计算PLV,首先有必要限制频谱滤波在感兴趣的频段。然后,希尔伯特变换被用来提取瞬时阶段,和从两个信号,和,分别。因此,时代的瞬时相位差得到如下(26]:

最后,PLV计算瞬时相位差的变化: 在哪里每个时代的样本数量和吗表示复数的模量。PLV值变化的范围从0 (nonphase锁定,随机活动)和1(完美的相位同步)。

2.3.3。欧氏距离

两个概率分布之间的距离的概念最初是在1936年由Mahalanobis [34]。统计模型之间的广泛应用在信号处理应用程序中,如检测、分类、模式识别,或编码35]。这种方法已经成功地应用于区分电磁大脑信号在不同的疾病,如精神分裂症和阿尔茨海默病(28,36]。

在这项研究中,ED是用来评估光谱内容之间的差异在两个梅格的归一化功率谱传感器。ED是定义如下27]: 在哪里和是归一化功率谱对于一个给定的频段的信号和,分别。ED范围从0到1,分别对应于最高及最低的相似性。因此,为了与寇和PLV有直接关系,被认为是。

3所示。结果

在这项研究中,三种方法(PLV寇,以下频段)计算:(1 - 4赫兹),(4 - 8 Hz),8—13赫兹(),(13-30 Hz),(30 - 65赫兹)。结果artifact-free时代是平均的。计算的结果(PLV寇,这三个措施)所有成对的通道是一个组合矩阵(为每个方法),每个条目包含交互值之间的通道和。为了便于结果的解释,这些值分为(左和右)前,中央,侧面和后部区域获得长途内部和两半球间的两个半球(在一个半球和同系物地区)和短途当地措施(37]。短途措施涉及相互作用在一个地区和被平均计算值之间的耦合对传感器在一个大脑区域。另一方面,长途措施(12 intrahemispheric措施:anterior-central,前外侧,前后,中线,central-posterior, lateral-posterior,无论是在左右半球;4两半球间的措施:前,中央,侧面和后部)之间的相互作用涉及两个不同的地区。长途值计算值平均耦合双传感器,每个传感器在一个不同的大脑区域。梅格渠道的分布显示在图中1。

统计分析研究不同的信道间使用Mann-Whitney多动症和对照组之间的关系测试。为了处理多重比较问题,值是纠正错误发现率(罗斯福)方法。统计上显著的结果已经被考虑值低于0.05。详细的为每个测量结果如图2(正),图3(PLV)和数字4()。在这些数字,(a)和(b)说明每一组的平均值,而相应的FDR-corrected值(Mann-Whitney在每个频段显示在测试)(c),重要的是要注意连接跨地区(c)只显示当组获得统计上显著的差异。

首先,短途COH值显示,多动症患者相比显著增加控制右前(和),使中央(,,),right-central (,,,)和左后()地区。这种效应在中部地区更加明显(,,)。此外,两半球间的长途值显示显著的交互之间增加前(,,,)、中部(,,,)和横向区域()。最后,intrahemispheric长途值也显示前部和中部地区之间显著增加(,,,)和中央和侧之间的区域(和在两个半球,以及只有在正确的)。此外,还发现显著差异之间的中部和后部区域(左前、左后地区之间)和(和)。

PLV结果支持先前讨论的模式。短途值更高的ADHD儿童与控制相比,在使中央和这些差异具有统计学意义()和right-central (和)地区。此外,两半球间的长途值中部地区也表现出显著差异(和)。最后,intrahemispheric值显示的前部和中部地区之间的显著差异(和),中央和侧区(),中部和后部区域()。

在寇和PLV值一样,短途值更高的ADHD儿童相比,控制。在右前侧有统计上显著差异(,,),使中央(,,),right-central (,,,)、右旋()和右后(和)地区。长途值也显示显著差异在同一频带和地区。两半球间的长途前之间的价值观具有统计学意义(,,)、中部(,,,)、横向(),后区()。最后,,,显示几个显著差异intrahemispheric神经的关系。的前部和中部地区(之间的显著差异被发现和在两个半球,以及只有在右半球),中部和后部区域(在两个半球,以及和只有在正确的),右前、右后地区(和)。此外,值得注意的是显示显著差异所有地区除了左旋和左后区域之间的联系。

最后,接受者操作特征(ROC)曲线,分析交叉验证过程,被用来评估的能力正,PLV,歧视ADHD患者控制孩子。只有交互显示组间显著差异进行评估技术。正措施,达成最高的精度乐队的短途值right-central地区:88.89%(76.92%的敏感性;特异性100%)。PLV而言,81.48%的准确性(敏感性69.23%;特异性92.86%)是获得中央两半球间的价值观,也在乐队。最后,最高精度值在β区间实现长途两半球间的中心区域之间的值(85.19%的准确率;69.23%的敏感性;特异性100%)。

4所示。讨论

4.1。神经交互多动症

第一个研究问题中指出介绍多动症表征的神经交互模式。先前的研究表明,神经振荡是一个必不可少的工具使协调同步活动在正常大脑功能(38]。他们还建议,参与不同的功能和不同频率计算相互作用[32,39]。在本研究中,模式显示在统计上有显著差异,,,乐队。被发现的主要差异,,,尤其是在前地区。此外,这些发现表明增加神经交互的ADHD患者与对照组相比。因此,本研究为大脑联接ADHD提供了证据,这与更高水平的波动有关大脑信号(40]。

我们的研究结果是一致的与不同的先前的研究。例如,蒙塔古(41]显示明显高于intrahemispheric寇在ADHD 8赫兹频率与对照组相比。类似的结果被其他研究报告,显示两半球间的增加和intrahemispheric寇在额叶和中部地区42,43]。最近的研究也ADHD intrahemispheric COH增加有关和(44]。此外,Heinrichs-Graham et al。22]PLV用于评估神经耦合在成人多动症在听觉注意力的任务。他们获得成人多动症表现出更高的功能耦合(14-30赫兹)(30-56 Hz)比控制。这些耦合变化可能出现的异常的兴奋和抑制平衡当地神经回路的ADHD儿童(45]。

应该注意的是,大多数患有ADHD的儿童的功能连通性研究集中在低频。然而,一些实验表明,gamma-frequency活动也起着重要的作用在注意力和记忆力46]。事实上,我们的研究显示显著增加在ADHD患者相比,控制信道间的关系。总之,我们的研究结果同意先前的研究关于儿童多动症,显示增加神经耦合相比控制。尽管如此,我们的研究结果显示改变也在高频段。

4.2。区域异常多动症

第二个研究问题提出的问题是否有我们的结果和多动症区域异常之间的关系。我们的结果显示几个耦合的差异,主要是在前部和中部地区。这些变化取决于不同的交互,频段,该地区。关于短途价值观,寇和PLV值显示更高的连通性ADHD相比,控制在低频前地区,几乎没有显示显著差异。然而,显示比正差异和PLV更高频率(和),特别是在。此外,我们的研究结果表明,额叶和中部地区是最影响ADHD患者相比,控制。

在过去的二十年里,结构和功能成像研究ADHD在额叶脑区与异常相关(评论,看到布什et al。(8])。脑电图最近的一份研究显示一个类似的结论多动症孩子:脑电图差异大多数是有关frontocentral活动增加ADHD儿童(47]。这frontocentral增加解释为皮质唤醒迟钝的标志在ADHD患者,可能代表延迟区域皮质成熟。肖et al。10研究每个皮质点的增长轨迹。他们得出的结论是,多动症的特点是一个成熟延迟,这是更加突出的前额皮质区域基本认知过程的控制,包括注意力和运动计划(10]。最后,费尔南德斯et al。16]发现明显降低Lempel-Ziv梅格额活动的复杂性值多动症患者,这可能反映出在大脑发育延迟。总之,我们的研究结果表明ADHD在额叶皮层异常影响神经大脑不同区域之间的相互作用。此外,这些结果表明,患有ADHD的儿童大脑发育发散的控制。这种差异可能由一个推迟或改变皮质成熟,这主要影响额叶皮层区域。

4.3。互补的神经交互的措施

我们提高了第三个研究问题是否拟议中的措施提供补充分析。几项研究表明,对传感器之间的交互可以有助于理解潜在的神经机制18,48]。然而,尽管大多数之前的耦合研究应用单一的措施,主要是正,我们计算出三种不同的措施(PLV寇,ED)。因此,我们分析了两个阶段,相关的神经元活动,和振幅与组件的神经元的放电38,49,50]。三项措施的组合可以构成一个敏感方法功能disconnectivity地方和大规模网络多动症。

应该注意,寇、PLV和不相同,但他们为神经表征提供了三个互补的观点。正被用于一些研究为静止状态评估功能连通性的方法(21,43,44]。另一方面,PLV和相位相干性更适合解决注意的过程与多动症有关,如视觉和听觉识别(22]。除了寇和PLV,相似性的方法,比如,为大脑活动可能获得新的见解通过提供一个phase-independent测量静息状态的神经交互。缺乏研究应用统计距离来描述脑电图/梅格录音多动症。在这方面,我们的研究的主要贡献之一是艾德的应用来描述ADHD的类似模式。

综上所述,不同的交互模式被发现在我们的研究中根据不同的频带,皮层的区域,测量。如数据所示2,3,4寇,PLV获得最大的相比具有统计学意义的结果在频带。另一方面,是更敏感和乐队,提供进一步的显著差异。因此,我们的研究结果还表明,三是互补的。

4.4。局限性和未来的研究

这个研究值得考虑的几个问题。首先,小样本的大小是有用的诊断工具。因此,这项研究应该扩展更大的患者人群。其次,当前的研究是在静息状态的条件。这个条件的限制是主观的,因为它依赖于每个主题的特定的内省能力(51]。耦合模式会在视觉和记忆任务的表现明显不同。在这方面,它将会是很有趣的分析与这些任务相关的交互模式在未来的工作。第三,交互值被分组到预定义的大脑区域便于结果的解释,尽管梅格空间分辨率的损失。未来的研究可能受益于详细探索受灾地区。同样,寇,PLV, ED计算在常规脑电图的频段,以促进临床解释结果。然而,光谱带宽的选择可以影响的敏感性PLV和艾德26]。进一步的研究应致力于探索无论频率范围的其他部门使用,例如,一个统一的光谱带宽分布改善多动症识别是非常有用的。此外,发现增加连接不是特定于多动症。它也出现在其他病理和生理状态的儿童,如自闭症谱系障碍(52]。最后,正如上面提到的,值得注意的是神经元处理包括振荡之间的相互作用在不同的频率53]。因此,它可能是有趣的评价cross-frequency耦合,它提供了一种合理的神经协调机制在行动功能,感知和认知54]。

5。结论

这项研究调查了寇、PLV和梅格信号在儿童多动症。我们的结果表明,多动症与神经元联接和右中部前区域,,频带。此外,正提供了88.89%的最大精度区分ADHD患者和控制。我们所知,这是第一个研究分析河道间关系ADHD和三个互补的措施,提供原始神经交互的障碍和全球的见解。我们的结果同意先前的研究在frontocentral多动症与异常相关的大脑区域。此外,这些发现支持了假设多动症儿童的大脑发育发散的控制。变化似乎与延迟在额叶皮层成熟地区的ADHD患者。

相互竞争的利益

没有利益冲突,可能不适当地影响这项研究工作。

确认

这项研究受到了“Ministerio de隐藏y Competitividad”和菲德尔(tec2014 - 53196 r),由“Consejeria de Sanidad de la军政府de卡斯蒂利亚y Leon”(生物/ VA08/15),和“Consejeria de Educacion de la军政府de卡斯蒂利亚y Leon”(VA059U13)。a . Bachiller在收到PIF-UVA格兰特巴利亚多利德大学的。