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Purwati Budiono,布莱恩类拉赫曼,Yulistiani Andang Miatmoko, Nasronudin, Soroy猪肥肉,Yongki Iswandi Purnama, Mafidhatul莱城,艾克Rochmad, Taufik Ismail Sri Wulandari醉酒驾车Setyawan, Alfian努尔Rosyid Herley Windo Setiawan, Prastuti起来Wulaningrum,三Pudy Asmarawati,埃里卡Marfiani, Shinta卡琳娜Yuniati,穆罕默德Rabiul Fuadi, Pepy醉酒驾车Endraswari, Purwaningsih, Eryk Hendrianto,家名叫Deya Karsari, Aristika Dinaryanti,诺拉Ertanti, Igo Syaiful Ihsan, Disca Sandyakala Purnama, Yuni Indrayani, ”一个随机、双盲、多中心临床研究比较药物的有效性和安全性的组合Lopinavir / Ritonavir-Azithromycin Lopinavir / Ritonavir-Doxycycline, Azithromycin-Hydroxychloroquine病人诊断为轻度至中度COVID-19感染”,生物化学研究国际, 卷。2021年, 文章的ID6685921, 12 页面, 2021年。 https://doi.org/10.1155/2021/6685921
一个随机、双盲、多中心临床研究比较药物的有效性和安全性的组合Lopinavir / Ritonavir-Azithromycin Lopinavir / Ritonavir-Doxycycline, Azithromycin-Hydroxychloroquine病人诊断为轻度至中度COVID-19感染
Purwati
,1,2
Budiono,2
布莱恩类拉赫曼,3
Yulistiani,3,4
Andang Miatmoko,1,3
Nasronudin,4
Soroy猪肥肉,5
Yongki Iswandi Purnama,5
Mafidhatul莱城,6
艾克Rochmad,7
Taufik伊斯梅尔,8
斯里兰卡Wulandari8et al。
醉酒驾车Setyawan,3
Alfian努尔Rosyid,4
Herley Windo Setiawan,4
Prastuti旅行社Wulaningrum,4
三Pudy Asmarawati,4
Erika Marfiani,4
Shinta卡琳娜Yuniati,4
默罕默德Rabiul Fuadi,4
Pepy醉酒驾车Endraswari,4
Purwaningsih,4
Eryk Hendrianto,1
家名叫Deya Karsari,1
Aristika Dinaryanti,1
诺拉Ertanti,1
Igo Syaiful Ihsan,1
Disca Sandyakala Purnama,1
Yuni Indrayani1
1干细胞研究与发展中心,Airlangga大学,校园C UNAIR Mulyorejo, Mulyosari、泗水60115年,印度尼西亚
2教师职业研究,Airlangga大学,校园B UNAIR,杰。Dharmawangsa Dalam塞拉坦风,Gubeng泗水60286年,印度尼西亚
3学院制药、Airlangga大学、Nanizar Zaman Joenoes建筑,校园C UNAIR Mulyorejo Mulyosari、泗水60115年,印度尼西亚
4Airlangga大学医院,校园C UNAIR Mulyorejo Mulyosari、泗水60115年,印度尼西亚
5Gatot Soebroto军队医院,杰。阿卜杜勒·拉赫曼萨利赫Senen雅加达10410年,印度尼西亚
6印尼Lamongan COVID-19隔离中心
7Dustira医院,杰。巴罗什,Dustira Cimahi Tengah Cimahi 40521年,印度尼西亚
8Polri医院,杰。莱雅茂物,Kramat Jati, 13510年雅加达,印度尼西亚
文摘
背景。目前,COVID-19疫苗是在测试阶段,和有效的治疗COVID-19结合适当的安全措施仍是最重要的障碍被克服。因此,战略对策是迫切需要。目的。本研究旨在评估的有效性和安全性的组合lopinavir / ritonavir-azithromycin lopinavir / ritonavir-doxycycline, azithromycin-hydroxychloroquine患者用于治疗轻度至中度COVID-19感染。设置和设计。这项研究是由四个不同的临床研究网站在印尼。受试者知情同意了他们的参与和被确认为COVID-19-positive通过rt - pcr检测。目前的研究构成了一个随机、双盲、多中心临床研究的患者被诊断为轻度至中度COVID-19感染。材料和方法。六个治疗组参与这项研究:对照组和500毫克剂量的阿奇霉素管理;A组也收到了200/50毫克剂量的阿奇霉素lopinavir /例如和500毫克;B组治疗200/50毫克剂量的lopinavir /例如和强力霉素200毫克;C组服用200毫克的羟氯喹和阿奇霉素的500毫克;D组也收到了400/100毫克剂量的阿奇霉素lopinavir /例如和500毫克;和E组处理400/100毫克剂量的lopinavir /例如和强力霉素200毫克。结果。参与这项研究的754名受试者:694名患者(92.4%)出现轻微的症状和57个病人(7.6%)为患有中度COVID-19。第三天治疗后,91.7% - -99.2%的受试者组a e被PCR证实了负拭子测试相比,对照组的26.9%。观察所有组经历了显著减少病毒负荷之间的第一天和第七天进行。其他标记,如c反应蛋白和il - 6,显著降低在所有治疗组( 和 )比对照组。此外,il - 10和TNF -α水平在所有治疗组明显升高( )。阿奇霉素对照组增加管理的CRP和il - 6水平,同时降低il - 10和TNF -α7天( )相比之下,第一天。降低ALT和AST水平观察所有组( )。有提高血清中肌酐水平控制,C, D, E组( ),而包水平升高在所有组( )。结论。的研究结果表明,政府lopinavir / ritonavir-doxycycline lopinavir / ritonavir-azithromycin, azithromycin-hydroxychloroquine作为双重药物组合产生了显著快速PCR转化率在为期三天的治疗轻度至中度负COVID-19病例。进一步的研究应该包括观察老年患者有严重临床症状以整理大量的人口数据。
1。介绍
自2019年底以来,全球运动已经展开对冠状病毒2019年(COVID-19)大流行造成的严重急性呼吸系统综合症(SARS-CoV-2)病毒已经感染了7040万人,并造成全球1599704人死亡(1]。各种措施一直在试图根除大流行。然而,到目前为止,所有的努力停止的传播和传播COVID-19并不成功。
几项研究已经报道,大多数人(80%)感染COVID-19有轻度至中度症状2- - - - - -4]。印尼人口密集的2.7亿居民,是世界上第四大国家人口。因此,正在进行的大流行已经极大地影响了国家在各个领域,包括经济、教育和健康(来源:http://www.covid19.gov.id)。大多数COVID-19病人在印度尼西亚属于生产年龄范围,平均隔离期10至14天,因素有显著负面影响在经济领域。另一方面,大约有35%的人在该国的生产力下降年龄与父母同住,因此,确定为高危人群与COVID-19印度尼西亚(来源:统计数据。http://www.bps.go.id)。因此,需要采取积极行动促进提示患者重返社会的COVID-19呈现轻度和中度症状。
世界各地的专家一直不遗余力地为COVID-19找到一个有效的治疗。各种药物如阿奇霉素(5),羟氯喹(5,6),lopinavir /例如[7],remdesivir [7),高三尖杉酯碱(7),和吐根碱(7)已报告表明抗病毒期间潜在的临床前试验。最能代表新确定的指示性使用以前的药物治疗方案。在印尼,研究人员已经确定了一些药物,如lopinavir /例如阿奇霉素,强力霉素和羟氯喹潜在疗效与COVID-19感染。在一项研究由本文的作者,CC50值观察的在体外对间充质细胞细胞毒性试验表明,这些药物的组合较低程度的毒性比单一药物(未公开的数据)。使用的药物组合在体外研究证明了有效地降低病毒复制数字维洛细胞感染SARS-CoV-2隔绝的住院病人在72年,48岁,甚至24小时后药物孵化(未发表的数据)。此外,研究问题还强调了某些新的组合药物如lopinavir /例如和阿奇霉素,lopinavir /例如和强力霉素。羟氯喹和阿奇霉素疗效在抑制和消除SARS-CoV-2病毒高于单一形式(未公开的数据)。
其他最近的研究报道一些单一药物的疗效和安全性5,6,7,8)或其他药物组合(8,9]。然而,许多变化渗透他们的结果。本研究评估的有效性和安全性的组合lopinavir /例如和阿奇霉素;lopinavir /例如和强力霉素;阿奇霉素和羟氯喹对患有轻度至中度COVID-19正在接受治疗的不涉及使用呼吸器。
2。方法
2.1。研究行为
本研究构成多中心、双盲、随机对照临床试验(RCT)之间进行的2020年7月和8月在印尼四个研究地点。所有中心的伦理委员会授予伦理批准进行临床试验协议(Persetujuan Pelaksanaan里头Klinik, PPUK)(没有。PP.01.01.1.3.07.20.06)颁发的印尼食品和药物管理局(奔波Pengawas Obat丹Makanan印度尼西亚共和国)与一个额外的批准信国家健康研究所的研究和发展,印尼卫生部(Balitbangkes Kementerian Kesehatan RI),和道德没有批准。159 /凯普/ 2020意大利Airlangga医院的伦理委员会出具(RS UNAIR)。
2.2。研究人口
在本研究中,1045名受试者从四个研究地点,即意大利Airlangga医院(RSUA),泗水;万隆Dustira医院;Lamongan COVID-19隔离中心;雅加达,POLRI医院最初评估资格之前检查和登记按照入选标准的男性或女性18岁以上的成年人。进一步筛选过程产生754合格受试者随机分为六组干预研究的目的,如图1。研究对象注册在COVID-19 PCR阳性结果拭子测试提出了温和,中度或严重的症状。这些人愿意给知情同意前研究被承认为患者在一个最近的医院或隔离中心。排除标准应用于研究对象包括以下:怀孕或哺乳的母亲,患有严重肝脏疾病(增加转氨酶水平超过正常范围的三倍或更多),肾脏功能受损(降低肌酐清除率的不到60毫升/分钟),心律失常,和/或损害钾/镁平衡。此外,个人接受传统的等离子治疗和/或anti-IL-6 > 60 ms治疗时经历了QT延长高职院校学前教育专业,QTc > 500 ms窄QRS、³或高职院校学前教育专业550 ms与宽QRS发生治疗期间或证明证明耐抗生素研究的组合之一,药物过敏事件,由于管理的其他药物不良事件被排除在研究(如那些停止他们的参与)。
2.3。随机化和干预
受试者签署知情同意的形式确认他们愿意参与这项研究,之后,他们接受了同样的治疗根据临床情况。随机受试者被分配给一个六个治疗组。对照组治疗依照的标准护理(SoC),包括500毫克阿奇霉素的政府一天一次,补充和其他药物旨在消除临床症状。A组的受试者接受的组合200/50 mg lopinavir /例如一天两次,每天500毫克阿奇霉素一次。B组包括受试者接受200/50 mg lopinavir /例如和强力霉素100毫克,一天两次。C组受试者收到包含200毫克羟氯喹一天两次,每天500毫克阿奇霉素一次。组D和E相似组A和B,除非他们获得了高剂量的400/100 mg lopinavir /例如一天两次。所有组也得到了支持基于症状的治疗方法。
2.4。研究评价:时间表的治疗的研究和评价端点
受试者服用药物,接受支持治疗,接受身体健康监测评估研究7 - 14天。此外,评估临床症状被用来评估药物疗效。评估根据体格检查、临床放射学,实验室参数,和rt - pcr病毒载量也进行了。任何不良事件、严重或否则,发生在研究期间都被记录下来。
本研究的主要目标是衡量药物组合的有效性lopinavir /例如和阿奇霉素;lopinavir /例如和强力霉素;羟氯喹和阿奇霉素在改善这些COVID-19患者住院治疗的临床结果轻度和中度症状。临床结果参数的改进在维持最佳的身体温度等物理功能(< 37.5 oc);每分钟呼吸率(≤20倍不使用辅助呼吸的肌肉);氧饱和度/热点;2不提供补充氧气(> 95%);和血流动力学稳定(平均动脉压/地图> 65毫米汞柱)。此外,死亡率的下降是指出建立药物联合治疗的疗效。
次要疗效端点是确定这些药物组合的安全管理在研究过程中,提高了临床结果COVID-19轻度至中度患者的症状。它还评估病人投诉或不适,包括发热、咳嗽、呼吸困难,鼻塞,喉咙痛,和其他症状。观察也使用肺部x射线、临床血液学测试结果,和细胞因子水平,分析了后者为- 2,il - 6、il - 10, TNF -α通过一个夹心ELISA方法包括使用BT-Labs试剂盒的猫。不。E0094Hu,猫。不。E0090Hu,猫。不。E0102Hu,猫。不。E0082Hu从生物测定技术实验室,购买中国。分析了病毒载量通过定量实时聚合酶链反应(存在),所有化验的执行使用一个应用生物系统公司(美联社)7500快速实时PCR系统(谜,应用生物系统公司,促进城市、钙、美国),与Allplex 2019 - ncov测定PCR试剂(猫。 No. RP10250X, Seegene, South Korea) and a Tiangen extraction kit (Cat. No. DP315-T8, Beijing, China). Viral load analysis was undertaken by first measuring the positive control virus concentration and cycle threshold (Ct) values, with a Qubit fluorometer (Thermo Fisher Scientific, USA). The positive control was an Allplex 2019-nCoV assay kit. The Ct value was converted into copy viral DNA/μl通过绘制浓度线性曲线准备8点。
2.5。统计分析
754例患者随机分为7组构成六治疗组和一个对照组成员收到了SoC。主要功效数据分析通过一对一的SoC的比较治疗组的统计分析。尽管有超过30个病人在每一组中,数值数据(比例或间隔)进一步分析了正态分布通过使用Kolmogorov-Smirnov测试。如果数据分布是正常的(值≥0.05),它进一步受到一个方差分析(方差分析)和最小平方差异多重比较检验。然而,本研究的数据分布是不正常,导致进一步分析由克鲁斯卡尔-沃利斯和Mann-Whitney多重比较测试。使用卡方检验结果分类数据进行评估。此外,二级功效的研究数据用于prestudy和poststudy临床结果的评价指标包括肺部x射线,实验室结果和病毒载量检测。
3所示。结果
3.1。病人的人口统计
754年1045年的研究对象,根据图中所示的合格标准1。119年的对照组成员收到一个剂量的阿奇霉素。128年A组患者服用200/50毫克lopinavir /例如+ 500毫克阿奇霉素。124 B组患者接受200/50毫克lopinavir /例如+强力霉素100毫克。123 C组患者给予200毫克羟氯喹和500毫克阿奇霉素。131 D组患者接受400/100 mg lopinavir /例如和500毫克阿奇霉素。129名患者的药物管理E组由400/100毫克lopinavir /例如+强力霉素100毫克。C组经历了不良事件的两名患者在研究过程中,临床恶化导致研究人员把它们排除在进一步参与这项研究。此外,D组病人患有严重的恶心和呕吐,导致的直接终止治疗和消除个人的研究。
3.2。评价COVID-19药物联合治疗的临床疗效
751个研究对象的表1,694(92.4%)患有轻微的疾病,而57例(7.6%)呈现中度症状。分析只关注轻度症状组为了避免偏见。716名研究对象是男性(95.3%),而女性仅占4.7% (35)。性别是均匀地分布在所有治疗组经卡方检验结果显示无显著差异( )。本研究参与者的年龄范围在20到55岁,平均年龄为36 - 37。Mann-Whitney研究表明之间的实质性差异的控制和D组和控制和组B, C和E;然而,他们在近距离。实验数据结果表明,AST、ALT、血清肌酐,包子,c反应蛋白和肺动脉栓塞值相对平等的控制和a e组。
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χ
2= 6.031;
χ
2= 3.952;#从d组,对照组显著差异:1×500毫克每天阿奇霉素;A组:2×200/50 mg lopinavir /例如+ 1×500毫克每天阿奇霉素;B组:lopinavir /例如+ 2×2×200/50毫克每天服用100毫克强力霉素;C组:2×100毫克羟氯喹+ 1×500毫克每天阿奇霉素;D组:2×400/100 mg lopinavir /例如+ 1×500毫克每天阿奇霉素;E组:lopinavir /例如+ 2×2×400/100毫克每天服用100毫克强力霉素;AST:血清天冬氨酸转氨酶;ALT:血清丙氨酸转氨酶;包子:血液尿素氮;肺动脉栓塞:纤维蛋白降解片段。 |
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改善临床评估的基础上,一些症状如发烧、喉咙痛、咳嗽、冷/抽噎,无法呼吸,胸痛、呼吸困难和腹泻。3天,许多参与者继续体验临床不适,即22名患者对照组(18.5%)和5科目(3.9%),9(7.3%),11个科目(9.1%),12个科目(9.2%),和6个科目(4.7%),分别组a, B, C, D, e .根据这些数据,所有形式的不适已经解除了第四天的治疗。
增加一份报告是关于肺动脉栓塞价值与不良预后相关,导致血栓形成,出血,和死亡率。因此,本研究包含一个分析肺动脉栓塞。基于表中包含的数据2肺动脉栓塞,恶化率发生在所有posttherapy组。对照组之间无显著差异,药物治疗组。这项研究还评估了CRP水平。表中包含的数据2显示,对照组和治疗组的CRP值a e范围从1.0到2.0在经历明显降低(d 1 )值< 1.0于由于药物的管理。
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对照组:1×500毫克每天阿奇霉素;A组:2×200/50 mg lopinavir /例如+ 1×500毫克每天阿奇霉素;B组:lopinavir /例如+ 2×2×200/50毫克每天服用100毫克强力霉素;C组:2×100毫克羟氯喹+ 1×500毫克每天阿奇霉素;D组:2×400/100 mg lopinavir /例如+ 1×500毫克每天阿奇霉素;E组:lopinavir /例如+ 2×2×400/100毫克每天服用100毫克强力霉素;il - 6:白细胞介素- 6;il - 10:白细胞介素- 10”;肿瘤坏死因子-α:肿瘤坏死因子-α;相比之下,第一天。 |
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分析效率,血液中细胞因子水平包括il - 6、il - 10, TNF -α分析了在天1和7。首次考试的科目,il - 6的率值增加了比正常速度值的范围7.8 -22022。3 pg / ml的分界点9.16 pg / ml的中值如表所示2。管理的结合药物治疗后7天,il - 6的改进率记录从167.9 ng / ml的中值186.7 ng / ml之一( )。组a e,降低il - 6的速度发生。在A组中值191.0 ng / ml成为146.9 ng / ml ( );在B组,183.2 ng / ml的中值价值跌至145.8 ng / ml ( );在C组,中值从180.4 ng / ml下降到145.5 ng / ml ( );在D组,中值从194.2 ng / ml降至170.1 ng / ml ( );在E组,有一个减少中值从190.7 ng / ml 144.2 ng / ml ( )。这些结果显示显著差异( )对照组和安妮之间组合药物组。
白细胞介素- 10”(il - 10)率也被监控。中il - 10是一种抗炎细胞因子il - 10基因编码il - 10的人类。在这项研究,有轻度至中度增加受试者的分界点的il - 10水平在25.66 pg / ml的开始考试。il - 10水平范围从30.9到1702。9 pg / ml,中间值,表中列出2。经过七天的治疗,结果表明,SoC集团展示了il - 10的水平平均降低141.7 ng / ml到105.9 ng / ml ( )。相比之下,记录治疗组il - 10水平的增加。在A组,有显著增加的中值82.1 ng / ml 128.6 ng / ml ( )。在B组il - 10的值从89.3 ng / ml的中值增加到142.0 ng / ml ( );在C组,中值从86.9 ng / ml增加到144.8 ng / ml ( );在D组,中值92.1 ng / ml成为145.7 ng / ml ( );在E组,中值从76.0 ng / ml增加到147.2 ng / ml ( )。基于这些结果,可以得出结论,一个显著差异( )存在控制和安妮之间的组合药物组。il - 10在防止组织损伤的发生过程中发挥作用。因此,治疗组抗炎细胞因子的水平有了显著提高SoC集团相比。
初步调查的研究对象表明TNF -的改善α水平在正常水平的最小值(5.2 - -2316 .7)pg / ml, 3.79 pg / ml的分界点,和一个中值如表所示2。提供七天治疗后,结果显示,对照组经历过增加从149.3 ng / ml的中位数179.0 ng / ml ( )。与此同时,显著降低TNF -α水平( )第七天的治疗。此外,显著差异( )还发现与对照组之间的组合药物a e组。
在第三天的rt - pcr分析显示,26.9%的受试者在对照组返回一个负面的结果。相反,消极的PCR结果在91.7 -99.2%的受试者中观察到测试组a e。7天,对照组增加31.1%和93.0 -98.3%组a e。卡方分析显示显著差异( )所有测试和对照组之间在3天7天的治疗,呈现在图2。
(一)
(b)
除了定性分析,本研究进行了定量分析与病毒复制的数量。从d 1有明显降低,d 3,于SoC和治疗组。另一方面,E组,这是考虑到平时lopinavir /例如剂量,经历了d 3或于上没有显著下降。预处理病毒复制检验结果表明,组织的降序排列的D, E,控制,C, B, a·克鲁斯卡尔-沃利斯检验结果值是其中之一 ,表明一个重要的预处理不同病毒复制。观测的结果统计分析显示趋势的病毒复制减少当观察1天,3和7,中值的数量病毒复制表中列出3。
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对照组:1×500毫克每天阿奇霉素;A组:2×200/50 mg lopinavir /例如+ 1×500毫克每天阿奇霉素;B组:lopinavir /例如+ 2×2×200/50毫克每天服用100毫克强力霉素;C组:2×100毫克羟氯喹+ 1×500毫克每天阿奇霉素;D组:2×400/100 mg lopinavir /例如+ 1×500毫克每天阿奇霉素;E组:lopinavir /例如+ 2×2×400/100毫克每天服用100毫克强力霉素。 |
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3.3。评价临床COVID-19药物联合治疗的安全性和耐受性
如表所示4治疗组,所有参与本研究经历了不良事件。四个C组受试者抱怨头痛、快速脉冲率(心动过速)和瘙痒(发痒)治疗期间持续两天。也观察到类似的症状在四个小组成员经历了头痛了一天,快速脉冲速率持续15分钟,每天听力受损,腹痛30分钟。B组只有一个主题有经验的心跳加速15分钟,而两个C组受试者抱怨听力问题和快速心率两天两个小时。此外,6个科目出现腹泻一天除了头痛、恶心、呕吐、腹痛、和快速脉冲率为15分钟。在E组,三个主题报道经历苦涩在口中等不适,恶心,腹痛一天。两个C组受试者退出研究由于严重的不利条件下延长QT间隔> 60 ms和临床失败。有关个人应该在第四天开始使用呼吸器。此外,一个D组主题经历了严重的恶心双重消费公开药物造成的,导致他/她退出该项目。
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对照组:1×500毫克每天阿奇霉素;A组:2×200/50 mg lopinavir /例如+ 1×500毫克每天阿奇霉素;B组:lopinavir /例如+ 2×2×200/50毫克每天服用100毫克强力霉素;C组:2×100毫克羟氯喹+ 1×500毫克每天阿奇霉素;D组:2×400/100 mg lopinavir /例如+ 1×500毫克每天阿奇霉素;E组:lopinavir /例如+ 2×2×400/100毫克每天服用100毫克强力霉素;AST:血清天冬氨酸转氨酶;ALT:血清丙氨酸转氨酶。正态分布资料分析了平均数±标准差的配对t以及,而其他数据分析使用Wilcoxon符号秩检验。第一天相比,相比第一天,而第一天。 |
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根据表中的数据4,24岁的受试者白细胞水平高12000以上μL,尽管有一个改进(减少数量的白细胞在正常范围内)第七天。对照组没有显著区别,a e药物治疗组( )。此外,六个751在d 1研究对象有经验的血小板减少症的治疗。这个数字相对于不变,除了在B组最初在d 1包含了一个人,后来成为零于后治疗。一般来说,患者没有淋巴细胞减少症,90 - 95%的正常的病人在d 1。只有6 - 12的751个研究对象在d 1经验丰富的淋巴细胞减少症治疗,相对于这个数字下降了一半,除了在B组的成员收到200/50毫克lopinavir /例如和500毫克的阿奇霉素联合治疗。在d 1, 11日的12个人开始于治疗。总的来说,对照组没有显著区别,a e药物治疗组。
研究结果显示,在17.7%和30.5%之间的研究对象展示了高天冬氨酸转氨酶(AST)在d 1水平。与对照组相比,药物治疗组显著减少数字在6.8%和19.0%之间的结果于治疗。此外,如表所示3血清水平显著降低,治疗组1和7天之间。此外,多达164个研究样本对象(21.9%)预处理丙氨酸转氨酶(ALT)水平高于50 U / L,与这个数字减少于108 (15.5%)。基于卡方检验的结果,治疗组之间没有显著差异存在的与ALT水平高于50的U / L治疗前或治疗后的第七天。然而,有改善肝脏条件,由显著减少ALT水平表示7天的治疗( )治疗和控制。基于这些数据,研究样本总数的近四分之一降低了肝脏功能基于AST和ALT药品管理局前检查。后7th一天,有一个改善肝脏功能。因此,没有显著区别AST和ALT治疗组,治疗前和治疗后7天。
此外,29名患者在研究了预处理血清肌酐水平高于1.2 mg / dL,于总增加到62。卡方检验结果显示治疗后无显著差异治疗组之间血清肌酐高于1.2 mg / dL d 1和于。虽然增加了统计平均血清肌酐水平发生,它仍然是生物安全。所有的研究样本水平包子≤43 mg / dL,仍在正常范围内的d 1和于。配对t以及结果显示增加面包的水平在所有治疗组。然而,持续下降的水平在正常范围之内。
4所示。讨论
在目前的研究中,药物组成的联合疗法的疗效和安全性lopinavir /例如,强力霉素,阿奇霉素和羟氯喹进行随机、双盲临床研究设计。几个参数已经确定,包括临床症状和血液实验室数据包括血细胞计数、肺动脉栓塞,c反应蛋白,细胞因子分析和定性和定量PCR检测病毒负荷评估COVID-19中使用的药物组合治疗的疗效。安全方面的药物被观察的临床评估不适和肝肾功能测试结果。本研究的受试者是合理分布在年龄,年龄在21岁到55岁之间不等,多数患有轻度的COVID-19。然而,COVID-19增加了死亡率的疾病进展。此外,这种疾病被证明是高度传染性和促进高危疾病。因此,治疗轻度COVID-19行动情况下构成一个不可或缺的步骤防止感染蔓延和恶化的临床条件。这样的行动也有好处的减少日常工作所需的隔离段时期刺激经济增长。
治疗组a e参与这项研究显示改进的PCR转换结果在3天,92.9% - -98.3%的受试者被确认为PCR阴性。这个数字显著不同于对照组,给予阿奇霉素( )。这个结果支持先前报道非随机临床试验表明几种药物的组合是比个人更有效药物(10]。然而,只有一个特定类型的药物用于治疗严重的COVID-19。然而,这项研究的结果不匹配,在中国进行的临床试验的11]。此外,中国患者接受lopinavir /例如通过鼻胃管由于他们无法接受。其他的研究报告,这种情况下,lopinavir /例如将病人的病情恶化12]。
在病毒拷贝数或病毒载量测定,子组其他比轻度COVID-19包括自高的速度恢复这组启用快速积极的PCR转换。综合分析显示显著减少科目与积极的PCR COVID-19组E,明显不同于对照组( )。这种不寻常的发现显示,治疗组的药物组合包含阿奇霉素有经验的快速下降率相比nonazithromycin组(每天3和7)。阿奇霉素在迅速减速的过程中发挥作用的病毒细胞的渗透和作为immune-modulator剂增加干扰素的生产类型我和III (13]。此外,阿奇霉素可能激活mda - 5,而RIG-1基因调控细胞内病毒演示(14]。B组的不可预见的结果是管理的结果一半剂量的lopinavir / E组相比,例如病毒载量大幅下降。subanalysis是应用于接收阿奇霉素组结合羟氯喹(C组)和导致病毒载量下降率高于lopinavir /例如治疗组(A组),分别为87%和74.8%。这结果是值得注意的,因为以前的研究报道,在轻度和中度COVID-19,单一剂量的这些药物产生了相反的效果15]。尽管使用药物联合治疗,目前的调查涉及更大的样本量和几个研究centers-conducted评估。
Hyperinflammatory反应COVID-19情况下表示下降主要在病人的临床状态。此外,不断恶化的状况是由于海拔的促炎细胞因子的水平,即。,il - 6。在COVID-19患者血清il - 6水平增加他们的临床症状恶化16,17),连同他们的初始指标cytokine-level波动(18- - - - - -20.]。其他症状包括受损凝固预测(21)和严重肺损伤(22)需要紧急机械通气(23)和增加COVID-19病人死亡率(24]。目前的研究显示显著降低il - 6 ( )7天在所有治疗组(a e组和对照组)。这种不一致,也许是因为SARS-CoV-2在调节免疫系统的作用。之前报道,il - 6表达水平与肿瘤坏死因子等细胞因子可以激活α和il - 1β(25),如SARS-CoV-1的小鼠蛋白质模型所示。这种蛋白质结构相似性高SARS-CoV-2 N(核衣壳)蛋白质通过NF -直接影响il - 6的分泌κβ(26]。之前的发现是强烈支持的白介素血清学和病毒载量计数之间的关系(27]。然而,il - 10水平的显著变化仅仅是A和b组中观察到,尽管其全部剩余机制未知,il - 10的抵触的结果测量显示更多的严重性和更高的死亡率在即28]。显示了完全相反SARS-CoV-1 [29日]。il - 10的动态变更率表明,作为抗炎标记,细胞因子水平波动对高水平的促炎细胞因子的反应。基于这一理论,在这项研究中细胞因子水平测量无法描述动态变化在COVID-19感染,因为它已经被两次在治疗管理。
另一个炎症指标用来预测临床状况恶化COVID-19患者c反应蛋白(CRP)水平(30.,31日]。c反应蛋白水平显著降低所有治疗组的血压在7天(a e组和对照组)平均水平的0.6 - -0.7 mg / dL的截断值低于高危患者(2.69 mg / dL)。在这项研究中,c反应蛋白的减少和肺动脉栓塞水平测量3至7天。然而,与对照组没有显著差异( )这可能是由于阿奇霉素和强力霉素的抗炎效果32]。
由于病人的pre-COVID-19感染病史,他/她经常遭受肝损伤直接导致治疗的严重程度(33,34]。病情恶化的继续使用肝毒素的药物如lopinavir /例如[5,35]。在这项研究中,观察ALT水平显著上升仅在C组( ),尽管没有明显的临床效果后差异(31天mg / dL 1到7天35 mg / dL)。此外,延长QT间隔代表了严重不良事件等hydroxychloroquine-based疗法是一个主题的情况下在c组之前的预测是基于的间充质细胞毒性试验报道,CC50水平用于药物联合疗法是低于单个政府的药物(未发表的数据)。肾脏功能测试显示包水平显著增加( )所有治疗组的血压(a e组和对照组),尽管它没有影响患者的临床状况。然而,没有明显差异在其他任何治疗组比对照组,这表明每一个主题在治疗经历了不同的效果。
在评估期间,男女比例失衡的主题分布和不足分析实验室设备在不同的研究网站成为本研究的重大缺陷。然而,这并不能反映当前医院在印尼的条件。广泛的病人的症状和疾病的严重程度应该进一步研究提高当前的理解药物联合疗法的好处与对比COVID-19患者疾病的严重程度。最后一个缺点是由于受试者的年龄上限设定为55。这项研究并没有证明的性质药物联合疗法的疗效和药物安全关于老年年龄段。
5。结论
目前的研究证实,该组合疗法成功加速了PCR -转换过程相比,对照组用阿奇霉素被管理。此外,炎症率降低了7天的学习。临床试验和肝肾功能检查结果证实,该结合临床使用的药物是安全的。进一步的研究必须与老年受试者进行了在不久的将来呈现严重症状为了获得先进的人口数据。
数据可用性
使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。
伦理批准
研究者进行了临床试验在多中心网站通过意大利Airlangga之间的协作,印尼情报机构(本),印尼国家军队(TNI-AD)。本研究进行了严格按照批准的临床试验协议(PPUK)称所提供的(没有。PP.01.01.1.3.07.20.06)和一个额外的批准信国立卫生研究所的研究和发展,印尼卫生部(Balitbangkes Kementerian Kesehatan RI),和道德没有批准。159 /凯普/ 2020意大利Airlangga医院的伦理委员会出具(RS UNAIR) 6月23日,2020年。这些文件提交给安全PPUK间隙可以在以下网址找到:https://www.ina-registry.org/?act=registry_trial_detail&code_trial=11202034090121TX6YYSS。
的利益冲突
作者声明没有关于这项工作的利益冲突。
确认
作者表达自己的感谢印尼情报机构(本),这项研究的主要发起人,与印尼合作国家军队(TNI-AD)。他们也感谢意大利Airlangga出版的研究和给予我们的宝贵支持的所有临床医生和医疗和实验室人员与本研究的不可或缺的帮助。
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