接受电休克治疗(ECT)的抑郁症亚组患者癫痫发作-脑电图特征-初步研究和多变量方法

摘要

目标．检查ECT刺激后抑郁症诊断亚组发作性脑电图的频率分布。方法．对33例ECT刺激后的脑电图记录进行连续监测。根据DSM IV进行诊断，分为:(1)具有精神病特征的重度抑郁障碍，(2)单极型抑郁症(3)双相抑郁．结果．结果显示:(1)精神病性抑郁症患者的脑电图频谱中δ波和θ波的发生率较高，(2)单极型抑郁症患者的δ波、θ波和γ波的发生率较高，(3)双相型抑郁症患者的γ波发生率较高。线性判别函数将三个临床组分离，准确率为94%。结论．根据发作性脑电图的概率分布，精神病性抑郁症患者与双相抑郁症患者在频率上存在差异。精神病性抑郁症患者比非精神病性抑郁症患者脑电图慢。因此，脑电图结果可能支持在ECT治疗开始时对抑郁症的亚组进行分类。

1.介绍

电惊厥疗法(ECT)是一种成熟的精神治疗方法，在麻醉患者中通过电诱发癫痫发作，以治疗各种形式的精神抑郁。ECT诱发癫痫的脑电图表现出非常特征性的脑电图(EEG)，但存在较大的生物学变异和非平稳性模式。

ECT诱发癫痫发作时的脑电图具有特征性，但表现出较大的生物学变异和非平稳性。在ECT设备中实施的部分发作性脑电图的算法可用于预测治疗反应和其他潜在的临床变量，如诊断[1，2］．

本研究是一个更大项目的一部分，该项目将通过与临床和其他生物变量相关的各种数学方法(传统的和新的方法)来分析情感性障碍ECT刺激后发作性脑电图的特征。

在脑电信号中，将测量误差解释为不确定因素的经典统计方法是无效的。脑电噪声大多是由于模型误差引起的，不能认为模型误差是随机的。我们还没有看到任何脑电图模型残差完全随机分布在一个拟合模型周围。这可能是由于依赖结构，但不清楚如何估计这种依赖在非平稳序列。此外，通常有强烈的个体反应，现在通常通过随机参数考虑，例如，在混合模型。然而，在这份报告中，我们仍然使用经典的光谱分析，而不会给出包含个体差异的结果。

重度抑郁症是一种异质性的疾病，对临床定义亚型的神经相关性的研究一直没有定论。然而，对重度抑郁症的功能性神经影像学研究已经发现，眶部、内侧前额叶皮层、前扣带、纹状体和丘脑的多个区域存在神经生理异常[3.］．这些皮层-皮层下回路的功能和结构的异常可能是药物和脑刺激方法，如现代电休克疗法(ECT)的治疗目标。

这些皮层-皮层下回路的功能异常可能取决于主要神经调节递质功能障碍、兴奋/抑制功能失衡，以及神经营养因子的缺乏，这些因素反过来会导致突触可塑性的下降[4- - - - - -6］．

ECT的适应症是各种亚型的药物治疗难治性抑郁症，即在本文中称为精神病性抑郁症、单极型抑郁症和双相型抑郁症。在精神病性抑郁症中，除了其他抑郁症状外，患者还会出现伴有情绪低落色彩的错觉和/或幻觉。在单极抑郁患者遭受复发性抑郁发作。在双相抑郁中，患者目前处于抑郁状态，并交替出现躁狂症。

ECT设备通过脑电图(EEG)、心电图和肌电图监测诱发癫痫。脑电图是记录皮质电活动的一种强有力的方法，可以用来监测癫痫发作过程。

在这种治疗方式中，电极被放置在头皮上，并传递一个短脉冲电流，使神经元去极化，导致全身性强直阵挛发作。

发作性脑电图的过程可以概括为至少三个不同的和连续的相模式事件。第一个事件包含高电压的“尖波和尖峰”，第二个有节奏的“慢波”，第三个事件是一个突然而明确的结束，被称为后抑制。这个后期阶段的特征是低振幅和高频率[7］．

独立于头皮上的电极放置已被证明会导致前额皮质中发作性慢波δ功率的增加，在右侧单侧ECT中可以看到更强的不对称性[8］．也有人认为，当ECT偶尔诱发无明显惊厥活动的电痉挛时，这是因为癫痫可能局限于非运动性前额叶区域。因此，McNelly和Blumenfeld [9]显示，例如，双额ECT也导致了局部激活，前额叶和前扣带皮层的最大增加，双额颞区相对保留

大多数ECT研究已经调查了与临床反应相关的生理作用机制[10］．据我们所知，这是第一次报道借助ECT获得的癫痫发作数据对抑郁症亚组进行研究。

本研究的目的是分析临床治疗背景下癫痫发作脑电图的平滑密度函数和时间序列，并将这些脑电图特征与抑郁症的临床亚群联系起来。

2.对象和方法

2．1．主题

研究对象包括33名患者，21名女性和12名男性。研究对象的年龄在32岁到80岁之间。两名训练有素的研究评分员使用结构化访谈(SCID-I, DSM-IV, 1994) [11以确定所有参与者的重度抑郁诊断。亚诊断为精神病性抑郁()、双相抑郁()及单极抑郁发作者(）;见表1．所有患者均经临床转诊进行单侧ECT治疗，并在一年内(2001年2月至2002年2月)连续纳入研究。所有受试者均为右撇子，近3个月未接受ECT治疗。他们在病史、体格检查或病历复查中没有神经系统疾病的证据。服用抗抑郁药和/或神经安定药的受试者在ECT系列期间维持药物治疗;见表2．服用锂盐、苯二氮卓类或抗癫痫药物的患者在ECT前一周停药。

2．2.方法

2.2.1。等管理

所有受试者均按d 'Elia方法进行单侧电极放置[12］．患者接受双向脉冲ECT (MECTA 5000Q ECT装置;梅塔，奥斯威戈湖，好)。ECT每周一次(周一，周三，周五)，持续2-4周。

单极组2例在麻醉过程中给予硫喷妥钠1 mg/kg。其余患者均给予异丙酚1.5-2.5 mg/kg。所有患者均给予琥珀胆碱1 mg/kg，麻醉过程中通过面罩通气至完全饱和，即100%氧气。

根据性别和年龄，参照预先设定的图表确定电刺激强度[13］．脉冲宽度(1毫秒)、刺激时间(6秒)和货币(800 mA)固定，刺激频率变化。

2.2.2。脑电图记录

采用MECTA 5000Q装置记录两通道脑电图。电极放置于左右前额区，参照电极放置于左右乳突区。根据10-20系统，前额叶区域的通道被称为Fp1和Fp2。使用一次性带有导电凝胶的Ag/AgCl电极(SLE诊断)。在使用电极之前，用酒精和研磨性清洁剂(NUPREP, SLE诊断)清洁这些部位，以确保低电极/头皮阻抗。在ECT前、中、后进行脑电图登记。在产后期开始后约30秒停止登记。以128 Hz频率采样，记录连续的脑电图信号。从MECTA设备的数字端口同时记录数据，并传输到计算机硬盘，与刺激参数一起保存在文件中。

2.2.3。工件的脑电图

人工拒绝工件;B.W.运动伪影被移除。所有有交流干扰的脑电图记录被排除在分析之外。当对数据进行伪影检查时，频带的定义如下:赫兹),θ(赫兹),α(Hz)， beta 1 (Hz)， β 2 (赫兹),和伽马32.5赫兹。

2.2.4。统计与数学分析

所有计算均以ECT刺激后直接采集的脑电图信号为基础，参照第一次ECT治疗。立即停止收集30秒。脑电图数据很难解释，因为没有一个简单的模型来描述信号的动态变化。我们已经开发了一些具体的估计统计方法，这些方法都是基于时间序列分析和多元统计中使用的标准方法的微小修改[14］．对频率为128hz的连续脑电图信号进行采样，得到的奈奎斯特频率为64hz，即在频域研究序列时可估计的最高频率。统计分析主要在频域使用Matlab和信号处理工具箱进行[15］．特别地，我们关注了脑电图记录时间序列的谱密度函数的估计[16- - - - - -19］．

原始脑电图信号既有全局趋势，也有局部趋势。因此，为了避免由于这种趋势的存在而导致的光谱估计中的任何偏差，该系列通过取一阶差分进行滤波。在这个初步操作之后，对每个个体的级数进行傅里叶变换，并估计它们的谱密度函数。

3.结果

3．1.光滑密度函数与时间序列的分析

在本研究中，我们发现不同亚组的重度抑郁症患者在Fp1和Fp2的脑电图特征以及第一次治疗的脑电图特征上存在明显的显著差异。

为了说明前五次癫痫发作中Fp1通道的平滑密度函数的分布情况，我们展示了每一类患者的平滑密度函数，见图1(一)，1 (b),1 (c),分别。三临床组间平滑密度函数的统计比较见表3.．

在精神病性抑郁症患者中，我们发现脑电图系列中低频率的发生率较高。发作性脑电图的大部分活动发生在频率范围(10 Hz)。在所有光谱中，最突出的峰位于δ波段。此外，这些峰值的振幅随着时间的推移呈下降趋势，与所接受的处理数量成比例。除了一个位于52赫兹左右的小峰外，对于大于40赫兹的频率，所有频谱几乎等于零(见图)1(一))．

在单极型抑郁症患者中，发作期脑电图的频率具有更不均匀的模式。在几乎所有的癫痫发作中，每个平滑谱密度函数的峰值都位于伽玛频率范围内，更准确地说是在47.3 Hz左右。然而，在三角洲带可以发现相当大的活性，在那里有较小的峰值，其特征也是随着处理数量的增加而降低(见图)1 (b))．单极型抑郁症与双相型抑郁症相比更常见，特别是在脑电图的低频域。

在双相抑郁患者中，我们发现高发生率高频率。几乎所有的活动都是在伽玛范围内发现的，在这个范围内，每个频谱的全球最大值(约55赫兹)通常随后是两个较小的峰值(约47和51赫兹)(见图)1 (c))．此频率见于癫痫发作后抑制期脑电图。此外，随着处理数量的增加，主导活性和最显著的峰值都转入了Delta范围。

３．２．分类

为了找出三个临床组之间可能的区别变量，我们将两个额叶通道的谱密度函数峰值分别存储在2.62、2.87、3.12、3.25、46.37、46.62、51.75和55.75 Hz。因此，通过选择最常见的脑电图频率，我们总共有16个观察，来自两个脑电图通道。

由于这些变量是高度相关的，为了避免多重共线性带来的问题，我们采用了主成分分析。多变量分析采用前六个主成分(见图)2)，而它们包含了95%以上的起源变量的可变性。

在进行协方差分析时，性别、年龄和用药均无统计学影响。

先后,为了更详细地研究结构的变化信号,我们应用两种不同的过滤器:低通滤波器能够发现任何可能的差异在三角洲和θ乐队(主/ Hz)和高通滤波器以单独的β频段(更精确地40 - 50 Hz范围)。在这两种情况下，都使用了8阶的Yule-Walker滤波器。

数据2(一个)，2 (b),2 (c)显示平滑的谱密度函数为低-和高-通滤波系列为每组一个病人。关于低通序列(上图)，有趣的是，许多患者的频谱或多或少表现出共同特征。事实上，在每个频谱中，相当大比例的δ活动(约50%)集中在3至5赫兹之间。所有光谱在3.25 Hz有最大的峰，在3.75 Hz有一个小峰。然而，这些峰值的振幅也有差异，精神病性抑郁症的峰值更高，而单极型抑郁症的峰值更小。

最后，对于高通滤波序列(下图)，我们可以看到，过程的变异在不同组之间的分布实际上是有差异的。双相抑郁患者的脑电图表现为平滑密度函数特有的46.5 Hz高峰，而功能的剩余部分似乎主要是由非特异性噪声引起的。此频率见于癫痫脑电图的后抑制期。

此外，单极型抑郁症患者的波谱的主峰位于相同的频率，但波幅较小，而双极型抑郁症患者的波峰在55.75 Hz，尽管他们的伽玛活动在频带内相当一致。因此，我们记录了两个通道的低通系列在3.25 Hz和高通系列在46.5 Hz的光谱值。然后通过主成分分析将这些值转换为新的不相关变量。

精神病性抑郁患者组与双相情感障碍患者的脑电图特征有显著性差异。基于EEG信号中所获得频率的主成分进行线性判别分析，几乎可以将不同抑郁亚群的个体完全分离。频率主成分分析的平均值、平均值的标准误差和近似置信限见表3.．

对临床组不同平滑密度函数(sdfs)的比较以及所选频率进行两两检验。从两个通道中选择的八个频率的第一个组成部分将两个临床组分开。此外，在精神病性抑郁症和双相情感障碍之间，整个sdfs的第一和第二主成分的频率也存在显著差异。

经反复电休克治疗后，临床亚组之间脑电图特征的差异减小。在第一次ECT治疗的数据中，94%的患者的临床分组与脑电图特征辅助的分类相匹配;见表4．然而，交叉验证表明，这种匹配比例随着接受治疗的次数而降低(第二次发作后48.5%，第三次发作后29.4%)。

4.讨论

单极抑郁、精神病性抑郁和双相抑郁患者的脑电图特征存在差异。通过重复电痉挛疗法，这些差异趋于平衡。第一次ECT的发作性脑电图信息量最大，对临床亚群的鉴别能力最高。

一些研究支持带有精神病特征的重度抑郁症和双相情感障碍之间的关系[20.- - - - - -22］．在这些研究中，从精神病性抑郁到双相情感障碍的转换率为20%，而且转换者的年龄明显低于未转换者。在目前的研究中，精神病性抑郁症患者的平均年龄为50岁，因此在精神病性抑郁症患者组中似乎不太可能有任何“潜在的双相”患者。鉴别分析结果几乎完美的分离三个临床亚组使用高和低频率。然而，我们的交叉验证分析显示低可预测性，只有更大的样本可能提供更可靠的亚组归属估计。我们目前正在向我们的临床数据库中添加更多的个体。

从不同生物学变量的研究中有相当多的证据表明，与双相抑郁症和单极抑郁症相比，精神病性抑郁症有明显的生物学异常[23］．与无精神病特征的抑郁症患者(83%)相比，ECT治疗后精神病性抑郁症患者的高缓解率(95%)支持精神病性抑郁症是一个可识别的疾病分类实体的论点[24］．我们研究报告的脑电图特征大体上与早期报告一致[25- - - - - -27］．

这是一项开放研究，其中治疗组的样本量较小且不等。尽管没有最佳的研究条件，我们看到了临床亚组之间的显著差异。许多变量已被报道影响脑电图模式。患者的用药和麻醉、患者的年龄、ECT刺激参数和脑电图电极的位置都是可能的变异来源。然而，在我们的研究中，我们没有看到与这些变量相关的结果有显著的混淆，这可能是由于开放的研究设计。

可能有人认为，脑电图放置的数量太低，无法量化与ECT相关的脑电图模式。使用两个脑电图头皮电极的原因是，在ECT实践中，本研究是一个开放的研究。在研究脑电图特征(如地形和空间特性)时，使用两个脑电图电极当然是一个限制。然而，ECT时脑电图电极的标准位置是Fp1和Fp2。来自这些放置的数据包括在电气设备中实现的治疗算法中。该算法基于200多名患者28个电极头皮部位的发作性脑电图数据，并已对80多名患者的数据进行了测试，验证了其有效性[28］．

Fp1和Fp2位点的数据增加了大部分的统计变异到回归模型中。因此，我们认为，就我们的目的而言，在研究与各种临床变量相关的癫痫脑电图特征时，这两个位点的选择是足够的。

脑电图研究需要考虑的另一个限制是脑电图参考电极可能存在差异。根据Krystal等人的研究，我们使用了标准的同侧电参考(即双侧乳突)[28进行回归模型时。通过仔细放置参考电极以及Fp1和Fp2电极，我们认为我们将这一变异源最小化了。

在小样本量的多变量分析中，相对于独立的实验单元观测到的变量较多，存在一些不足。因此，我们采用变量减少技术(PCA)，使临床组之间的比较更有效。PCA形成的新变量(主成分)是渐近不相关的，可以纳入多元回归分析。我们有一些迹象表明，从Fp2的观察区分了PD和BD的临床组，而不是从Fp1的观察。这一发现可能表明PD和BD在癫痫发作传播方式上的差异。

5.结论

可以想象，脑电图数据的使用可以帮助诊断，并导致单独治疗的临床亚组抑郁症患者。对临床亚组进行分类可以为个别患者提供更好的预防措施。在25年的时间里，25%的单相抑郁症会被诊断为双相情感障碍[29］．在疾病的早期阶段识别这些个体是很重要的。随着可预测性的提高，我们可以使用我们的方法在单极型抑郁症患者中识别潜在的精神病性抑郁症和双相抑郁症(尚未诊断)。单极抑郁的异质性脑电图特征暗示了更多的亚组或特征，这些亚组或特征可能预测抑郁障碍的未来继承。经反复电休克治疗后，临床各亚组的脑电图更接近。这一观察背后的机制指向了抑郁障碍的发散性发病机制的晚期。此外，这种差异可能意味着抑郁症个体存在不同的内表型，与抑郁症的新kraepelinian分类法一致[30.］．

在这项研究中，脑电图显示了在ECT开始时对抑郁亚群进行分类的工具。然而，这一结果应该在更大规模的研究中得到证实。

致谢

这项工作得到了COST Action BM0601“NeuroMath”的支持。成本办公室或任何代表其行事的人都不对本出版物所载信息的使用负责。本局对本刊所提及的外部网站概不负责。作者感谢Lennart Wetterberg教授的宝贵帮助，澄清了手稿的许多部分。他们还感谢Jose Castillio-Restrepo医生，他治疗了所有患者，并监督并保持了所有患者在标准条件下的治疗。

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