生物信息学分析显示一组MocR细菌转录监管机构与膜蛋白基因家族编码

文摘

MocR细菌转录监管机构的特点是一个n端结构域,60残留长平均拥有winged-helix-turn-helix(此刻)架构负责DNA识别和绑定,与一个大型c端域(平均350残留物)同源折叠i型吡哆醛5′磷酸(PLP)相关的酶如天冬氨酸转氨酶(AAT)。这些监管机构参与基因的表达参与多个代谢途径直接或间接连接到PLP化学,其中许多仍无特征。生物信息学分析在这里报道,研究不同群MocR监管机构预测的特点是功能与同源基因家族编码未知函数的积分膜蛋白。这一群体主要发生在放线菌和Gammaproteobacteria类群。分析他们此刻的多重序列比对和AAT域建议specificity-determining头寸(sdp)的存在。sdp的映射到相同的模型AAT域暗示可能在效应识别结构/功能的作用。同样,此刻的sdp域建议特异性转录因子结合位点识别的基础。报告的结果是一个框架设计合理的实验和生物信息学分析其他MocR子组。

1。介绍

细菌转录监管机构的GntR家族成员的特点是两个域的存在(1]。n端结构域、平均60残留长显示winged-helix-turn-helix(此刻)架构,负责DNA识别和绑定(2]。c端域属于至少四种不同结构家庭和对寡聚化和效应器绑定至关重要。MocR [3,4]亚GntR监管机构(通常是表示在文学GabR / MocR)的特点是大量的c端域(平均350残留),其结构类似于褶皱i型吡哆醛5′磷酸(PLP)相关的酶5]。天冬氨酸转氨酶(AAT) [6代表这个褶皱)是典型的酶。此刻,AAT域相互连接的肽连接器在不同MocRs不同长度。解决方案的第一MocR的三维结构,名叫GabR,枯草芽孢杆菌(7,8)确认的c端褶皱i型域和提供基本的见解进一步的调查,旨在破解这些监管机构的作用机制。

MocR监管机构普遍存在在真细菌(2,4),可以发生在不同的物种单一同源或多个paralogous基因。这个复杂的亚科的成员可能参与调节蛋白的表达参与多个代谢途径,直接或间接地连接到PLP化学,其中许多仍无特征。MocR发现以来,已加强研究并在一些情况下,调节子的控制下MocR监管机构一直在实验和特点决定的,虽然很多细节的作用机理仍不清楚。例如,成员MocR亚被任命为TauR自激活牛磺酸利用基因的表达Rhodobacter capsulatus(9];枯草芽孢杆菌GabR [10PLP和]γ氨基丁酸(GABA)激活的转录gabT和gabD分别编码GABA转氨酶和琥珀semialdehyde脱氢酶;PdxR参与的监管等细菌合成中棒状杆菌属glutamicum(11),链球菌引起的肺炎(12),单核细胞增多性李斯特氏菌(13),变形链球菌(14),而芽孢杆菌clausii(15]。最近,一个新的Brevibacillus短MocR成员已被证实能激活的基因编码酶的表达D丙氨酰-D丙氨酸连接酶(16]。

c端域内显示一个高度可变序列MocR亚科(17]可能反映变化不同的效应分子的特异性。例如,PdxR监管机构应对PLP绑定(13,15),而GabR监管机构应对PLP和GABA (18]。的结构和功能异质性MocR亚表明c端领域可能存在的不同结构的子组,专门识别不同的感受器。在厚壁菌门,它已经表明,c端MocRs领域至少可以分为三个亚组,每个特点是残留保护特定序列位置,尽管没有功能与基因或代谢途径可能令人信服地预期[17]。

我们这里提供生物信息学分析的特性区别一群MocR监管机构预测功能与同源基因家族编码未知函数的积分膜蛋白。试图联系专门守恒的残留在此刻和AAT域函数也报道。

2。材料和方法

参考RegPrecise数据库3.3版(19)是利用检索MocR序列预测的规范表达特定的调节子。氨基酸序列从Uniprot收集20.]和RefSeq [21)数据库。RefSeq代码被使用在我们的工作。Syntenic基因被发现在数据库的语法22]。数据库序列搜索利用爆炸套件(23]。氨基酸序列比对进行使用肌肉[24]或ClustalO [25)程序,当他们使用Jalview显示和编辑软件(26]。序列冗余消除了程序Cd-Hit [27];树计算使用MEGA5.2[执行28]。预测specificity-determining位置(sdp) [29日),即在多个位置序列比对特定蛋白质的子群,和序列聚类利用软件JDet [30.]随着捆绑程序Xdet [31日]和S3det [32]。同源建模依赖分析员(33]和PyMod [34]在分子图形PyMOL (1.7.4 PyMOL分子图形系统,版本,薛定谔,LLC)。

比较分析的基因组区域,我们排除了病毒密切相关;如果不止一个调节子从不同菌株相同的细菌存在于调节子数据集,只有一个人被选中作进一步分析(如果可用,相对RefSeq基因组被选中)。基因编码MocR本地化在各自的基因组,蛋白质和基因间区域推定地参与选择的控制调节子从NCBI基因库被检索(35]。为新创转录因子结合位点识别候选人(TFBSs)在训练集潜在的上游地区,MEME web服务器(36使用了)。寻找DNA模式长度从5到8 bp(实验的基础上MocR特征TFBSs),直接或反向重复不止一次为每个序列,是公认的启动子区域内进行。图案被建设的进一步验证多个同源比对DNA片段,使用PRO-COFFEE方法(37),专门为启动子区域。为衍生DNA序列标识图案被吸引使用WebLogo [38),而对方。启动子区域进行了分析使用BProm工具(39)检测规范-35年和-10年规范主题,为了对它们进行分类善意的启动子元素。候选人dna结合网站提交MEME的TOMTOM和FIMO工具套件(36]。TOMTOM比较TFBSs与已知主题数据库中包含Prodoric 8.9版(40和RegTransBase发布版本741),显示校准重大比赛(值阈值< 0.01)。,目的是检查TFBSs是否存在于单一副本通过基因组,三个参考基因组(为每个分类划分一个基因组)选择和FIMO用来扫描他们的上游序列元素单独为每个主题匹配。

3所示。结果

3.1。序列比对和集群

数据库RegPrecise版本3.3 (http://regprecise.lbl.gov/RegPrecise/index.jsp)查询找到所有的调节子预测的控制下的监管机构MocR家庭。数据库的调节子组织根据分类法,orthology, TFBSs的相似性。的一个子集MocR调节子包括假想的膜蛋白基因编码的未知函数表示为YczE(保守域数据库代码COG2364)。这些膜蛋白与家人分享YitT (InterPro家庭IPR003740、PF02588包含和保守域COG1284)的一个或两个DUF161域。事实上,YczE和YitT蛋白质一般包含DUF161域的注释为“膜蛋白。“YczE蛋白c端域的特点是缺乏DUF2179 (PDB结构对应3 hlu)出现在YitT家族的成员。的序列MocRs调节YczE基因预测,我们将引用作为YczR,收集(表1)。大多数调节子从放线菌;一些被发现在α-和Gammaproteobacteria(表1)。RegPrecise预测的MocR和YczE-coding基因相同的调节子发散思维转录。这组的MocRs调节子将被称为“YczR RegPrecise”设置在这工作。

来验证是否YczR RegPrecise MocR家族内设置组代表一个真正的不同,所有的MocR监管机构没有参与YczE gene-containing调节子(MocR /其他)收集从放线菌和Gammaproteobacteria集RegPrecise数据库(补充信息表中包含S1在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2016/4360285)。所有序列(YczR RegPrecise和MocR /其他)从RefSeq数据库检索和繁殖与肌肉或ClustalO项目。此刻他们和AAT域随后被单独分析。MEGA5.2 UPGMA方法应用于计算的进化分枝图序列MocR域(图保持一致1)。进化分枝图清楚地表明这两个域的YczR RegPrecise设置集群在相同的子树(图1无关紧要的),他们的分类。然而,引导测试不支持此刻的进化分枝图建立的内部节点域(图1(一));合理的聚类树还是暗示。此外,这种集群是由事实证实被JDet分析独立复制(见下页)。

其他物种共享的MocRs YczE同线性和那些从RegPrecise检索数据库收集从数据库的语法(http://archaea.u-psud.fr/SyntTax/)。的确,同线性的存在是另一个强烈的暗示功能监管机构之间的联系和邻近的发散思维转录基因(42]。YczR基因的列表从语法报道补充信息表S2。我们会将这组基因称为“YczR语法”。在一组,55从Gammaproteobacteria监管机构,86年从放线菌,只有从Alphaproteobacteria 3。多序列比对的此刻和AAT域YczR RegPrecise, MocR /其他,YczR语法计算。我们将参考组结合序列YczR RegPrecise和YczR语法作为“YczR”,而YczR + MocR /其他设置为“MocR_ALL”。消除可能混淆冗余,MocR_ALL比对的序列被过滤软件Cd-Hit 90%序列的身份。最后,一个进化分枝图建于MEGA5.2用UPGMA聚类。的人口YczR此刻从RegPrecise和语法和AAT域数据库集群在相同的子树(图2)尽管类似考虑节点统计显著性图上面报道1(一)适用于图2(一个)。尽管如此,UPGMA树木强烈支持这两个域的概念结合地结构性限制在进化过程中。

3.2。sdp和映射到相同模型的识别

潜在的sdp YczR集团被确定的应用软件JDet和捆绑程序Xdet S3det的多序列比对MocR_ALL此刻和AAT域过滤90%的序列的身份。身份在最后的序列组的平均百分比是30%。

S3det利用矢量表示的序列作为集群的意思是序列的基础上他们的序列相似性。在无监督模式,S3det算法能够自动定义亚科的一组序列和定位独特的描述每个组的残留物,即Specificity-Determining位置(sdp)。Xdet项目地点sdp通过检查的相关职位的突变行为特征的亚科。识别sdp然而不是一个微不足道的任务和方法仍表现欠佳43]。多序列比对的质量是一个因素强烈影响识别的重要位置。

S3det分析和域的应用程序序列集的对齐MocR_ALL过滤90%序列的身份能够独立繁殖UPGMA和报告得到的聚类图2(一个)。此刻域的对齐是明确的,因为只有很少的存在和短indels(补充信息图S1)。JDet分析表明的SDP此刻的特征域YczR组残留Glu28(图3)。同样的立场是占领其他MocRs各种极性和无极的残留物(图3)。商标的比较计算和域的YczR设置和为其补充MocR /其他设置表明残留可能是前者的特征,即Leu12, Thr40, Arg50 Ser63, Pro68(数字3和4)。这些残留物被映射到相应的位置域GabR监管机构的三维结构已经解决。Glu28和Arg50相当于GabR Lys42 Leu64,分别(表2)。不幸的是,没有GabR-DNA复杂的三维结构已经得到解决。然而,FadR家族的GntR调节器的结构在复杂的DNA被存入PDB代码1 h9t [44]。这个监管机构,参与脂肪酸代谢的调节,具有和域同源到相应的MocR域。使用1的此刻域h9t作为造型的模板DNA相互作用和识别,可以推断GabR Lys42(传递性质,YczR Glu28)与磷酸骨干参与互动(图4)。同样,YczR Arg50取代GabR Leu64也可能与磷酸支架(表交互2)。所有这些推论,然而,应该考虑谨慎使用的可变性和域序列不同的物种。

识别sdp AAT YczR域集团的具体取决于校准和特别是indels的定位。AAT域包含若干indels复合多重比对的计算(补充信息图S2)。出于这个原因,我们计算两个相同的多个比对序列集项目ClustalO和肌肉和应用标准达成共识:我们考虑善意的sdp的位置预测Xdet和S3det对齐和其他的两种方法之一。例如,如果位置的预测是SDP Xdet和S3det对齐计算ClustalO和S3det肌肉对齐,然后会被视为一个真实的SDP。如果位置B被预测为SDP只有S3det对齐ClustalO计算和S3det肌肉对齐,然后B不会认为是SDP。S3det能够复制报告的聚类图2 (b)。然而,S3det识别两个集群与ClustalO获得的对齐和三个(其中之一与YczR集团)在其他计算与肌肉。残留应对这些条件(根据图的编号系统5报告AAT域的标识分开计算YczR MocR /其它)Ala9 Tyr63, Asp181, Val 213年Glu216, Arg341 Gly394, Pro493。以假设为这些残留物可能的功能作用,他们映射到同源模型建立一个代表AAT域AAT YczR集。该模型的域的MocRSaccharopolyspora erythraea(RefSeq代码WP_009946170)是建立在该模板结构α-aminoadipate转氨酶从栖热菌属酸奶(PDB代码2 egy)与股票33%序列的身份(对齐方式显示在图6)。这个target-template对爆炸后选择搜索YczR AAT域的序列在PDB数据库,因为它显示序列相似性最高的国家之一。事实上,目标共享只有20%序列GabR监管者身份与AAT域。表3报告可能结构角色这些残留物收集的同源性模型的检验,而图7显示模型的三维结构和相关的残留。应该注意的是,多重序列比对(补充信息图S2)和结构模型显示的存在守恒的残留Asp215和Lys293(编号是指图5)对应于那些在AAT和结构模板2 egy与吡啶氮的交互,并形成内部醛亚胺,分别。因此,我们假设YczR监管机构保留了革新劳工党分子结合的潜力。除了上面的sdp报道中,我们考虑的职位被Xdet或预测S3det在两个阵营(从应用ClustalO或肌肉)和可能扮演重要角色(表结构和功能3和补充信息图S3)。例如,残留Thr217(图7和补充信息交互图S3)预计,吡啶环。在non-YczR MocRs,这个位置是被芳香或疏水残基推定地使叠加与革新劳工党戒指。

3.3。转录因子结合位点的分析

YczR人口守恒和域显示相应的守恒TFBSs上游YczE基因(19]。MocR之间的核苷酸序列进行干预和YczE基因YczR语法集中关注核苷酸的保守模式的存在,可能构成一个假定的TFBS [19]。

GntR家族的一个突出特点是存在的几个主题TF亚科有不同的绑定。事实上,一些MocR监管机构迄今为止表明,序列分析TFBSs相当不同的不同分类的生物体之间分歧,即使在调节子参与相同的路径,如PdxR [15]。出于这个原因,从放线菌属于生物体的基因组区域,Alphaproteobacteria, Gammaproteobacteria分别进行了分析。

消除冗余物种后,58 YczR调节子仍在Gammaproteobacteria放线菌集和15(补充信息表S2),而上述三个调节子构成Alphaproteobacteria集。基因间区域的平均长度是100个基点(从27到274个基点),86个基点(从54到90个基点),放线菌和Gammaproteobacteria集,分别。Alphaproteobacteria组的序列Sphingobium日本血吸虫长629个基点,而另两个序列是由61年和90年的核苷酸:他们的比较,因此,长度差异的影响。特别是放线菌启动子序列的排列非常分散,由于序列长度的变化,从而使保护模式的识别通过序列(数据未显示)非常困难。

对放线菌调节子,主题搜索显示的守恒的DNA图案(GGCCA) 5核苷酸的反向重复(TGGCC)和垫片12-nucleotide长度(图8(一个))。在Gammaproteobacteria设置(图8 (b))守恒的主题(GTCCACT) 7核苷酸的反向重复(ACTGGAC), 12个bp间距,和导演重复(GTCCATT)被发现:两个重复出现在第六个核苷酸位置不匹配的第一个主题序列。有趣的是,同样的图案被发现在3调节子属于Alphaproteobacteria设置(图8 (c)),但应该注意的是,后者标志建于对齐的只有三个启动子区域。此外,标志表明4中的5个核苷酸的放线菌主题共享与其他组。然而,放线菌的商标获得序列表明几个核苷酸位置(大约180年)部分似乎是守恒的。测试的检测是否额外的第三主题也妨碍了放线菌集序列变化,两个subalignments最代表的放线菌家庭提取。比对获得(图9)显示确实存在一个额外的指示重复7核苷酸序列,分支杆菌科和链霉菌科调节子。此外,链霉菌科设置显示第四个额外直接重复,尽管关于第一批不匹配。

TFBSs在数据库的搜索已知的dna图案集成在MEME网络服务器(Prodoric和RegTransBase),使用作为一个查询单一重复和共识序列的三个重复来源于最初的平面图,并没有透露任何重要的与已知的主题。为了证明候选人TFBSs通过基因组的独特性,我们选择了三个具有代表性的生物:Amycolatopsis mediterranei U32,肺炎克雷伯菌无性系种群。肺炎MGH 78578,和Sphingobium chlorophenolicum l - 1分别从放线菌、Gammaproteobacteria Alphaproteobacteria。基因组的非编码区域(包括正向和反向链)进行扫描得分矩阵来自序列对齐的数据集。三个基因组,发现了一个重要的主题:只有非编码区域干预预测YczR调节子显示显著值(< 0.05)。

4所示。讨论

GntR监管机构是一个相对较新的转录因子家族特征,仍然不佳。其中,MocR亚科是特别有趣,因为它的同源性折叠i型的相关酶及其作用在几个代谢相关基因的表达或基质膜运输。过去十年以来,这一复杂的亚科一直积极研究但仍远非特征和理解。

在这份报告中,我们建议一群MocR监管机构、预测调节无特征的表达膜蛋白YczE,可以区分在这个亚科的sdp特征。我们首先确认MocR此刻和AAT领域的监管机构、预测的RegPrecise调节YczE基因数据库,集群在相同的子树的UPGMA进化分枝图建立在包含也从放线菌MocRs多重序列比对和Gammaproteobacteria提取相同的数据库。后来Syntenic基因识别和数据库收集的语法。MocR蛋白质的序列相乘一致连同那些以前从RegPrecise数据库检索。再一次,这两个领域的syntenic MocRs聚集在相同的子树。这种模式强烈支持的概念MocRs可能参与调节YczE基因结构相似,区别于其他组件相同的亚科推定地参与其他基因的规定,比如那些负责PLP生物合成。YczE与发散思维相关的基因的转录MocRs主要发生在放线菌和Gammaproteobacteria。只有少数Alphaproteobacteria实例被观察到。YczE基因广泛在细菌和只有一个族群是发散思维转录MocR。很少有人了解YczE膜蛋白的结构和功能。 It has been hypothesized that a YczE protein from枯草芽孢杆菌B3可能属于美国广播公司运输系统在一个操纵子参与的生物合成抗生素surfactin [45]。最近,有人建议YczE芽孢杆菌amyloliquefaciens FZB42参加的规定iturin抗生素的生物合成bacillomycin D [46]。

检测sdp协议的应用和检验标识指出的残留可能玩特定结构角色YczR此刻和AAT域。此刻他们的领域,一些残留推定地参与DNA的相互作用。特别是Glu28被确认为JDet YczR组的判别残留的分析。这个残渣,推定地与DNA磷酸盐骨架,交互之前的“普遍”守恒Arg29(对应于FadR Arg35负责交互与G基地DNA主要槽)。其他残留物可能参与DNA结合(表3)。跨多个基因组的比较调节子从同一分类组允许TFBSs的可靠预测。这个事实有其基础假设功能的DNA序列(如TFBSs)发散速度低于非功能性的(47)(例如,基因间区域间隔器)。然而,应该指出的是,本工作报告中讨论主题类似在RegPrecise数据库中,虽然在一个小数量的调节子。此外,subalignments基因间区域的分支杆菌科和链霉菌科调节子透露的存在一个额外的第三个主题(类似于α-和Gammaproteobacteria之一),不确定完整的放线菌设置,而不是在数据库。显著地,YczE基因的上游序列的分析揭示了保守的保护主题在所有启动子序列检测。这个观察表明,dna结合网站的主题发现可能MocRs参与YczE监管。特别是,存在两个导演重复和一个反向重复前面的观察是一致的报道PdxR监管机构(15]。三个主题支持的存在,至少在PdxRb . clausii存在两种不同构象的监管机构能够选择性地结合直接或反向重复。显著地,从三个不同的主题分类组分享大量的守恒的核苷酸。中这是一个异常MocR TFBSs调查:的确,共享的一个明确的和守恒的TFBS图案MocR家族尚未发现(48]。这个结果的分析得到的相干与YczR此刻域序列,在同一组集群不管分类的起源,因此表明此刻序列的相似性可能反映TFBS主题识别的相似。

分析AAT域YczR指出一些残留物特征的组(表3)。特别有趣的可能残留Ala9和Arg491(图7)参加的形成活性部位的嘴。可能会猜测,这些残留物授予AAT域特异性效应物参与控制YczE基因的表达。特色主题的残留Glu215取代Asp Glu-Asp-Asp发生在大多数MocR AAT领域研究,例如,在那些从壁厚菌门17),也应该注意。虽然不是预测的共识JDet项目,214位置在YczR占领几乎总是通过Val和其他MocRs Glu不应被忽视。因此,特色主题Glu214-Asp215-Asp216 YczR的情况下,被Val-Asp-Glu要好。这序列形成活性部位楼的一部分,因此可将影响它的属性。此外,残留Thr217与革新劳工党代数余子式吡啶环。在non-YczE MocRs,这位置是被一个芳香或疏水残基。用力推的存在可能确实PLP反应性的影响。事实上,开放MocRs问题之一是确定他们是否拥有剩余酶活性。在少数情况下(例如,7]),实验结果表明,他们不具有显著的催化活性。活动现场检查的同源模型及其比较活跃的网站模板的建议,许多残留参与代数余子式或基质交互是守恒的(补充信息图S3)。这一事实可能支持的假设这群监管机构保留PLP结合的能力,可能改变了亲和力,可能还有一些残留的催化活性。

5。结论

RegPrecise数据库中的信息提示MocR子群的结构特点的分析预测调节膜蛋白的表达家庭YczE未知函数。我们得出的结论是,这个MocR群具有显著的特点。事实上,此刻和AAT域显示独特的守恒的位置可能与他们特定的功能性质。YczE膜蛋白的一个子集人口预测是监管机构公认的控制下能够响应PLP,很有可能,氨基酸绑定。这些因素表明,YczE蛋白可能参与运输(流入或流出)的代谢产物,特别是氨基酸连接通路,PLP需要以某种方式的部分。事实上,YczE基因的芽孢杆菌amyloliquefaciensFZB42毗邻ABC转运蛋白的基因编码组件系统预测参与易位(极性氨基酸49]在bacteriomycin D[的生物合成的过程46]。同样,YczE基因枯草芽孢杆菌菌株B3被表示为一个潜在的ABC转运体组件虽然缺乏相应的序列签名(45]。所有这些观察结果提示设计合理的实验旨在YczR监管者和YczE蛋白质的表征。一般来说,所有的结果报道在这项工作可以通过网站直接诱变试验。因此,这项工作可以代表一个合理化的框架的实验结果和其他MocR子组的生物信息学分析。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持Regione拉齐奥(批准号斐乐- ru - 2014 - 1020 / 15/2015特蕾莎修女米兰,罗马大学的“La Sapienza”和由意大利教育、大学和研究部门(MIUR)[格兰特C26N158EP9号和C26A14SY4E]。

补充材料

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