文摘
大多数的中枢模式发生器模型(论文认定)涉及两个不同的原子核相互抑制通过突触。在这里,我们提出一个single-nucleus生物现实Hodgkin-Huxley神经元模型与随机间隙连接耦合。尽管没有明确分工神经元分成两组,我们观察神经元自发分为两个截然不同的发射组。此外,我们也证明这一现象在模型的一个简化版本,强调afterhyperpolarization洋流的重要性()论文认定利用间隙连接耦合。这些论文认定的性质也对缝隙连接电导出现敏感,细胞间的缝隙连接耦合的概率,拓扑的间隙连接耦合,以及在较小程度上,输入电流模拟核。
1。介绍
中央模式生成器(论文认定)对应于神经区域自发产生振荡行为没有花纹的输入。无脊椎动物和脊椎动物,他们似乎发挥重要作用的形成反复振荡行为,包括的活动,如散步、游泳、心跳和呼吸1- - - - - -4]。因为他们的角色在心脏和呼吸功能,论文认定可能被认为是至关重要的大部分地区基本生存的动物王国。
最初,在运动中看到的振荡行为被认为仅通过反应生成。然而,一个成熟机体的证据表明,这两种运动(2,5)和呼吸振荡活动(6,7)生成集中在脊髓和脑干区域,分别,因为这些行为发生在下行皮质驱动器和感官输入的缺失。然而,调制的CPG活动是必要的运动和呼吸模式适应不断变化的环境条件。正因为如此,运动(8)和呼吸(9,10系统展现出极大的可塑性在面对不断变化的环境,因此,应被视为动态节奏生成设备。
传统上,倒数两个神经元之间的突触抑制人口(或两组神经元的数量,甚至两个单个神经元(11])的标准方法生成CPG行为生物学和计算系统。最初提出的布朗(12),这种风格的CPG出现在生物模型的七鳃鳗13和竹节虫运动14]。它也出现在模拟蝾螈(15)和哺乳动物运动模型(16)以及水蛭的心(17)和呼吸活动的组件在更复杂的模型(18]。这种形式的CPG通常被称为half-center模型和机器人运动控制器是一个杰出的模型19,20.]。
虽然half-center论文认定通常专注于突触抑制,最近的研究表明,间隙连接耦合也可能发挥作用在运动模式(21在两栖动物()和呼吸模式22)和哺乳动物(23- - - - - -26]。缝隙连接是一个著名的脑干神经元同步机制,小脑、大脑皮层以及在运动神经元,神经胶质,视网膜细胞(27- - - - - -29日),尽管他们也可以产生复杂的异步模式(30.]。缝隙连接蛋白和功能间隙连接耦合也被证明在许多神经元与中央呼吸控制,包括舌下和膈运动神经元(25,31日)和pre-Botzinger复杂(23,32]。缝隙连接和突触抑制也可能负责同步在某些神经元数量(33),即使缝隙连接不负责生成相互抑制连接,抑制电流耦合通过缝隙连接很容易扮演这样一个角色。
虽然天生的互惠的突触抑制可能是生理上容易识别,我们建议这个风格的抑制可以自发地形成在一个池的gap-junction-coupled神经元,彼此相互抑制通过缓慢afterhyperpolarization (sAHP)。缓慢的动作电位可以直接通过修改后sAHP calcium-gated钾离子通道(称为或),它被发现在许多神经元包括运动(34,35]和已知发挥重要作用在频率调制。因为神经元会动态地分配给自己的两个“half-centers”,改变缝隙连接,,或输入就可以修改单个神经元如何调整其射击。这将产生一个高度动态的修改half-center CPG能够适应运动的快速需求或呼吸。
在这里,我们提出了两种生物的现实模型gap-junction-coupled神经元表现出多个输出节奏half-center论文认定的典型。与标准half-center CPG模型不同,然而,我们有一个无处不在的神经元与随机缝隙连接池耦合仍然能够输出两个或两个以上不同的相移的节奏。
2。模型
完整的模型是舌下运动神经元模型由普维斯和Butera [36从Perez)和修改与缝隙连接耦合贝拉斯克斯和Carlen [37]。尽管模型的表面上的特异性,但许多离子通道也包含在这个模型的特性在各种其他神经元和运动神经元(35]。
减少模型的组合简单飙升Izhikevich [38]模型,它只包含一个钠,钾,和泄漏电流,,,和间隙连接耦合。神经元的模型本身,在那里,如下: 用以下参数: 改变缺省参数在特定的模拟将在每个仿真运行的描述。
3所示。模拟和分析
模拟进行使用Python编程语言(http://www.python.org/Python包()伴随着科学工具http://www.scipy.org/)。Speed-critical代码是用c++写的,插入Python使用Python库的C扩展(http://www.cython.org/)。策划是通过matplotlib库(http://www.matplotlib.sourceforge.net)。
数值积分的完整和减少运动神经元模型是通过欧拉方法完成的。两种模型也进行了各种各样的dt设置,和RK4,最常见的龙格-库塔法39),以确保足够的数值精度由欧拉方法。
模拟神经元被认为一个奇异的解雇集团的一部分通过采用基于聚类算法(40),与集群的数量由以下方法:首先,所有神经元的电压是总结在一起每一个时间点上。接下来,这个总结信号平滑通过6通过4方波女士移动平均滤波器。最后,这个信号归一化,地方极大值测定通过观察当导数通过零,和极低的阈值的总数的6%的信号被用来丢弃假的局部最佳状态,有时只有少数神经元活动时出现。因为神经元有明显的去极化前后解雇、分析总结电压痕迹证明上级确定发射组相比,流行的信息理论“跳”的方法(41]。此外,不存在任何团体被认为如果所有的平均电压跟踪未能达到一个最大值3 mV(可能的~ 21 mV),这意味着只有不到15%的峰值都排列在最大的群体。
对于完整的模型,所有模拟都执行500 ms方波输入电流的持续时间nA,变化对应于白噪声在每一个时间步的变化。由于增加或减少白噪声幅值没有明显产生不同的变化模式,其他级别的白噪声没有进一步考虑。目前应用于每个神经元在开始仿真和结束。输入电流的变化开始和结束时间模拟了不同延迟输入驱动的轴突变化产生的刺激。缝隙连接被打开在300 ms的示范行为在完整的模型中,在125 ms减少SK电导在完整的模型中,在200毫秒时检查平面拓扑完整模型。缝隙连接被关闭所有完整模型在700 ms。缝隙连接是随机,每个细胞都有一个概率25%的连接到任何其他细胞的完整模型没有平面拓扑,和50%的连接到任何细胞在一个半径为5的模型和拓扑。平面拓扑邻近细胞都是等间距的平方晶格,nondiagonal邻居的距离1。精确的缝隙连接连接生成演示行为完整的模型重用与SK电导模拟一个完整的模型,这样的结果可以直接比较。与SK传导还原一个完整的模型模拟,最大电导开始于0.3μ美国开始在300 ms,电导下降在线性值,直到达到0.0μ在500 ms的年代,它保持在零时间的模拟。所有完整模拟了700 ms,缝隙连接电导设置为0.0005μ年代,由100个神经元。
简化模型,模拟进行了使用一个常数方波脉冲,在开始,消极的开始时间意味着零的开始时间和结束在1400 ms。输入电流降低SK电导模拟设置为0.08 nA和nA平面拓扑模拟设置为0.1。缝隙连接导在平面拓扑模拟被设置为0.003μ美国缝隙连接在所有减少模拟完整的模拟时间仍然开放。缝隙连接的连接在所有数据说明在不同参数下运行多个执行使用同一套缝隙连接连接以确保结果不是一个副产品不同缝隙连接的连接。减少模型缝隙连接电导与输入电流实验和减少模型中的连接缝隙连接电导与输入电流模拟也使用相同的缝隙连接连接来保证生成的结果之间的可比性。总模拟所有减少模型运行时间是1500 ms。
缝隙连接的连接概率的理论处理和连接半径,每个发射的切断组选择基于图的最后一列7(一)。平均总缝隙连接电流低于0.09 nA未分组的解雇,0.09 nA nA和0.1之间产生了三组,0.1 nA nA和0.3之间产生两组,0.3及以上nA产生一组。常数每个缝隙连接的电导,设置为0.003μ年代,以匹配中的电导设置伴随模拟。电压微分常数任意定义,将这,模拟神经元的总数=。这样可以确保平均总缝隙连接的最大电流在一个无限大的半径和所有连接收益率1.0 nA的平均总缝隙连接电流。
4所示。结果
4.1。Half-Center-Like行为
在开幕式后的完整模型,缝隙连接,两个截然不同的相移信号让人想起一个传统half-center CPG可以生成与无处不在的连接在一个核。这种行为的一个例子是图所示1,打开缝隙连接一个异步转移在100个神经元放电模式分为两个截然不同的神经元活动组。强调这种分裂成两个发射组神经元的颜色编码根据其组织关系(图1(b))和飙升的光栅图行为(图生成1(c))。总的来说,一组比另一个更一致,进一步调查,随机性和无处不在的连接实际上培养条件鼓励一个略大的组作为一个较小的“司机”“追随者”。平均发射组织内部和之间的连接表1,两个神经元的概率将间隙连接耦合,发射组神经元的数量被。
虽然这意味着两组之间发送大约等量的电导,预期的双向间隙连接耦合,它掩盖了更重要的财产。因为每组有一个非常不同的程度的互联性,传入驱动与内部驱动的数量是明显不同(见表2)。
作为和,内部连接在组1的比率的比率是相同的连接收到组1组2。不管每个自发形成的组的大小,大集团总是接收更多的内部比外部刺激和扩展更多的兴奋性驱动更小的组。因此,基于概率,一个类似的网络拓扑持续观察无论大小。这并不排除的可能性有两个同样大小的群体,这将会有更多的动态平衡。
在当前研究的主要焦点是half-center像论文认定,应该注意,生成两组以上是完全可行的。在减少模型中,例如,不仅可以生成一个或两个中心,但偶尔也三个中心观察(图2)。
此外,即使没有改变的连接模式,修改电导通过缝隙连接和/或向系统输入电流有可能转变1之间的发射模式,独立组织(图2和33)。在这种情况下,缝隙连接电导被施加更大影响力的输入电流在决定解雇组(图的数量3),更高的缝隙连接电导与更少的组和低缝隙连接电导与多个组。当输入电流能产生不同的发射行为之间的转变,输入电流的变化趋势的预测较低数量的射击组。
4.2。行为要求
我们假设是一个典型的候选人所需的发射组之间相互抑制。不像其他的电流,由细胞内的钙完全封闭的。这个延迟的当前,直到高峰结束后不久和维护水平的抑制高直到抽出细胞内钙。因此,是持久的和易于修改通过改变细胞内钙流入。这也将有助于抑制邻近电耦合细胞发射后不久飙升,但不影响邻近细胞同时开火。没有afterhyperpolarization和神经元的相对不应期很短暂。虽然它可能是假设合理的使用所产生的相对不应期或其他相对短暂的负电流相互抑制,这不是我们的模型中观察到的。
探索的必要性和充分性这种行为在我们的模型,我们首先检查我们的简化模型。这个模型本身需要一个简单的模型(飙升)和扩展功能的最小要求频道:电压门控钙电流(),细胞内钙离子浓度)和AHP电流()。这种行为是观察到的简化模型是一个示范,使用正确的参数,添加功能当前模型是足以产生多个half-center像射击组。然而,由于适当的参数设置是必需的,它仅是不够的,仅仅是添加功能当前和期望half-center喜欢CPG行为。
根据我们的模型,当逐渐消除,停止的行为。在完整的模型中,在足够低,两个发射组合并成一个(图4)。更详细的显示了基于模拟的简化模型,修改的地方相比之下,集团规模的主要决定因素:缝隙连接电导(图5)。完整的和减少模型,多个发射组无法在缺乏维护。非常,没有缝隙连接的存在,神经元会完全分开,因此,不能同步。
(一)
(b)
4.3。拓扑结构
到目前为止,我们所有的模型使用了随机连接没有任何关心空间位置的细胞。由于片制剂是常用的研究论文认定的脊髓42),和片本身通常的厚度(350 - 600年μ米)的范围内运动神经元树突跨度(250 - 700年μ米)(43),缝隙连接树突和/或躯体之间的主要形式,我们选择东方神经元沿二维平面作为第一近似此布局开始探索空间连通性的影响等half-center CPG集团的形成。虽然有人可能会预测,在每个发射组神经元聚集成两个巨大的核,这并非如此。相反,神经组织倾向于形成一个斑驳的外表,从每组同样点缀(图块6)。这个配置将确保每个神经元接触一些每个发射组的成员,因此松散保存连接让人想起topology-free模型。图6还披露,一个神经元花了五发射周期与射击组的颜色用红色加入射击组之前用蓝色的颜色。这表明,与传统half-center CPG集团每个神经元的忠诚是一个坚决的属性,在一些罕见的情况下,一个神经元可能跨越栅栏和两组之间移动。
(一)
(b)
(一)
(b)
最后,使用简化模型中,我们探讨了参数空间进一步检查具体的拓扑(图中所扮演的角色7(一))。我们发现明显的反向连接概率和连接半径之间的关系是最好的解释为整体缝隙连接电流。我们推断,通过施加一个半径连接,可用神经元形成缝隙连接的数量将会减少,和净电流进入所有缝隙连接为每个单独的细胞将会减少。如果我们假设每一对的细胞有相同的电压差,概率连接到其他神经元的内半径和缝隙连接电导,并假设一个平面的神经元的无限大小和一些总目前的“窗口”,两个发射组可以存在,我们可以生成一个理论预测当两个发射组将表单(图7 (b))。如果我们代表神经元的数量在一个半径的神经元是神经元,神经元的总数,然后平均总电导的方程如下:
5。讨论
在这项研究中,我们已经阐明小说的性质通常承担的CPG类型与传统half-center CPG描绘在文献中。论文认定与大多数传统模型,我们提出了一个更动态实体分配组成员动态和可以修改其发射特性通过各种不同的生物参数。这个属性本身有许多优缺点。
它不能强调足够的动态特性这些论文认定特别有利于生成或修改运动或呼吸中心模式。与我们的模型相比,大多数模型的论文认定包含静态组联系,就可能无法产生的动态变化在自然运动和呼吸模式。运动和呼吸、适应外部环境变化的节奏和下行皮质命令在一个更简单的CPG可能更困难,它可能缺乏必要的复杂性要求描述的财富模式,人类和其他哺乳动物能够表现出在这两个活动。此外,论文认定通过缝隙连接形成可以改变集团归属没有明确依赖间隙连接耦合的变化。有鉴于此,一些罕见的行为在当前的模型,包括更多的异国情调的三个发射群体行为,可能是一个生物系统容易产生和维护,只要系统的初始状态是在附近的正确的参数集。进化来说,也更容易创建一个CPG,本身没有明确的线路,但可以依靠随机连接进行自组织。
尽管这部小说CPG有许多令人钦佩的品质,这些系统的一些固有属性可能使他们更难调整或更难找到生物。大幅的波动性质的系统行为变化等参数可以打开小变化神经系统大量的神经紊乱。虽然我们没有提供任何强烈的假设关于已知的疾病,可能源于这样一个中断,已知的障碍与错误或缺失模式当然想到:痉挛步态,持续的肌肉痉挛,突然呼吸与SIDS的损失。此外,由于这种系统可以存在于一个奇异核与否则无处不在的生理属性,识别这样的系统实验的唯一方法是观察他们虽然活跃,而不是通过简单的组织学。
5.1。快速模式生成
起初,振动的速度在我们提出CPG可能出现惊人的快,一般介于10到30 Hz。然而,这些速度并不少见对许多小动物在运动,呼吸,和相关的行为。例如,取决于它的速度,美国蟑螂(Periplaneta美国)通常有步频20至25赫兹,而在最高速度往往是长了四只脚或两足,下面只有几赫兹翼拍频(44]。此外,ruby-throated蜂鸟的翅膀拍频(阿尔齐洛科斯colubris)几乎翻倍。(45]。以略低的频率,但仍然在这个范围内,搅拌行为在老鼠(6 - 12赫兹)(46(在)和老鼠赫兹)[47)以及大鼠嗅探行为(在~ 8赫兹)(48和老鼠(~ 12赫兹)49),这两个是通常与呼吸道有关的事件。最后,舌下运动,运动神经元对应我们的完整模型,观察与稳态频率低赫兹和高达70 +赫兹(50]。虽然所有上述频率是在一个标准差最低的频率在舌下运动神经元,蟑螂缓慢运动(Blaberus discoidalis)的腿可以火更加缓慢,在2 - 5赫兹51]。考虑到广泛的行为属于发射频率观测模型和生物神经元,我们相信我们的提议CPG代表了一种合理的方法对各种运动和呼吸的行为建模。
5.2。CPG或下游修饰符?
虽然我们都集中在模式一代,我们建议的CPG也只是作为核容易作为模式修改。而不是使用多个发射组驱动两组独立的肌肉,例如,它可以用于奇异信号,其两倍或三倍。考虑的能力迅速交换一至两个发射组,这可能是特别有用的运动转换,如从走到运行,或在皮层过程用于跟踪时间。
5.3。限制
与所有建模一样,一个合理的计算模型并不一定意味着生物的存在关联。此外,我们是有限集的参数显式地检查,和,因此,我们不能排除额外的异国情调的影响为这种风格的CPG可能不存在。当我们试图保持前沿生物合理性,缺乏可塑性在我们的模型,从理论上讲,让我们错过这些系统的关键属性。
5.4。抑制性突触
虽然当前模型压力的作用缝隙连接,类似的结果在紧急拓扑应该获得通过突触连接。回想一下,我们的飞机最重要的属性拓扑网络是细胞之间的总电流。因此,抑制性突触的一个好处是,抑制来自神经元活动而不是电生理学afterhyperpolarization。这将把注意力从离子通道控制sAHP,而是专注于发射的机制。随后,这可能还包括与渠道,因为它们与修改发射频率密切相关(35),但其他电流,如hyperpolarization-activated电流(),最终可能会发挥更加实质性的作用下抑制突触,观察到马德尔和布赫(2]。
虽然突触连接可能支持远侧地CPG,位于细胞间隙连接耦合少肯定会强调广泛的神经元。这将使gap-junction-based论文认定更适合我们的CPG模型,连接更稠密和任意的地方,比间隔和精心计划。后者可能会更有利于一个抑制性突触设计,轴突有相当高的目标特异性。因此,synaptic-based与gap-junction-based论文认定会喜欢不同风格的设计。
5.5。紧急的连接
很容易的习惯把大脑看作一个大的芯片;然而,这样的类比忽视大脑的活跃的自组织特性,可能导致独特的紧急行为,像那些证明了我们提出的CPG。虽然高度确定性行为可以从任意连接起来,“动态”不一定要与“混沌混为一谈。“即使在最不稳定的系统,概率的法律秩序,在某些情况下,可能会产生一个更稳定的设计范式比看起来更有序。我们与随机模拟间隙连接耦合清楚地说明这一点,证明不管每个组的大小,连接总是尺度来确保一组充当领袖和其他遵循诉讼。这样的设计原则是简单的实现,即使他们起初并不明显。
5.6。连通性和半径:模拟和理论
我们的理论预测合理捕获各个地区在零的参数空间,一个,两个,三个发射组通常出现(数字7(一)和7 (b))。当然预测与模拟不完全吻合,但这些模型的动态特性使绝对的知识当一定数量的射击组出现难以定义。此外,由于截止电导理论预测中需要指定每组射击组会出现时,它不应被视为一个预测理论一个解释。如果总电导知道大约在什么特定的发射组会形式,那么就足以对细节的大量解雇多少组可能会出现在其他模拟运行与不同的参数。
5.7。完整的和减少模型的好处
通过使用完整和减少风格模型,我们能够获得的好处。与完整的模型,我们有一个演示我们的风格的CPG模型,否则,被认为是精确到生物学。显然,过多的渠道在一个现实的神经元不破坏形成多个神经元组的能力。与我们的简化模型,同时,我们拆开了神经元只赤裸演示所需的最低达到预期的行为。此外,我们获得利益通常与降低速度模型,它允许充分模拟运行时产生的许多参数和参数的情节,作为这项研究的一部分。
6。结论
集中的形成和调制信号生成必要的行为仍然是一个令人兴奋的和开放的领域。只是知道论文认定可能躺在大脑可能不足以完全了解他们是如何创造他们的信号。同样,可能存在有用的模式生成方法在本质上不习惯,可能仍然是有用的机器人和人工假体。因此,它是非常重要的探索的理论可能性,这样我们可以提供生物实验和机器人足够的范例可供选择。虽然我们演示了一种新颖的CPG,少依赖故意包含任何突触连接和,可能还存在其他独特的方法来生成这些信号由中央人民政府尚未解决的文学或当前的研究。因此,重要的是要保持一个开放的头脑CPG如何形成的可能性。
承认
这项工作是由国家卫生研究院的基金NS049310和HL063175支持。