文摘

齿状回的结构重排被描述为许多类型的癫痫的根本原因,尤其是颞叶癫痫。据说在建立连接时出现异常的海马体受损,如人类癫痫和实验模型。齿状回的计算机模拟电路和相应的结构变化已经被用于了解异常苔藓纤维发芽实验模型中观察到的可以促进癫痫一代当epileptogenesis引起癫痫持续状态。模型遵循McCulloch-Pitts nonsynaptic的形式包括表示机制。神经网络由颗粒细胞,长满青苔的细胞和中间神经元。补偿理论和Hebbian anti-Hebbian规则是用来描述结构重排包括nonsynaptic的影响机制的神经活动。模拟是基于解剖数据和细胞之间的连接模式。结果表明,有一个联合行动的补偿理论和Hebbian规则在炎症过程中,伴随着癫痫持续状态。齿状回的结构重排模拟电路促进猜测异常苔藓纤维发芽的形成及其在癫痫发作中的作用。

1。介绍

癫痫综合征是一组神经系统疾病有不同的病因和诊所的特点是反复发作和过度hypersynchronous神经活动(1]。如今,大约有5000万人受到影响癫痫和40%的被归类为颞叶癫痫(框架)2]。

人类的病童,经常与海马体神经元损失和齿状回(DG) (3]。在整个变性,称为海马硬化,颗粒细胞影响较小。神经递质γ-氨基丁酸和蛋白质表达在这些细胞是负责神经保护,增加抗兴奋性损伤(4]。总干事提出了一门在强烈的神经活动进入海马体。然而,在框架中,突触重组涉及DG颗粒细胞(海马苔藓纤维发芽异常)可能采取行动减少DG过滤特性,增加倾向加强神经活动,因此,癫痫传播通过海马体和其他边缘系统结构(5]。

苔藓纤维发芽(MFS)中观察到的几种动物模型的框架。复发性颗粒细胞之间的突触传递是这些细胞之间的反复激发的电感,因此负责代自发性癫痫发作与可能的起源在海马体(8,9]。有些研究人员认为,MFS使海马电路容易长期爆发动作电位,导致癫痫发作(9,10]。因此,异常MFS可能发挥重要作用在维持癫痫与中央的硬化框架,有助于提供海马体的致癫痫的衬底。据利顿et al。11),大脑回路的异常组织对几种类型的癫痫可以被认为是至关重要的。

另一方面,自发的发生或缺乏出现反复发作的动物模型是没有直接关系的存在苔藓纤维发芽。因此,复杂性参与这次调查的主要机制负责扣押喷发使得DG不可或缺的计算模拟方法提供新的见解。当然,任何模型是一种简化了的现实。在特定情况下的数学模型,简化论必须规则计算实现可靠。然而,它是一个功能强大的工具来帮助评估如果最低条件足以代表繁殖现象进行调查。

1943年,麦克洛克和皮特创造了第一个正式的人工神经网络模型。从那时起,计算机建模使得重要进展在癫痫等复杂现象的理解(12- - - - - -14]。

本研究的目的是调查的可能作用异常MFS DG兴奋性,参与实验的模型癫痫持续状态。计算模型是基于McCulloch-Pitts形式主义和神经解剖学的数据以及连接模式的主要细胞类型出现在海马体(12,15- - - - - -19]。模型还代表了典型的持续去极化nonsynaptic GABAa传输机制在发作的时间和变化的报道在炎症反应后观察pilocarpine-induced发作。模拟创建讨论有关的复杂作用的可能性与实验相关的突触重组模型癫痫持续状态。

2。方法

2.1。神经网络模型

的神经网络实现的模拟研究是基于McCulloch-Pitts形式主义(15,20.),包括突触发生的补偿算法,提出Dammasch et al。19,21),和Hebbian anti-Hebbian规则。细胞群代表主要类型描述的齿状回(DG)及其连接(图1)。自从non-synaptic连接DG的细胞结构是有利的,他们也代表模型中。

神经网络神经元,由兴奋和抑制性神经元。兴奋性神经元分成颗粒细胞和门的长满青苔的细胞。连接由一个连接矩阵,在那里是神经元的突触连接的重量吗在神经元。

的集合的每个神经元网络由一个向量来表示,在那里。每个神经元有两个可能状态的即时时间吗:活动()或不活跃()。神经元的概率将活跃在时间可以估计的阈值函数(20.]: 在哪里代表了刺激输入,是神经元的膜电位,是阈值,代表的噪声阈值函数。

即时的膜电位的时间神经元的,,计算 在哪里non-synaptic机制的影响在跨膜电位。连接权值从颗粒细胞(连接),(和;连接从长满青苔的细胞)(抑制中间神经元)。

根据阿尔梅达et al。14,22),钠⁺流入槽和钠离子通道⁺钠-钾离子泵带流出槽定义猝发的之间的过渡点和发作期期间non-synaptic痫性活动。在目前的模型,发作的癫痫样的时期活动与细胞活动的自发的增加(西卡)。代表这两个Na⁺电流在一代的西卡,计算基于两个组成部分:分析了无,代表Na的兴奋效应⁺涌入,NSI,代表了Na的抑制作用⁺流出。因此, ,“”和““参数用来调整激励和抑制之间的平衡,分别。

在提出的模型中,模拟猝发的发作期,两种状态的神经元活动被确认:持续去极化州和极化状态。前国家包括发作的时间和最后的间歇期。为了表示这两个州之间的过渡,持续去极化国家被划分为两个部分:持续去极化本身和在复极化状态。定义的平均细胞的活动,如(所述9),的阈值non-synaptic的作用机制持续去极化当。在持续去极化神经元发射和持续去极化是由于Na⁺流入槽离子通道大于其流出槽泵,它可以表示为。因此,当在复极化状态是必需的,间歇期的必要条件(极化状态)。的数学描述定义的三个州基本上是相同的功能组成。改变了无和NSI遵循方程 在哪里和依赖于国家和和是时间常数控制了无和NSI的恢复率。总之,考虑以下(我)持续去极化状态(和): 与常数和依赖,根据 在哪里是恒定的。在这种状态下,代表一个增量的Na⁺通过渠道涌入,基于神经元放电的增量。另一方面,细胞内钠的增量⁺增加了钠-钾泵的行动,促进产生电的电流的抑制作用,这表示在目前的模型,分析了无效果成正比。(2)在复极化状态(): 在哪里和是常数,和是导致细胞复极化函数: 在哪里和是常数。上述方程的目的是代表时刻钠-钾泵的电致当前能够干扰膜电位促进复极化。在这种情况下,压敏电阻器钠离子通道开始减少电导和复极化发生。方程(9)是一种现象学的表示这种行为。(3)极化状态(),。

2.2。神经网络连接

2.2.1。补偿理论

实验观察表明,神经元对长期代谢不平衡引起的解剖学变化作出反应。这些反应取决于国家是高或低19,20.,23]。因此,每个神经元遵循当地法规旨在补充修改输入活动,造成结构性适应性。因此,对于一个特定的神经元,其偏离平均活动预计,在目前工作0.2,被称为神经元的形态形成的状态,估计,这是通过以下关系: 计算平均活动从哪来来和形态形成时间步,对应的时间需要执行网络的连通性变化。用于衡量的神经元活动,平均发射概率。

神经元的形态形成状态代表了神经形成的能力,稳定,降解预处理或突触后元素或突触(20.,21]。这三个州之间可能的相互作用遵循沃尔夫提出的突触发生补偿理论和瓦格纳17]。根据这一理论,传入突触频谱influences-via transmission-the神经元的功能状态,估计为平均活动沿着确定的一段时间。根据活动的水平,功能状态导致形态形成状态,试图弥补其偏差。这是通过改变神经元素,执行绑定和自由,预处理和突触后,在每个形态形成时间步。绑定元素的变性和自由突触重组元素导致新结构状态。新的光谱传入神经元导致一个新的功能状态。

模拟网络形态发生、突触是杰出的pre - (pr)和postsynapses (po),然后分为绑定(b)和自由(f)。突触后的元素有额外的分歧:兴奋性(e)和抑制性(我)20.]。这种分类会导致如下表示:(我)绑定(bpr)和自由(玻璃钢)突触前成分;(2)绑定(bepo)和自由(fepo)兴奋性突触后元素;(3)绑定(bipo)和自由(fipo)抑制性突触后的元素。

神经元的突触元素的总和根据这种分类,为代表,定义如下19,20.]:(我)的兴奋性突触后绑定元素:,(2)绑定抑制性突触后元素之和:,(3)和自由的兴奋性突触后元素:,(iv)和免费的抑制性突触后的元素:,(v)绑定突触前元素之和:,(vi)和免费的突触前元素:。

形态形成规则依赖于神经元的形态形成的状态实际结构神经元的状态,并在细胞敏感性结构变化(19,20.]。这些规则表表示1。

当前结构状态的神经元的特征是传入和传出神经突触的数量。突触的突触发生和修改联系人可以改变网络的结构状态(19]。根据突触发生的补偿理论的形式化17,定义了两个动力学参数:和,在那里和指神经元的兴奋性水平:高()和低()。神经元的突触的数量元素的变化,,计算基于依赖的兴奋性(和是比例常数),神经元的偏离所需的介质平均活动(),在当前的突触(表的元素1)。在当前模型中,网络的连通性变化之后提出的规则Dammasch et al。19)和Dammasch et al。21]。

网络连通性变化也发生在依赖减少突触绑定元素。突触前成分的衰减强度成正比的实际连接(19]:

突触后元素的损失计算分别为抑制和兴奋性突触,按照下列方程(20.]: 对所有。

改变突触的突触前元素重新分配postsynaptically而突触后被删除的元素。因此,之前绑定(突触前元素的数量等于退化突触后元素的数量)转移到免费的突触前成分的数量(20.]:

新的突触联系和电流的强化突触联系进行免费的复合元素。重组是由一部et al。20.]:

对所有,在那里。

自由突触元素的数量仍然在重组也就随之更新。

2.2.2。Hebbian和Anti-Hebbian规则

突触修改期间学习是由机制依赖于突触前和突触后细胞的同步活动。根据Hebbian学习规则(24),突触的突触活动时强按钮同时增加突触后神经元去极化的。突触发生,根据Hebbian规则依赖于连接细胞的活动和贡献的每一个细胞的射击。因此,两个神经元之间的连接权重的变化,和,是由 在哪里是恒定的,的次数,突触前神经元的放电吗紧随其后的是突触后神经元的放电在一次形态形成时间步。假设新突触的形成是有限以及加强突触权重,在当下乙状结肠函数是用来计算模型 在哪里是一个比例常数。

当突触后终端活动和突触前神经元仍不活跃,相应的突触是沮丧。这个过程被称为anti-Hebbian可塑性,因为它的对立方面的学习。因此,根据连通性进行变化 在哪里是恒定的,的次数,突触后神经元的放电不是之前pre-synaptic神经元的放电在一次形态形成时间步。

2.3。连接矩阵和模型的参数

代表DG的连接矩阵的概念是基于当前的文学。根据Dyhrfjeld-Johnsen et al。1630.000公司创收),海马体由颗粒细胞,长满青苔的细胞,10.000篮子细胞,2.000处细胞,4.000 MOPP细胞(分子层穿甲弹path-associated细胞),12.000 HIPP细胞(门的穿甲弹path-associated细胞),3.000 HICAP细胞(门的commissural-associational通路相关细胞),和3.000(选择性中间神经元细胞)是细胞。模型网络进行缩尺(1:10.000),也就是说,99颗粒细胞,3长满青苔的细胞,和3中间神经元(篮筐,axoaxonic MOPP、HIPP HICAP,现在也是)。结合这三种类型的细胞,九组连接代表和连接的安排模拟的初始条件是根据实验调查12,16]:(一)组我→颗粒细胞(颗粒细胞):没有连接;(b)第二组(颗粒细胞→长满青苔的细胞):每个苔藓细胞接收连接从33颗粒细胞;(c)第三组(颗粒细胞→中间神经元):每个收到33粒连接中间神经元细胞;(d)第四组(苔藓细胞→颗粒细胞):每个苔藓细胞发送一个连接到所有颗粒细胞;(e)集团V(苔藓细胞→苔藓细胞):每个苔藓细胞发送一个连接所有苔藓细胞;(f)第六组(苔藓细胞→中间神经元):每个苔藓细胞发送一个连接所有中间神经元;(g)第七组(中间神经元→颗粒细胞):每发送一个中间神经元连接到所有颗粒细胞;(h)集团八世(中间神经元→苔藓细胞):每发送一个连接所有长满青苔的中间神经元细胞;(我)第九组(中间神经元→中间神经元):每个发送一个中间神经元连接所有中间神经元。

的元素连接矩阵的初始值是平均值和标准偏差设置为正态分布。

根据Dammasch et al。19),Dammasch et al。21),克罗默和Dammasch23),它是假设认为变性自由突触的元素的退化速度比绑定突触元素。Dammasch et al。21)在模拟中发现,而绑定元素的关系减少,增加稳定至关重要,自由元素的减少是不重要的。因此,以下口粮的动力学参数选择:

维护网络的振荡特性形态发生期间,克罗默和Dammasch提出的23),这是假定

假设没有偏见减少突触的元素,

上述动力学参数允许的关系描述的一个参数。选择调整参数, 在哪里可以解释为一个常数,它定义了形态形成的速度变化。网络连接过程中改变,动力学参数必须保证光滑融合在突触的变化元素(21),因此一定要小。在这个模型中,研究补偿理论的影响网络上的活动,设置的时间间隔。考虑到调查Dammasch和瓦格纳18),Dammasch et al。19),Dammasch et al。21),克罗默和Dammasch23],一部et al。20.),这是假定,,。

的兴奋性pre-synaptic细胞突触权重,,当,,当。这些参数估计通过运行仿真的网络活动没有刺激和让它达到稳定的活动(19]。网络被认为是当平均活动达到稳定值在0.15 - -0.25范围。

相关参数的增加神经元活动由于nonsynaptic机制调整产生去极化和复极化在西卡模仿Na的影响⁺通过渠道流入和流出泵,在自发nonsynaptic痫性活动,所描述的阿尔梅达et al。14]。有了这个目标,调整值,,,,,,,,,,。

两个时间尺度是采用模拟,一个用于细胞活动的变化,相应的每个交互的时间和连通性变化的时间尺度(时间形态形成时间步)。因此,该模型的一个形态形成时间步()对应于强化改造,同样,不同突触后之间的轴突分支目标(25,26]。在模型中,每一个形态形成时间步对应于150的相互作用和每个交互0.36分钟。

Hebbian规则连通性变化的影响和在网络上活动了保证光滑连接的变化。对于这种情况,可能的范围是确定。

3所示。结果

通过调查不同的刺激(优势的影响;)神经网络活动,增加诱导活动可以看出(图2)。它可以观察到,网络连接的增加也会造成与afterdischarges逐步增加网络活动。模仿nonsynaptic机制,在afterdischarges,去极化函数分析了无迅速增加,也增加了价值。抑制功能,NSI,增加较慢,年底afterdischarges,克服了激发函数。从那一刻开始,分析了无和NSI值恢复到神经元活动的水平仍然很低。

研究不同情况下的组合补偿理论和Hebbian规则驱动的行为在网络上,三个模拟。结果如图所示2:(1)无刺激;(2)刺激;(3)刺激和刺激后,假设的瞬态变化行动从抑制性中间神经元兴奋性。的刺激进行模拟(2)和(3),刺激是1.5,应用在一天,在70分钟。刺激强度调整那么激烈但足以引起极大的激活网络。这个过程考虑了客观的代表药物应用在动物身上的实验协议诱导痫性发作,因此,癫痫持续状态(27- - - - - -29日]。瞬态变化的抑制作用的中间神经元兴奋性的影响,旨在代表GABAa受体的兴奋效应,在大脑中典型的炎症状态,这可以从第一个24小时持续两周后癫痫持续状态(30.]。实验观察表明,癫痫持续状态后,在潜伏期的开始,跨膜Cl-gradients可能发生的变化,由于阴离子神经细胞质中积累。这种积累是足以改变GABAa受体的激活效应抑制兴奋性。展示了这种变化的原因与转运蛋白的表达减弱KCC2,负责Cl-extrusion [30.]。这种机制是由森本晃司et al。7]随着GABAa-mediated激发假说。这种瞬态变化进行三个中间神经元的突触权重两个改变根据以下方程: 在哪里天表明炎症状态和发病天结束。只有两个中间神经元被提交到瞬态变化,因为在总干事GABAa(并不是所有的抑制性突触都31日]。两个中间神经原连接的重量改变了22个颗粒细胞的连接。这群细胞对应于22%的GABAa人类观察到癫痫脑组织兴奋性(32,33]。类似的结果也遇到的帕沙克et al。30.]研究DG鼠海马颗粒细胞。

通过对比仿真与实验数据模型可以评估根据其能力代表机制促进突触发生和epileptogenesis参与癫痫持续状态(图3)。描述的三个主要时期发作进展后癫痫持续状态可以区分模拟:癫痫持续状态,潜伏期和自发性癫痫发作。根据森本晃司et al。7),癫痫持续状态的模型管理的化学制剂如毛果芸香碱或kainate紧随其后的是一个持续的出现反复发作持续数小时。相同的过程是在模拟网络的刺激。诱导癫痫持续状态后,没有癫痫特征的(或沉默)。癫痫的回报时,自发发作期开始。涉及刺激期的模拟与这些的发生密切对应时间。在图3注册事件率实验,van Puttena et al。6和的图解表示时间,根据森本晃司et al。7),与模拟。

分析神经网络的西卡感应,沿着100天西卡的出现,对于所有模拟情况,如图4。西卡显示有依赖的组合参数相关薪酬理论和Hebbian规则。执行刺激(图4 (b)),刺激也应用于1.5天,,在70分钟。区分开的西卡的活动表现出变化大于30%,假设那么激烈活动不一定是癫痫样的相关活动。的平均活性细胞和兴奋和抑制功能显示出类似的行为在诱导过程中观察到的西卡(图增加刺激2)。区分这两个事件触发的方式活动。西卡爆燃是由于增加突触连接的有效性。

在图4(一)网络是刺激时,它可以观察到,与Hebbian补偿理论的组合规则导致西卡在有限范围的值和。如果网络是刺激(图4 (b)),很明显增加地区西卡的出现,意味着更大的范围和。此外,西卡的数量为每个组合观测和是更高的。GABAa励磁时(图表示4 (c)),条件有利于西卡发生的更广泛的价值和。

在这种情况下网络没有刺激,可以调查的平均活动不同的细胞类型(图5(一个)为每个组)以及连接(图5 (b))。41天后,应用补偿理论和Hebbian规则导致颗粒细胞的平均活动变化介于0.0096%和0.0034之间(< 1%)。这种变化与小颗粒细胞之间的连接的变化(我),。对于大多数的组合和(图5 (b)黄色区域),连接的变化,长满青苔的细胞和中间神经元传递到颗粒细胞(团体第四和第七、职责)。第四组的连接的主要变化和七世发生的更高的价值和较低的值(图5 (b)浅蓝色区域)。减少观察两组的顺序连接。长满苔藓的细胞的平均活动的变化范围−0.005至0.0068%,与以下连接的变化:集团(II),;集团(V),;和组(八),。同样组(I)和(IV)的主要减少连接发生的更高的价值和较低的(图5 (b)浅蓝色区域)。中间神经元的连接的变化在−0.0196到0.0079范围,和活动(图中间神经元的减少5(一个)在浅蓝色区域)可以归因于增加补偿理论的作用。平均活动的变化与下列有关连通性变化:集团(III),;集团(VI),;和组(IX),。

当模拟包括刺激(,在70分钟),活动的平均百分比变化41天,计算第一天,是更高更强烈值和较低的值(图6(一)深红色区域,为GC和MC,深蓝色的)。GC的平均活动增加,导致3%的西卡数量最为显著和的连通性增加,与团体(I)和(7),分别和,以及减少集团(IV)(图6 (b))。相同的组合和值,平均MC的活动也增加了近3%,以下连接观察变化:集团(II),;集团(V),;和组(八),。另一方面,中间神经元的活动平均下降了3%,与下面的连通性变化中间神经元的突触后细胞:集团(III),;集团(VI),;集团(第九)。当,只考虑补偿理论,刺激引起的,特别是对于较大的值,减少神经元的活动水平和连接。

包括抑制GABAa改变为两个中间神经元兴奋性,刺激神经网络,颗粒和苔藓细胞活动增加更多的更强烈的组合和价值观:和(图7(一))。平均颗粒细胞活动的增加(~ 5%)增加了西卡出现了和组织和与连通性增加(我)(七)和连通性降低集团(IV)(图7 (b))。同样的和值,长满苔藓的细胞的平均活动增长了4.5%,以下连接发生变化:集团(II),;集团(V),;集团(八)。的平均活动中间神经元减少~ 4%和突触后中间神经元的连接发生以下变化:集团(III),;集团(VI),;集团(第九)。当刺激,因此只考虑补偿理论,其次是瞬态GABAa最激烈活动引起兴奋性和连接性减少(深蓝色区域)。

西卡的发生率越高,繁殖在实验模型诱导痫性活动,发生和。这些组合的补偿理论与Hebbian规则,西卡的出现是描绘在图8(一个)。与此同时,抑制性突触的形成率增加整个网络(图8 (c)- - - - - -)。另一方面,兴奋性突触的连接减少响应活动的增加(图8 (b)(图)由于补偿理论8 (c)- - - - - -)和anti-Hebbian规则(图8 (c)- - - - - -)。afterdischarges由网络刺激后,第二至第十二天,网络的平均活动减少(图8(一个));当进步提高兴奋性突触的发生(图8 (b)绿色和蓝色曲线)。这些变化与突触的变化,进步提高兴奋性突触(图8 (b)由Hebbian规则(图),提升8 (c)- - - - - -(图)和补偿理论8 (c)- - - - - -),减少抑制性突触(图8 (b)),由于补偿。后,突触活动增加,直到西卡的出现。活动期间和连通性和随后的变化增加的西卡是所观察到的类似活动引起的刺激。此外,可以看出,所有组连接的连接,包括组(I)代表颗粒细胞之间的联系,增加到最高水平。

当模拟兴奋GABAa包括瞬态,一个活动增加(图9(一个))刺激引起的活动后可以观察到。在此期间,它可以观察到,(数字9 (b)和9 (c))(我)颗粒细胞之间的连接与Hebbian规则的增加同时增加率();(2)连接发送的颗粒细胞与其他细胞类型不太强烈;(3)连接MC的其他细胞减少由于补偿理论();(iv)抑制连接所有细胞类型增加,由于补偿。这一时期后,逐步增加GC之间的连接发生MC的兴奋性连接。在尊重抑制性突触,抑制的主要作用是减少输入在MC(图9 (b))。

4所示。讨论

工作的目的是研究,通过数学建模和计算模拟,突触连接的变化之间的相互作用和西卡的感应神经网络表示电路的DG鼠海马。所使用的神经网络依赖的细胞活动描述突触连接,根据McCulloch-Pitts形式主义(15),non-synaptic机制DG的典型地区。模拟和实验结果之间的通信允许建议可能的机制。假设突触连接后可以改变补偿理论(17,18)和Hebbian规则(24),模拟执行建议如下:(我)这些突触发生规则的共同作用导致异常的发生苔藓纤维发芽和西卡维持;(2)除了异常苔藓纤维发芽,连接的其他修改,比如那些导致抑制细胞活性降低,导致西卡的发生;(3)瞬态GABAa,兴奋性炎症期间之后癫痫持续状态行动和行为,加强Hebbian规则,因此,加强异常苔藓纤维发芽。

4.1。网络缺乏刺激

根据schaefer et al。34)总干事展品突触周转率高,有一个高度动态的结构不仅限于产前个体发育。这些属性也保持在出生后,在开发过程中,也可以发生在一个成年人的大脑。模仿这些特性的模拟,活动诱发突触发生的波动过程。如果没有刺激,几乎所有的网络仍然处于平衡状态的组合补偿理论与Hebbian规则。只有在一个狭窄的范围的低价值观和更高的西卡增加(图4)。这些模拟表明,如果改变脑组织加强薪酬理论的作用,抑制Hebbian规则的行动,该网络将进化时间有利于癫痫样的事件的出现,即使没有刺激或另一个行动,增加激励。在这种情况下,两个连接的改变可以合格的西卡(图的主要原因5):(i)对长满苔藓的细胞抑制作用的降低和(2)的增加中间神经元的抑制作用。

第一个改变连接导致西卡的出现,进而增强颗粒细胞的激活。这种机制的模拟与假设是一致的规定Santhakumar et al。35]。这一假说,命名为“火辣辣的苔藓细胞假说,“建议长满苔藓的细胞兴奋性的增加负责生成和维持的癫痫发作。

中间神经元的抑制作用的增加,因此第二个连接变更,导致颗粒和苔藓细胞抑制解除。西卡出现这个动作也是有利的。这种机制可以与复发性抑制相关的假设,提出了Sharma et al。3),并解释了产生和维持的癫痫发作。在这个假设,中间神经元的死亡或激活减少的主要原因是发作混乱。模拟存在额外的机制,可以产生同样的效果。中间神经元之间的互连的增加,针对补偿网络活动的变化,还可以有助于减少抑制功效,增强颗粒细胞激发,因此发作。

在模拟,没有刺激,西卡没有由于异常苔藓纤维发芽,由于没有显著增加颗粒细胞(图的互连4组(I))。这表明异常苔藓纤维发芽,虽然经常在实验观察到癫痫(36癫痫中断),没有必要。这个结果与实验结果是一致的巴克马斯特和卢37]。与雷帕霉素治疗癫痫大鼠,轴突发芽抑制剂,对癫痫发生没有影响。已经表明,杏仁核菌丝层,其他时间边缘结构可以取代长满苔藓的纤维的影响。事实上,在反复激发其他大脑区域显示增加的模型框架。模拟提供了一个额外的洞察这一领域,网络断开其他结构,没有苔藓纤维发芽能够支持突触重组代自发性癫痫发作的Hebbian规则和补偿理论。

4.2。网络与刺激

刺激时,网络仿真显示了神经活动的增加足以克服冲动的门槛nonsynaptic机制与后续引发的西卡(图2)。西卡持续时间约为1.8小时,与实验条件有关,代表了癫痫持续状态。根据模拟,癫痫持续状态可能被nonsynaptic调制机制。事实上,这种猜测实验观测提供支持,因为这是证实nonsynaptic机制能够维持痫性发作DG的老鼠的海马(14,22,38- - - - - -40]。

期间对应癫痫持续状态,补偿理论原因减少兴奋性和抑制性增加网络连接。结果,立即结束后,活动减少,神经网络的特征作为西卡的发生的潜伏期,这可能与癫痫感应的潜伏期观察实验模型(7,41]。在此期间,补偿理论后,新的兴奋性突触形成扭转活动减少的目标。其中包括兴奋性突触颗粒细胞之间的互联互通和增加特征异常苔藓纤维发芽。模拟表明,异常苔藓纤维发芽开始作为神经网络的一种保护机制,为了补偿增加抑制性突触时产生的癫痫持续状态。这个假设进一步证明,轴突的萌芽和齿状回的活性突触发生作为修复机制,为了恢复正常功能的组织36]。然而,增加颗粒细胞的互连改善的性能Hebbian规则和解雇pre-synaptic细胞能够影响更多的突触后细胞连接的发射。因此,模拟表明Hebbian规则,强化了薪酬理论,有助于加强异常苔藓纤维发芽。这可能发生在好几天,西卡后延迟期间甚至破坏。激烈的颗粒细胞(数据之间的互连5 (b)和7 (b)西卡发生的)和由此产生的增加(图4 (b)高)发生值(薪酬理论)和低,然而非空,值(Hebbian规则),支持的假设两种理论(薪酬和Hebbian)可能是意识到在同一个网络19]。这种依赖和表明之间的互连增加颗粒细胞(异常苔藓纤维发芽)和西卡只发生如果补偿理论形式抑制性突触和退化兴奋性突触更有效地比Hebbian规则愈来愈多的兴奋性突触权重的连接网络。此外,模拟显示,Hebbian规则是不可或缺的。当变性刺激导致网络,由于补偿理论的作用。

4.3。网络与刺激兴奋GABAa和瞬态

网络的仿真,包括刺激也对GABAa突触的兴奋效应增加了西卡的出现和相结合的范围值和能够维持它们。这些模拟的主要变化观察到的强烈增加颗粒细胞(数据之间的互连7和9)。模拟表明,对GABAa突触抵消活动减少兴奋性抑制连接的增加引起的癫痫持续状态。这个过程增强颗粒细胞发射,后癫痫持续状态,更互联由于补偿理论。因此,颗粒细胞促进更多的射击的动作电位。因此,Hebbin规则钢筋和异常苔藓纤维发芽进一步加强。这些模拟支持猜想,缓慢的可塑性变化(Hebbian可塑性)在脑损伤或癫痫持续状态可能最终的转换到癫痫状态(42]。

5。结论

本文的模拟允许联合行动的猜测在补偿理论和Hebbian规则癫痫持续状态和潜伏期促进突触回路的变化有利于自发性癫痫发作(图10)。根据模拟,网络刺激(电气、化学、伤害等)增加了神经活动导致癫痫模仿癫痫持续状态。在癫痫持续状态、癫痫发作被nonsynaptic强烈调制机制,维持突触回路的去极化甚至变化得到补偿理论。Hebbian规则,加强当前兴奋性连接。当nonsynaptic抑制机制,在钠-钾泵的情况下,采取行动,克服当前激励机制(例如,Na⁺通道),癫痫持续状态结束。从那一刻起,兴奋性显示显著减少描述潜伏期的开始。一开始这段时间补偿理论的行为,减少抑制和增加励磁。贡献特别激励增加模拟显示兴奋性颗粒细胞之间连接的出现,这表明异常的发病苔藓纤维发芽。在此期间,non-synaptic机制对兴奋性无显著影响。从这个意义上说,异常苔藓纤维发芽时保护机制,往往扭转引起的颗粒细胞活动的减少癫痫持续状态。苔藓纤维发芽增加颗粒细胞之间的连接性和强化Hebbian规则的作用。在积极的反馈,Hebbian规则提高了苔藓纤维发芽,并有助于增加颗粒细胞活动。此外,在潜伏期的开始,兴奋GABAa瞬态的影响,促进炎症过程,有助于扭转神经元活动减少。这种效果进一步提高性能的苔藓纤维发芽Hebbian规则。只要异常苔藓纤维发芽加剧,增加激励,薪酬理论后,网络反应扭转这种情况。当异常苔藓纤维发芽能够增加颗粒细胞活动克服nonsynaptic机制驱动的门槛,转换到癫痫状态发生。

预测提出了可以用于实验测试的联合行动补偿理论和Hebbian epileptogenesis诱导的模型规则癫痫持续状态。

确认

这项工作得到了巴西机构慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq), Fundacao德帕罗尽管做Estado de米纳斯吉拉斯(FAPEMIG), Fundacao斗篷,FAPESP / FAPEMIG必须占州政府,INNT。