生化频率控制的同步耦合Repressilators:一个在网上研究生物钟系统的模块

文摘

探索生物钟系统的出现作为一个生长在生物信息学研究领域集中于各种应用程序在医学、农业、和材料科学。从系统生物学的角度来看,问题是否生物振荡信号的控制系统调节和技术同行利用类似的机制。如果是这样,建模方法和参数化采用积木可以帮助识别通用组件的频率控制生物钟以及获得洞察时钟同步机制等外部刺激的日常节奏阳光和黑暗。锁相环在这种情况下可能是一个有趣的候选人。生物学和工程学,都可以受益于一个统一的视图造成系统的模块化。在第一次实验研究中,我们分析的模型耦合repressilators。我们将演示的能力同步时钟信号monofrequential的方式。几个振荡器最初偏离相位差和频率对显式反应和扩散率。因此,同步过程的持续时间取决于专用反应和扩散参数设置仍然缺乏足够的分析。

1。介绍

在这两个领域,生物和技术系统,振荡信号发挥重要作用以触发和控制时间的过程。核心振荡器是最简单的设备生成连续运行的时钟信号。为此,信号处理单元组成的至少一个反馈回路可以足够了1]。可能也就不足为奇了,无数的进化起源导致振荡反应网络而独立技术尝试成功地建设单时钟或时钟生成器。

形势变得更加复杂,如果其中的几个核心振荡器开始互动。产生的生物系统通常实现同步驱动行为的进化优势。相应地,时钟同步技术系统经常受到需要遵循全球时间。有趣的是,时钟同步的正规化进程是相当遥远的。在分布式计算机系统,逐步算法方法(如伯克利或基督教的方法,2生物系统])占主导地位,逐渐调整自己的时钟信号,其中可能包括序列(级联)的专用的修改在空间分子结构甚至考虑区划的动力学。通常,其流程正规化是基于反应扩散动力学或使用更抽象的分析技术采用从一般系统理论的应用范围最好涵盖了正弦信号的形状。为此,Kuramoto方法(3),一个分析信号相干测量来抵消每一对核心振荡器之间的相移,成为建立等等。这些先进的方法都利用系统微分方程来源于动能定律涉及潜在的反应以及运输或扩散过程。应对复杂的整体模型,可以很容易地包含超过一百个方程和几百个参数是合理的安装是一项具有挑战性的和容易出错的任务。此外,造型经常伴随着一些不完整的、不精确的,或部分错误信息所需的网络拓扑结构及其反应动力学参数。在造型克服这些不足,我们建议一个特定的反应体系的概念模块化灵感来自于工程。

我们的概念是基于的假设“结构跟随功能”。虽然有大量的不同的策略和实现来实现某种复杂的网络功能,足够的候选人可以分为网络组成的低数量的基本功能单元模块。这一项在系统生物学在考虑复发并不新鲜主题守恒的代谢,细胞信号传导和基因调控网络。我们扩展模块的信息处理的概念。在这种背景下,一个模块可以实现一个小学计算任务。这里,底物浓度的时空过程以及分子和区划的结构作为数据载体。超越逻辑和算术函数由模块的稳态行为,简单的缓冲和延迟元素导致生化模块的集合,其中每个组成几个分子物种和最大数量的反应在相同的大小。当结合这些模块对反应网络能够更复杂的功能,我们允许所谓的共享分子物种在不同的模块。这个模块的耦合使紧凑依照明显观测网络拓扑已研究。此外,没有必要进行进一步的单独的接口规范。在大多数情况下,一个模块的行为可以被化学同行转移函数结合特性曲线,展览工程的一个惯例。利用传递函数模块的数量显著减少不同的参数被认为是通过保持整个网络的相关特征。

在一个案例研究中,我们举例说明振荡信号同步的双向耦合repressilators组成的生物系统。为此,我们使用反应扩散动力学模型整个基因调控网络。后来,我们进行两个综合模拟研究。第一个揭示时间同步基本repressilators之间的初始阶段转变。其平衡扩散率作为耦合强度。看来,最初antiphasic信号的同步是最耗费时间的弱耦合而强耦合的影响可以忽略不计。第二个模拟研究调查同步行为对不同初始频率单一repressilators。

耦合repressilators代表核心振荡器的例子被嵌入到一个复杂的反应扩散网络构成一个生物钟调整整个系统能够由外部刺激。从系统的观点,生物钟形成生化频率控制电路,其功能类似于技术利用所谓的同行锁相环。相应的电路包括三个基本模块:(我)一个核心振荡器的频率控制适应外部刺激,(2)信号比较器(相位检测器)负责确定核心振荡器产生的信号之间的偏差一方面和外部刺激另一个,(3)一个生化低通滤波器。

最后,我们说明了一个相应的方案可行的网络识别的候选人(模块)构成一个纯生化由锁相环频率控制。

频率控制电路之外,有一些例子来说明生物和技术系统利用相同或相似的机制来实现一定的功能。迷人的上下文中方法在生物仿生(4),这些关系越来越明显。即使在纳米范围内,我们可以检测电路之间的同源性和分子反应系统。例如,“生物砖”(5)可以作为逻辑门在细胞信号图案组成的功能信号放大器,缓冲区,或过滤,如低通滤波器6]。所有这些组件为惊人的生物信息处理的能力。生化计时装置通过可控振荡信号和技术同行,由锁相环频率控制,可以支持的想法类似的信息处理技术应用于自然和工程。然而,潜在的问题在本质上解决方案似乎是目前远高于最近工程,在系统生物学激励跨学科研究的发展。

2。先决条件

我们定义不同的暂时振荡信号同步当且仅当他们互相满足三个条件。(1)振荡信号必须运行无阻尼为了避免信号减弱。(2)渐近线的或总协调振荡信号的意义,在一个有限的时间(时间同步),这两个时间信号课程收敛在一个任意小ε附近。(3)由此产生的振荡信号必须是monofrequential为了确保chronoscopy(不断进展的时间测量)。

注意,获得夹带同步性也更为严格。虽然改编自振荡信号频率和相位足以夹带,同步性另外需要协调整个信号的形状(波形)。

中央的先决条件的核心振荡器能够同步给别人是能够改变其振荡频率在指定的范围内(7]。这种变化可以通过迫使,通过重置,或通过特定的有选择性的扰动影响振荡信号。没有任何外部影响,核心振荡器简历个人自由运转的振荡行为,主要由失去他们的同步性。

拓扑、时钟同步可以通过两种不同的策略外部和内部(8]。外部策略包括一个中央领导时钟下游传播的时间信号在整个网络核心振荡器,调整各自的信号通过加速或减速的频率一定的时间。这里,我们观察的单向耦合导致中央时钟。相比之下,内部策略瞄准一个共同的时钟网络成员之间的交流。拓扑结构的耦合主要是双向的,每个参与核心振荡器将调整其信号发布的基于信号的加权和其相邻的时钟。

3所示。Repressilator: Goodwin-Type可控振荡器

有许多生化核心振荡器中发现的生物体的时钟9]。从今天的角度来看,其主要揭示了古德温类型(10]。Goodwin-type振荡器包含一个抽象的元模型的循环基因调控网络,它能够表现出持续振荡行为在其底物浓度。Goodwin-type振荡器共有三个专用焦基质通常被称为,,在这代表一个信使rna翻译成蛋白质在细胞质内。安置到细胞核,它的功能是抑制因子,进而抑制转录的。所有焦点的组件(,,)降解的特定蛋白酶作为催化剂。原来的速度退化是最有效的方法来控制振荡频率(11]。

最初的古德温振荡器,被核心模型生成内源性昼夜节律的,带有一个属性值向更生化模型进行修正。X的抑制利用希尔术语(来自饱和动力学,(12])的希尔系数要求异常高的9或更高的价值,以确保持续的振荡。自从希尔系数通常伴随着活性结合位点的数量分配给阻遏蛋白Z,人们通常会认为值低于或等于4。

然而,古德温模型成为建立的一般形式(基础模块)来捕获生物钟系统的动力行为基于常微分方程。尤其是在生物钟的开始研究,古德温模型是有用的作为一个占位符部分未知的反应网络拓扑。之后,原来生物钟驻留在歧管生命形式类似于古德温的方法原则,但不完全是9]。例如,昼夜振荡器中发现的核心拟南芥(黄芥末的开花植物在家庭中,十字花科)[13)及其同行在某些哺乳动物(14)可以被稍微修改形式的古德温模型。甚至人类的生物钟的核心组件位于视交叉上核主要是按照古德温模型的振荡机制(15]。

在每一个生物,生化核心振荡器或相应的系统耦合振荡器核心是嵌入到整个发条确保等附加功能超出了一个简单的振荡行为夹杂的能力或其生理范围内的温度补偿能力。此外,底物参与时钟机制通常作为触发的物种。他们经常进行各种扰动,根据物种浓度随着时间的影响。总的来说,似乎一个核心振荡器在一般强烈的反应网络交织与进一步反应系统负责细胞信号或代谢活动。瓦解所有方面的复杂控制回路鼓励严格模块化为了分别识别效果和所涉及的所有单个刺激强度整个发条。第一次研究这条线后,我们要有一个核心手头振荡器的正式模型可以成功地验证了使用已研究和与其他反应系统的互连在有机体很低。

repressilator [16)对我们来说似乎是一个合适的候选人。repressilator是古德温类型的基因调控网络组成的三个焦点蛋白质(LacI、TetR和cI)相互抑制基因的表达(lacI tetR cI)。使用两个合成质粒,repressilator已经成功地嵌入的大肠杆菌(16]。LacI与TetR音乐会,两个repressilator焦的蛋白质,可能是能够与AHL (n -高丝氨酸内酯)的群体感应(17,18]。这意味着个体之间的相互交换的分子的可能性repressilators形成双向repressilator耦合。在生成的系统,它是感兴趣的探索个人的行为对同步振荡。从造型的角度深入研究底层机制可以阐明生物计时装置对扰动的鲁棒性。甚至人类的生物钟利用bi -和单向耦合振荡器(核心19]。此外,人们普遍认为,有几个振荡器相互联系相互感应不同的时间线索(20.- - - - - -22]。通过选择两个耦合repressilators组成的系统,我们可以探索其固有属性通过保持整个系统简单。

4所示。内部同步:耦合Repressilators

4.1。反应网络和动力学

我们发现了一个网络的双向耦合repressilators合适的候选人来探索内部同步生物系统。我们采用一个系统由两个耦合repressilators位于两个相邻细胞受Garcia-Ojalvo et al。17),见图1。

让TetR假定蛋白质能够迁移之间的细胞,它作为耦合元件。其扩散速度diff指定变量双向耦合强度。网络的动力学行为可以通过反应扩散动力学基于指定相应的常微分方程(ode)。物种名称的常微分方程,我们缩写(LacI TetR, cI) = (lp, tp, cp蛋白质和)(lacI tetR cI)= (lr、tr、铬)的mRNA。每个单一的方程组repressilator写道:

我们使用的参数设置,,,,,,是一个基于可用的参数拟合实验数据(17]。此外,最初的物种浓度的选择不相移在极限环,例如,,,,,,。

repressilator的振荡频率主要取决于降解反应率。从一个repressilator TetR蛋白质扩散到其邻近对应原因相同的效果。这允许控制的频率只是通过强制使用持续的耗散扩散TetR蛋白质。图2演示了一个典型的同步运行。

4.2。同步初始阶段的变化

同步的研究中,我们建立了两个repressilator在个体的初始浓度极限环,以避免影响发生在过渡阶段(稳定阶段)。之后,一个二维参数扫描进行了不同的初始阶段转变repressilators 0°、360°之间,同时不同耦合强度在相关范围内0.13(弱到强耦合)。假设获得了时间同步信号收敛一分钟每天ε附近的区间长度= 1/1440的振荡周期),见图3。

仿真研究展品之间的关联耦合强度()和时间同步。因为强耦合(对相邻repressilator)有一个更重要的影响的行为,快速实现同步。在这种情况下,即使不同初始阶段转变的影响可以广泛的被忽视。考虑一个弱耦合时情况就不同。在这里,初始阶段转变主要决定了时间同步。最初反相韵律性(相移180°)两国repressilators导致最高的同步振荡信号经双方迫使双方的努力。在这种背景下,有趣的是提到的能力repressilator耦合同步初始反相韵律性的直接后果(轻微)不对称振动信号的形状。而对称的振荡曲线(如正弦信号)坚持反相耦合时,因此,无法同步,不对称曲线(如信号)飙升导致一种不平衡响应迫使。没有平衡强迫缩短和推进振荡周期的影响。其余效果足以启动同步。图的轻微的不对称3也非对称形状的结果repressilator振荡的信号。有趣的是,一个介质耦合强度()生成一个行为增加初始阶段转变的时间同步可以补偿范围内大约50°-100°和260°-310°,分别。

4.3。不同的初始频率的同步

我们将演示repressilator耦合同步的能力在小学repressilators不同初始频率。为此,个别蛋白质降解率,,已经修改和设置所有初始浓度在个体极限环。由此,我们进行了参数扫描考虑初始频率的比率。

这个案例研究的目的是要回答四个问题。(1)有什么同步窗口,一个连续范围的参数设置,运行整个系统同步?换句话说,我们可以发现所谓的变种阿诺德的舌头吗?(2)如果一个同步窗口可以被识别,这三个必要条件的同步振荡成为违反离开限定参数设置?(3)如何同步窗口内的时间同步分布式?(4)同步频率结果后从最初不同的频率同步吗?

虽然问题(1)似乎适合回答部分使用Kuramoto方法(3),分析ODE-based技术,充分说明的问题(2),(3),(4)需要一个探险的仿真研究。本研究的一个重要组成部分的计算频率由一个振荡信号。为此,我们利用离散快速傅里叶变换(FFT)的长期数据伴随着本地振荡信号的采样和计算短时数据系列的最大值或最小值。时间同步是再次运行时间步骤的数目来衡量收敛的每天一分钟(cf部分4所示。2)。

如果同步获得,我们可以区分两个定性的场景的特点是产生的初始频率同步频率的关系。

图4描述了一个典型的时间对同步的两个课程略不同的初始频率(实线)。在同步过程中,这两个频率收敛于一个共同的价值(虚线)。这个值偏离初始频率但出现。同步本身运行比较快。

相比之下,stronger-however轻微的异常的初始频率将同步到最终频率渐近收敛于最大初始频率,见图5了一个例子。在这里,同步过程需要更多的时间。

后一种情况正好与到达的极限同步窗口标记初始频率的最大偏差导致同步。同步窗口内,同步频率调整之间的初始频率,和我们的方法对同步窗口的边界,同步频率收敛于最初的最大频率。

我们获得一个同步窗口分隔polyfrequential振荡对初始频率和损失的比率无阻尼振荡的耦合强度,见图6。我们检查是否无阻尼振荡信号通过评估从常微分方程派生的雅可比矩阵的特征值指定反应扩散动力学。

此外,仿真结果表明介质耦合强度()允许同步在初始频率的最大比率从0.697到1.294不等。这意味着系统的时钟同步,时钟信号可以申请暂时slowen(延迟时间)和加速(把时钟向前)以大约30%的速度。对参数化的知识,能力,和限制振动系统的设想作为后续综合造型的生物钟是至关重要的,合成,并实施相应的频率控制系统。

双向耦合repressilators展览同步他们的能力通过强迫振荡信号。已经观察到任意的初始阶段转变成为整个系统的补偿而适应不同的初始频率振荡器的单跨一个同步窗口。

5。外部同步:Repressilator作为核心振荡器

repressilator可以被看作是一个有利的工具进行外部同步当嵌入式核心振荡器频率控制系统基于锁相环的概念(23),简称为锁相环。这些系统调整其振荡输出信号到外部刺激作为参考。与内部同步,外部刺激不受影响。一个生物的例子是由生物钟协调他们的振荡行为的昼夜节律性(9]。在这里,光作为外部刺激。图7说明了锁相环的总体方案。一个或多个核心耦合振荡器构成其核心部分。下游信号比较器模块确定核心振荡器输出的区别和外部刺激。之间的相移信号是否一个理想人选形成一个误差信号能够调整核心振荡器。误差信号通过一个全球性的反馈路径衰减和延迟由专用的低通滤波器。最后,由此产生的波动性信号影响的核心振荡器(s)通过增加或减少其频率。

我们希望证明所有的锁相环控制系统所需的功能模块可以实现为交互反应网络。这两个模块,信号比较器和全球的反馈路径,有效地使用低通滤波器。信号转导级联细胞信号网络中是一种常见的生物主题覆盖低通滤波器的功能(24]。这里,焦蛋白改变其化学状态根据触发信号。化学状态是由添加或删除指定的磷酸基从焦/蛋白质。在低频触发的情况下,后续化学状态的修改可以遵循。随着触发的频率增加,存在一个阈值表示的反应系统现在太慢遵循触发器和最终稳定状态的化学平衡。作为一个移动平均线元素,低通滤波器的输出信号比较器转换成延迟和阻尼误差信号随后治疗的核心振荡器来调整频率。线性路径,一般三至八个阶段,给出了纯化学低通滤波器的简单的例子。其行为可以通过指定一个所谓的波德图,描述了信号强度减弱不同频率。而低频信号通过滤波器,更高的频率振荡越来越减少,因此消除。此外,低通滤波器可以配置的方式提供几乎正弦信号通过基本振荡(傅里叶级数的第一次谐波)。

有化学低通滤波器,全球的反馈路径的功能完全覆盖。信号比较器受益于低通滤波器得到的基频信号,核心振荡器输出,外部刺激。然后,这两个信号之间的相位偏移或信号差异,分别可以通过执行算术运算提取。反应网络这个任务是有效可行的假设衬底物种浓度对操作数进行编码而产品物种浓度(稳态)构成的操作输出(25]。例如,两个反应的集合和退化结合质量作用动力学进行乘法的形式与初始浓度和乘数。此外,负的减法和除法可以以类似的方式表达。有趣的是,一个单一的复杂地层(二聚作用)进行乘法以数学的方式成功的估计之间的相移正弦信号由于基本三角法律而还更复杂的机制可能涉及。

核心频率振荡器必须能够根据误差信号由低通滤波器。有许多类型的核心振荡器中发现生物的生物钟。从今天的角度来看,大多数的核心振荡器揭示了古德温类型(10),循环组成的基因调控网络相互激活和抑制基因表达。Repressilators以及耦合Repressilators属于这一类。通常最有效的方式来影响这些振荡器的频率速度的改性蛋白质的降解反应,例如,通过特定的蛋白酶释放的低通滤波器。此外,核心可以的振荡器转译后的类型(26]利用循环方案的蛋白质磷酸化和去磷酸化与复杂的形成和分解。在这里,涉及催化剂影响频率。第三个也是最复杂的类型的核心振荡器包括区划的动力学方便地模拟使用膜系统结合动力结构的表示和跟踪他们的时空行为(27]。

6。结论

双向耦合repressilators同步他们的强迫振荡信号。任意的初始阶段转变成为补偿而适应不同初始频率跨越一个同步窗口。耦合repressilators可以被看作是生物的一部分控制系统基于锁相环的概念。进一步的研究一直指向敲定整个频率控制系统的集成信号比较和阻尼的附加组件,通过低通滤波器生物实现为特定的信号转导级联。本文中描述的模拟进行了使用Copasi [28使用[],统计评估]。

承认

作者欣然承认从德国联邦教育和研究的资助(项目号0315260,在系统生物学研究计划)。

引用

1. 鲁索g和m . Di Bernardo,“如何同步的生物钟,”计算生物学杂志》上,16卷,不。2、379 - 393年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. a . s . Tanenbaum和m . van Steen分布式系统:原则和范式,普伦蒂斯霍尔出版社,2001。
3. y Kuramoto,化学振荡、波浪、和动荡施普林格,柏林,德国,1984年。
4. j . m . Benyus生物仿生:创新的灵感来自大自然,常年出版社,2002。
5. t .骑士,“幂等矢量设计标准的“生物砖”大会,”麻省理工学院合成生物学工作小组,2003年。视图:谷歌学术搜索
6. 诉Grubelnik, b . Dugonik d . Osebik和m . Marhl”在生物信号放大和电气工程系统。通用级联的作用。”生物物理化学,卷143,不。3、132 - 138年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. a·e·格拉纳达和h . Herzel”,如何实现快速诱导作用?时间同步,”《公共科学图书馆•综合》,4卷,不。9篇文章ID e7057 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . Pikovsky m . Rosenblum, j . Kurths同步:非线性科学中一个普遍的概念剑桥,剑桥大学出版社,质量,美国,2001年。
9. d . Bell-Pedersen v . m .意大利大箱,d . j .认真et al .,“从多个昼夜节律振荡器:教训不同的生物,”自然遗传学评论》第六卷,没有。7,544 - 556年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. b·c·古德温在酶控制过程中振荡行为,“酶调控的进步,3卷,不。C, 425 - 437年,1965页。视图:谷歌学术搜索
11. p·劳夫,m . Vinsjevik c . Monnerjahn l .仁瑟,”古德温振荡器:生物钟的降解反应的重要性,”《生物节律,14卷,不。6,469 - 479年,1999页。视图:谷歌学术搜索
12. k·a·康纳斯化学动力学VCH出版商,德国魏因海姆,1990年。
13. p·马斯”,在拟南芥生物钟信号:从基因表达生理和发展,“国际发育生物学杂志》上卷,49号5 - 6,491 - 500年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j . c . Leloup答:“,“哺乳动物生物钟建模:敏感性分析和多重性振荡的机制,”理论生物学杂志》上,卷230,不。4、541 - 562年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. 山口,h . Isejima t松尾et al .,“视交叉上核的细胞的时钟同步。”科学,卷302,不。5649年,第1412 - 1408页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. m . b . Elowitz和s . Leibier“合成振荡的转录监管机构、网络”自然,卷403,不。6767年,第338 - 335页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j . Garcia-Ojalvo Elowitz m b和s . h .“”合成多细胞时钟建模:repressilators耦合通过群体感应,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷101,不。30日,第10960 - 10955页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m·b·米勒和b . l . Bassler“细菌群体感应,”年度回顾的微生物学,55卷,第199 - 165页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a·c·刘,d·k·威尔士c . h . Ko et al .,“胞间耦合所带来的鲁棒性与突变SCN生物钟网络,”细胞,卷129,不。3、605 - 616年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. c . s . Pittendrigh教授和她女儿,”在夜间啮齿动物昼夜起搏器的功能分析。诉起搏器结构:所有季节的时钟”,比较生理学杂志》上,卷106,不。3、333 - 355年,1976页。视图:谷歌学术搜索
21. b . Grima e . Chelot r·夏和f . Rouyer,“早晚高峰活动依赖于不同的时钟神经元的果蝇大脑,”自然,卷431,不。7010年,第873 - 869页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. j·d·Stoleru y Peng Agosto, m . Rosbash”耦合振子控制早晚运动果蝇的行为,”自然,卷431,不。7010年,第868 - 862页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. j . Stensby锁相环美国佛罗里达州,CRC出版社,波卡拉顿,1997。
24. m . Marhl m . Perc,舒斯特尔,“选择性调节细胞过程通过蛋白级联作为带通滤波器有时限的振荡,”2月的信,卷579,不。25日,第5465 - 5461页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. t . Hinze r . Fassler t .透镜,p >“注册机计算二进制数的振荡和催化化学反应模拟使用质量作用动力学,”国际期刊的计算机科学的基础,20卷,不。3、411 - 426年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t·森·d·r·威廉姆斯·m·o·伯恩et al .,“阐明体外生理时钟的滴答声,“公共科学图书馆生物学,5卷,不。4篇文章e93 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. m .乔戈t . Hinze g . Paun g . Rozenberg和a . Salomaa Eds。膜计算卷,6501在计算机科学的课堂讲稿施普林格,柏林,德国,2010年。
28. 美国篮球,r .仪表,c·李et al .,“COPASI-a复杂的通路模拟器,”生物信息学,22卷,不。24日,第3074 - 3067页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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