PEG化脂质体阿霉素为基础的新辅助化疗的乳腺癌的功效：在台湾的回顾性病例对照研究

抽象

乳腺癌是一个全球性的女性健康问题，台湾女性的发病率仍然很高。化疗，在新辅助治疗的环境中使用基于蒽环类的化疗药物，已被作为一种有前途的新的治疗选择引入侵袭性乳腺癌的治疗。与表柔比星等传统的蒽环类药物不同，聚乙二醇脂质体阿霉素(Lipo-Dox®，PLD)被引入以提供合理的治疗效果，同时对转移性乳腺癌患者提供有利的毒性分析。然而，PLD在乳腺癌新辅助治疗中的疗效还没有充分的报道。本研究旨在通过回顾性配对病例对照研究，探讨基于pld的新辅助化疗对乳腺癌患者的疗效。根据配对标准，采用1:1的病例-对照配对程序，共纳入183例PLD和183例表阿霉素为基础的对照。这些标准包括患者术前临床分期、分子亚型、术前紫杉烷类化疗方案和组织学分级。所有数据均根据机构审查委员会批准的方案收集。研究结果表明，PLD组和表柔比星组在病理完全缓解(pCR)、复发和总生存率方面都取得了相似的结果，但无统计学差异。总的来说，研究结果表明，与基于表柔比星的传统新辅助化疗相比，基于pld的新辅助化疗在随访时间内具有相似的治疗效果，且具有良好的毒性。

1.简介

在新辅助化疗设置已被引入作为在浸润性乳腺癌的治疗中用于消除侵入性肿瘤细胞和肿瘤隐匿病变，通过外科手术之前使用基于蒽环类的化学治疗剂的目的的新的治疗方法[1- - - - - -3.]。脂质体包封的多柔比星在乳腺癌治疗剂[是常用4,5]。聚乙二醇化脂质体阿霉素（PLD）的脂质体包封的特性是有利的，因为它提供了在化学疗法相关的毒性的降低，特别是因为PLD的下心脏轮廓允许在乳腺癌治疗剂更宽的用法[6- - - - - -9]。既往研究表明，PLD是除传统蒽环类化疗药物外，最有前途的乳腺癌化疗方案之一[4,5,10- - - - - -12]。

新辅助治疗的反应通常被用于确定新辅助疗法的功效和肿瘤病变的化学敏感性。谁取得病理完全反应（PCR），包括不具有在乳房和淋巴结剩余侵入性肿瘤的乳腺癌患者，更可能的时候相比，非-PCR受试者[以获得更好的结果13,14]。虽然的pCR可以被认为是新辅助治疗功效判定的初级端点，PCR是仍然没有长期乳腺癌存活一个明确的替代终点。预后结果，包括疾病进展和总生存期，被认为是替代终点关于癌症患者[长期生存15,16]。然而，以往的研究表明，pCR与高风险或侵袭性乳腺癌亚型的长期预后改善呈正相关[17,18]。因此，PCR是认为是谁已收到新辅助治疗，然后允许使用有关疾病进展和总生存期的长期生存率进一步估计乳腺癌患者的主要终点。

乳腺癌仍然是台湾女性人口一个全球性的健康问题和主要的女性健康问题，以一贯的高发病率自2007年被报道19,20]。随着发病率的上升，乳腺癌的发病率和死亡率已成为台湾女性居民的主要健康负担。因此，为了延长乳腺癌患者的复发时间和生存时间，需要更有效的治疗方案。虽然有报道称PLD化疗药物在乳腺癌转移治疗中获得了良好的治疗效果，但在乳腺癌新辅助治疗中疗效的报道尚不充分。据报道，肿瘤特征、分子亚型和额外的靶向治疗与新辅助治疗的生存结果相关[21- - - - - -23]。因此，本研究旨在通过回顾性配对病例对照研究，探讨基于pld的新辅助化疗在乳腺癌患者中的疗效。在使用研究定义的匹配标准进行匹配后，将先前接受过以蒽环类为基础的化疗药物表柔比星的乳腺癌患者作为对照，以比较PLD组的疗效和毒性。

2。材料和方法

2.1。数据集

PLD组包括接受PLD 35 mg/m的患者²plus cyclophosphamide (600 mg/m²和/或紫杉烷方案，包括多西他赛(75 mg/m)²,every 21 days for 4 cycles) or paclitaxel (80 mg/m²，每周一次，在新辅助设置12个循环）。However, the epirubicin group included the patients who had received epirubicin 90 mg/m²plus cyclophosphamide 600 mg/m²每21天，4个周期和/或紫杉烷方案，包括多西他赛(75 mg/m)²,every 21 days for 4 cycles) or paclitaxel (80 mg/m²，每周一次，在新辅助设置12个循环）。A total of 239 patients in the PLD group, along with 344 patients in the epirubicin group, were enrolled in a 1 : 1 ratio case-control matching procedure based in part on data taken from the Taichung Veterans General Hospital Research Database and managed by the Clinical Informatics Research & Development Center of Taichung Veterans General Hospital (Registered number CE19346A) (the interpretation and conclusions contained herein do not represent to those of Taichung Veterans General Hospital).

The matching criteria included the patient’s preoperative clinical stage (stages IA, IIA, IIB, IIIA, IIIB, and IIIC), histology grade (grades 1-2, 3, and unknown), molecular subtype (triple negative breast cancer (TNBC), human epidermal growth factor receptor 2 positive breast cancer (Her2-positive subtype), and luminal subtype (Her2 negative)), and neoadjuvant chemotherapy regimen (with or without taxane). All clinical data of enrolled patients was retrospectively collected from the cancer registry database and included diagnosed age, preoperative clinical stage, histology grade, tumor size, positive number of axillary lymph nodes, histological type, molecular status, treatment options, and follow-up status. The adverse effects (AEs) caused by either PLD or the epirubicin regimen were monitored using the laboratory examination records documented in each patient’s medical record, including leukocytes, absolute neutrophil count, hemoglobin, and platelet measurements for blood function monitoring, along with the enzymes aspartate transaminase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) measurements for hepatic function monitoring. The patients with no invasive tumor in the breast and found to be node-negative after definite surgery were considered to have obtained total pCR [24- - - - - -26]。所包含的研究终点疾病进展和全因死亡率。乳腺癌患者的疾病进展，包括复发或转移，被认为是复发科目，全因死亡率表明谁在研究随访期间内死亡的主题。所有患者进行了追踪从2009年1月至2017年12月合约。

A total of 366 patients were included after 1 : 1 ratio case-control matching procedure was performed according to the matching criteria, which included the patient’s preoperative clinical stage, molecular subtype, neoadjuvant chemotherapy regimen with taxane prior to surgery, and histological grade. As shown in Table1中，我们确定了12个（6.6％）患者的I期癌，141（77.0％）II期，和30（16.4％）III期在诊断术前临床分期的PLD（183名患者）和表柔比星（183名患者）中组。有谁曾在手术前接受了化疗用紫杉烷77.6％的患者。根据分子亚型的特点，170（46.4％）患者管腔亚型（HER2阴性），130（35.5％）为HER2阳性亚型（约18各组患者接受了与培妥珠单抗和曲妥珠单抗新辅助靶向治疗，而周围50名各组患者已经用曲妥珠单抗仅）处理，和66（18.0％）为TNBC亚型。根据组织学分级，58.5％患者低等级（等级1和2），37.7％患者高等级（3级），和3.8％患者有未知等级特性。

2.2。统计分析

基线特征，新辅助化疗，辅助治疗方案，研究终点，以及所包含的乳腺癌患者的实验室测量总结在数量和比例适当。使用卡方检验或Fisher精确检验的PLD和表柔比星组之间的差异进行评价。连续变量表示为平均值和标准偏差（SD），与由Kolmogorov-Smirnov检验来确定正态分布，相比使用曼 - 惠特尼U测试。进行了Cox比例风险回归分析，以确定各新辅助疗法的效果和协变量对总体生存（OS）与独立变量与单变量的影响包括在多变量模型。关联表示为一个危险比（HR），具有95％置信区间（CI）。总体生存率，并在研究的随访间隔乳腺癌患者的累积复发率采用Kaplan-Meier法证明，并使用对数秩在PLD和表阿霉素组之间的生存状态和复发的差异估计测试。所有值分别为双面，和值小于0.05被认为是统计显著。所有统计分析使用统计软件包社会科学（;国际商业机器公司，美国纽约IBM SPSS版本22.0）进行。

3。结果与讨论

表1礼物的患者包括双方的PLD和新辅助设置中使用表柔比星方案基线特征分布。The mean age of the PLD group was 49.7 ± 8.6 years, while the mean age of the epirubicin group was 49.3 ± 9.7 years. No statistical significance was found in the baseline characteristics between both groups including tumor size, histological type, and molecular status. Sixty-eight (37.2%) PLD subjects and 85 (46.4%) epirubicin subjects received partial mastectomy after the completion of neoadjuvant chemotherapy. In the PLD group, 138 (75.4%) subjects received radiotherapy, 126 (68.9%) subjects received hormone therapy, and 70 (38.3%) subjects received target therapy. In the epirubicin group, 133 (72.7%) subjects received radiotherapy, 132 (72.1%) subjects received hormone therapy, and 70 (38.3%) subjects received target therapy. Both groups showed similar distribution in their therapy options. Thirty-three (18.0%) PLD subjects and 36 (19.7%) epirubicin subjects obtained pCR after neoadjuvant therapy, without any statistical significance between the two groups ( ）。管腔型各分子亚型pCR值为10例(5.9%)，her2阳性各亚型pCR值为45例(34.6%)，TNBC各分子亚型pCR值为14例(21.2%)。在随访期间，16名(8.7%)PLD患者和20名(10.9%)表阿霉素患者出现复发。此外，25名(13.7%)PLD受试者和14名(7.7%)表阿霉素受试者在研究随访期间死亡。

在中位数随访3.0年，观察到16名复发受试者（8.7％）的PLD组和20名复发受试者（10.9％）在表柔比星组。表2演示按整体生存状态的新辅助乳腺癌患者的基线特征分布。该PLD和表阿霉素组显示比例活着，死亡组之间没有显著差异。然而，在PCR主题表现出显著比例较低在死亡组（死亡与活着：2.6％和20.8％， ）。此外，患者晚期达到术前临床分期（IIIA-IIIB，死与活：2.6-15.4％和0.3-12.2％， ）TNBC科目（死与活：30.8％比16.5％， ）高品位（死与活：66.7％比34.3％， ）与全乳切除（死与活：74.4％比56.3％， )人在死亡组中显著比例较高。In addition, the died subjects experienced a significantly greater tumor size (died vs. alive: 50.5 ± 30.3 vs. 33.4 ± 18.4, ）与活着的人相比。大多数患者的死亡是由于乳腺癌的进展。PLD组有3例患者因感染、脑出血和白血病等其他原因死亡。此外，雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)的比例较低，即,less than 10–20%, was labeled as being a luminal subtype but that was considered to have a lower efficacy for adjuvant hormone therapy. In the PLD group, the died patients had a relatively lower ER or PR status compared with the epirubicin group.

数字1可视化与PLD基于与基于表阿霉素新辅助化疗治疗的乳腺癌患者的累积复发的估计。采用Kaplan-Meier法计算的累积乳腺癌复发率为12.65％和17.82％（log-rank检验;值 = 0.352) in the PLD and epirubicin groups, respectively.

数字2说明了治疗的乳腺癌患者的总生存期估计PLD基于对表柔比星为基础的新辅助化疗。在总生存期的估计，25（13.7％），PLD科目和14（7.7％），表柔比星的受试者随访间隔内已经死亡。根据卡普兰 - 迈耶估计，总体生存率为70.6％和67.6％（log-rank检验;值 = 0.148) in the PLD and epirubicin groups, respectively. Overall, the study results show no statistical difference between the PLD and epirubicin groups in both disease progression and overall survival rate.

表3.描绘了使用Cox比例风险回归法新辅助治疗的效果和它们相关联的协变量的总体存活分析结果。In univariate analysis, breast cancer patients with TNBC (HR = 3.14, 95% CI = 1.38–7.13, ）high grade (HR = 3.95, 95% CI = 1.99–7.83, ）和greater tumor size (HR = 1.02, 95% CI = 1.01–1.03, )会增加他们的死亡风险多变量分析显示，高级别(HR = 2.71, 95% CI = 1.28-5.76， )和greater tumor size (HR = 1.02, 95% CI = 1.01–1.03, ）。此外，多变量分析结果表明术前接受紫杉烷方案的患者(HR = 2.4, 95% CI = 1.09-5.25， )能获得较高的整体死亡风险。更多over, patients with pCR (HR = 0.12, 95% CI = 0.02–0.88, )能获得多变量分析中的整体生存益处。与上述研究结果相似，PLD和表阿霉素的治疗效果表明，在单因素和多因素分析总生存率无统计学差异显著。

表4总结了不利影响监测，报告中所PLD和表阿霉素组的实验室测量。对于血液功能的监测，所述PLD组中血红蛋白计数显示相比，表柔比星组的每分升≥12克显著较高比例（PLD对表柔比星：28.2％对7.5％， ）。否则，白细胞，中性粒细胞绝对计数和血小板测量结果显示，两组间无显著差异。肝功能监测测量，包括AST和ALT，也显示出与大部分患者获得小于或等于每升87.5单位AST和ALT水平的PLD和表柔比星组之间没有差异显著。

这是一个回顾性病例对照研究，以观察与传统的表柔比星治疗的乳腺癌患者在台湾比较新辅助PLD的治疗效果。研究结果显示，在新辅助设置常规表阿霉素组相比，PLD组在保证治疗效果。此外，PLD组而获得的较低的毒性特征，特别是在血红蛋白计数。与乳腺癌PLD研究以前的研究结果相一致，PLD和表阿霉素组显示在新辅助治疗，无病生存期和总生存期[后病理反应类似的效果27- - - - - -三十]。此外，若干前瞻性研究也已经表明，他们可以在乳腺癌的新辅助治疗提供潜在的类似的功效和毒性管理[12,31,32]。

目前的研究表明，死亡风险与高组织学分级，肿瘤较大的尺寸，并且在TNBC总生存期的后续相关。较大的肿瘤大小和在乳腺癌组织学增殖高品位是生存预后不良已知的危险因素[23,33,34]。TNBC亚型之前有报道与预后不良相关，而目前的研究结果也表明，TNBC受试者的死亡风险增加[35]。研究结果还表明，术前接受紫杉烷化疗的患者死亡率较高，这可能是因为紫杉烷方案对TNBC、her2阳性亚型和淋巴结阳性浸润性乳腺癌患者尤为重要[36,37]。一般来说，淋巴结阳性浸润性乳腺癌更可能获得生存预后较差相比淋巴结阴性乳腺癌[38]。

另外的PCR受试者更容易获得在当前调查结果延长总生存期，这与以前的研究结果是一致的[39,40]。在PLD和表柔比星组仍然获得在单变量和多变量回归分析匹配的病例 - 对照设计之后，这表明PLD的乳腺癌新辅助设置的担保功效类似的治疗效果。此外，该实验室测量的不利影响表明，PLD组可以与表阿霉素组相比得到良好的监控效果。

在这两个群体，死亡率的最原因为晚期疾病，三阴，稳定的疾病进展的HER2阳性亚型新辅助治疗。为了改善患者的残留侵袭性HER2阳性乳腺癌，进一步的治疗涉及抗Her2治疗，如曲妥珠单抗emtansine结果，可能是一种选择[36,37]。如果TNBC亚型新辅助化疗后出现残余侵袭性疾病，可考虑辅助使用卡培他滨来改善患者预后[36,37]。台湾的国民健康保险对乳腺癌患者有淋巴结转移和三阴性乳腺癌亚型紫杉烷报销。因此，大多数患者的临床I期和IIA往往没有得到紫杉，由于额外的自付费。在一般情况下，患者有淋巴结转移和三阴性乳腺癌亚型更有可能实现生存预后不良，因此患者在我们的研究中谁接收到具有预后更差的结果紫杉类是可以预测的。

关于目前的研究，有几个局限性需要提到。首先，目前研究的回顾性限制了纳入乳腺癌预后的潜在协变量。第二，所有纳入的患者均来自单一中心机构。第三，毒性监测依赖于回顾性医学数据库，而心脏毒性和恶心、呕吐等各种主观不良事件随后难以纳入当前研究。这些局限性可能会限制我们研究结果的普遍性和有效性。然而，目前的研究仍然为评估PLD和传统表阿柔比星在新辅助治疗环境中的治疗效果提供了有价值的贡献，通过一项回顾性严格的匹配病例对照研究。研究结果表明，在新辅助治疗环境下，PLD与表阿柔比星的有效治疗效果，以及PLD疗法，与常规表阿柔比星方案相比，可能提供更有利的实验室监测结果。

4。结论

该研究报告了在乳腺癌患者基于PLD的新辅助化疗的疗效，相比于传统的基于表柔比星，新辅助化疗，采用严格的病例对照匹配条件。与传统的基于表柔比星新辅助化疗相比，研究结果表明，PLD基于与随访时间内有利的毒性轮廓新辅助化疗方案提供类似的治疗效果。从那里，PLD可能是乳腺癌患者新辅助设置，特别是对于老年患者和那些有心血管合并症一个可行的选择。关于涉及使用的前瞻性研究样本量更大和更长的随访时间PLD疗法进一步评估仍然希望为了进一步研究台湾女性乳腺癌新辅助人口PLD设置的优势。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的癌症登记数据尚未提供，因为机构的监管。

泄露

这项研究并没有收到来自基金机构的任何具体补助公共，商业，或不以营利为目的的部门。

利益冲突

作者宣称，有兴趣就本文发表任何冲突。

致谢

特别感谢台中荣民总医院临床信息研发中心。

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