类似和添加剂的影响卵巢切除术和糖尿病胰岛素抵抗和脂质代谢

文摘

2型糖尿病(T2DM)病人体内是绝经后妇女死亡的主要原因之一。卵巢功能的破坏可能导致2型糖尿病的发病率。本研究的目的是探讨影响卵巢切除术和2型糖尿病的葡萄糖和脂质稳态,perilipin水平在脂肪组织中,分解脂肪的监管机构,和某些发病水平。切除卵巢的老鼠(OVX)作为绝经后妇女的典范。OVX研究虚假,虚假的糖尿病,糖尿病女性OVX大鼠。结果表明,通过减少卵巢切除术改变脂肪组织代谢perilipin内容白色脂肪组织(窟);但是它没有影响perilipin水平褐色脂肪组织(蝙蝠)。OVX糖尿病女性患有严重的代谢紊乱,加重胰岛素抵抗的影响提出的血脂,HOMA-IR更高,高胰岛素血症,高瘦素,脂联素浓度较低。这些代谢紊乱可能是绝经后女性心血管疾病的易感性。因此,对于有效治疗,糖尿病女性更年期应该解决,事件的顺序是非常重要的,因为卵巢切除术后发展糖尿病有更严重的并发症而发展糖尿病的绝经期的结果。

1。介绍

2型糖尿病(T2DM)病人体内的代谢紊乱是一组燃料体内平衡体现主要是由高血糖和脂质代谢特异表达。代谢缺陷背后的发展2型糖尿病胰岛β细胞功能障碍,hyperglucagonemia,升高内源性葡萄糖生产、外周胰岛素抵抗的发展,脂肪组织炎症,失调的发病生产(1]。

要么是白色或棕色脂肪组织(2]。白色脂肪组织的主要功能(窟)储存了多余的脂肪酸甘油三酯的形式,而监管nonshivering生热作用通过解偶联蛋白1 (UCP-1)是褐色脂肪组织的主要功能(蝙蝠)[3]。磷酸化激素敏感脂肪酶(高速逻辑),调节脂类分解的关键酶,水解甘油三酯nonesterified脂肪酸(NEFA)和甘油。Perilipin,关键在脂肪细胞分解脂肪的调节器,是一种蛋白质,脂滴表面覆盖和作为一个物理屏障,保护存储从由细胞脂酶水解甘油三酸酯。在分解脂肪的情况下,磷酸化perilipin分离液滴表面和提高奥软易访问性脂滴4]。Perilipin-null老鼠病时显示本构激活基底脂类分解和衰减的脂解作用,具有显著的减少脂肪组织,增加食物摄入量,和能量消耗;然而,他们开发胰岛素抵抗[5]。

人们普遍赞赏,脂肪组织作为一个活跃的内分泌器官秘密范围广泛的蛋白质发病因素称为(6]。发病,例如,脂联素和瘦素,在多个进程中也起到关键作用如炎症、代谢、胰岛素抵抗和肥胖相关的情况(6]。脂联素水平与肥胖有关,减少胰岛素抵抗,冠心病,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。此外,脂联素具有抗炎、抗血栓和antiatherogenic行动(6]。瘦素作为代谢adipostat压抑食欲,促进能量消耗。高循环瘦素水平与肥胖和胰岛素抵抗有关,反映了瘦素抵抗的状态(7]。

雌激素发挥关键的保护作用对肥胖和代谢疾病的发展。雌激素是重要的监管机构的一些代谢过程,包括葡萄糖和脂质代谢,体重,脂肪组织分布、热量摄入和能量消耗在雄性和雌性8]。

内脏(腹部)过剩脂肪组织通常是与脂肪细胞功能障碍和炎症可能导致系统性胰岛素抵抗和代谢综合征。2型糖尿病和心血管疾病死亡的主要原因的绝经后妇女,绝经后的女性和他们的流行表明卵巢功能的破坏可能导致这些疾病的发病率(9]。因此,阐明代谢障碍发生在2型糖尿病的异同;卵巢功能障碍和综合效应的基本条件和潜在的临床重要性。

本研究的目的是探讨女性性类固醇的影响缺乏葡萄糖和脂质稳态和2型糖尿病,脂肪组织,perilipin水平和生产的某些发病(例如,脂联素和瘦素)。我们的研究进行sham-operated控制,切除卵巢的(OVX) sham-operated糖尿病,糖尿病女性OVX大鼠。后者被用作模型糖尿病妇女在绝经后阶段。

2。材料和方法

2.1。实验动物

女性Wistar鼠岁三个月,体重180 - 200克从医学研究所获得(埃及亚历山大市)。老鼠被安置4每笼的环境温度°C与h光/暗周期和12/12%的湿度。老鼠吃免费食物的饮食和水一个星期前的研究。

2.2。诱导的糖尿病

2型糖尿病是由单剂量诱导大鼠腹腔注射链脲霉素(STZ)(100毫克/公斤溶解在0.05 M柠檬酸缓冲,pH值4.5,立即使用前)在出生第五天。确认糖尿病是由存在轻度高血糖(空腹血糖水平> 150 mg / dL)注射STZ[8周后10]。

2.3。实验设计

实验动物随机分为四组,每组由10个老鼠详细如下。组(1)作为虚假的控制老鼠;被麻醉后,老鼠虚假的外科手术(但不是卵巢切除术)和被允许恢复4周。组(2)担任切除卵巢的(OVX)控制老鼠;被麻醉后,通过中线切口切除卵巢的老鼠双边(一个程序经常使用雌性激素的干扰信号轴(11),并允许为4周恢复。组(3)担任经历了虚假的外科手术的糖尿病大鼠,并允许为4周恢复。组(4)担任OVX糖尿病大鼠;糖尿病大鼠麻醉,双边切除卵巢的通过中线切口,并允许为4周恢复。标准复苏后,老鼠被关在笼子里的8周免费获取食物的饮食和水。此后,老鼠禁食过夜,麻醉,牺牲了宫颈斩首。血液收集血清分离和生化分析。肝脏和脂肪组织(白色和棕色)立即删除并存储在−80°C。白色和棕色脂肪组织(窟和蝙蝠)是来自内脏(腹膜后)和肩胛间的脂肪仓库,分别。

2.4。测定血糖、胰岛素、血脂

血清葡萄糖水平估计使用glucometer Accu-Chek活跃。血清胰岛素水平是化验使用夹心酶联免疫试剂盒(微孔)根据制造商的指示。

血脂是评估通过使用商业诊断工具包(草毒死(英国))根据制造商的指示。

2.5。测定稳态模型胰岛素抵抗(HOMA-IR)

胰岛素抵抗指数(IRI)评估了稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)的估计如下:

2.6。肝脂质含量的测定

约2 g的肝脏是均质和脂质提取氯仿:甲醇混合物(2:1 v / v)作为描述Folch et al。12]。肝脏中胆固醇和甘油三酯的浓度脂质提取测定酶通过使用一个工具包(草毒死(英国))根据制造商的指示。

2.7。Perilipin水平测定脂肪组织

perilipin水平大鼠脂肪组织评估使用酶联免疫试剂盒(CUSABIO,中国)根据制造商的指示。Perilipin水平计算的蛋白质含量在每个组织样本以修改后的洛瑞等人的方法(13血清总蛋白测定)。

2.8。测定血清NEFA、脂联素、瘦素水平

NEFA水平、脂联素和瘦素在大鼠血清中评估使用ELISA试剂盒(MyBioSource, Chemicon, RayBio resp。)根据制造商的指示。

2.9。统计分析

数据分析使用单向方差分析(方差分析)其次是LSD测试相互比较不同群体(SPSS软件)。结果表示为平均值±标准偏差(SD)和价值观被认为无足轻重的不同,而那些的被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。葡萄糖稳态参数

OVX控制、糖尿病和糖尿病大鼠有显著提高OVX空腹血糖(FBG)水平相比,虚假的组。此外,光纤光栅水平显著提高OVX糖尿病大鼠与OVX组相比。尽管OVX糖尿病组显示光纤光栅的最高增长水平,这个高度没有明显不同于虚假的糖尿病组(表1)。

胰岛素水平显著提高OVX控制,糖尿病,OVX糖尿病大鼠相比,虚假的组。此外,OVX糖尿病大鼠有显著提高胰岛素水平相比,OVX控制和虚假的糖尿病组(表1)。

HOMA胰岛素抵抗指数计算的模型(HOMA-IR)使用的空腹胰岛素水平(μ国际单位/毫升)和葡萄糖水平(更易/ L)表示,OVX控制,糖尿病,糖尿病组表现出更高的HOMA-IR OVX值相比,虚假的组。此外,糖尿病大鼠有显著提高OVX HOMA-IR价值相比,OVX控制和虚假的糖尿病组(表1)。

3.2。血脂和肝脂质含量

OVX控制、糖尿病和糖尿病大鼠有显著提高OVX血清和肝脏甘油三酯水平相比,虚假的组。此外,OVX糖尿病大鼠的血清和肝脏甘油三酯水平显著升高相比OVX控制和虚假的糖尿病组。肝脏胆固醇含量OVX控制,糖尿病,OVX糖尿病大鼠显示虚假的组相比显著升高(表1)。

OVX控制、糖尿病和糖尿病大鼠有显著提高OVX血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇,NEFA相比,虚假的组。此外,这些参数在OVX显著提高糖尿病大鼠相比,OVX控制和虚假的糖尿病组。此外,这些参数在虚假的糖尿病组相比显著升高OVX组(表1)。

OVX控制,糖尿病,OVX糖尿病小鼠表现出显著减少血清脂蛋白胆固醇而虚假的集团。脂蛋白胆固醇水平显著减少OVX糖尿病大鼠相比,OVX控制和虚假的糖尿病组。同时,虚假的糖尿病组明显下降脂蛋白胆固醇而OVX组(表1)。

3.3。Perilipin水平在脂肪组织中

在窟,perilipin OVX控制的水平,糖尿病,OVX糖尿病大鼠(,,pg /毫克蛋白,resp)假组相比均有显著降低(pg /毫克蛋白)。同时,perilipin OVX糖尿病组水平显著降低perilipin OVX控制水平和糖尿病组(图1)。

在蝙蝠,卵巢切除术本身并没有导致一个明显不同的变化perilipin水平相比虚假的组。此外,糖尿病和糖尿病组(OVX和pg /毫克蛋白,resp)表现出显著的浓度升高perilipin高1.8 - 1.9倍比虚假的集团和1.6 - 1.7倍高于OVX组,分别为(图1)。

3.4。发病水平的血清和脂肪组织

OVX控制血清脂联素水平,糖尿病,OVX糖尿病组显著降低是0.4 - 0.27,和0.18倍低于虚假的集团。此外,血清脂联素水平的糖尿病和糖尿病组(OVX和ng / mL, resp) OVX组相比显著降低(ng / mL)(图2)。窟和蝙蝠水平表现出非常相似的模式改变的血清脂联素水平。OVX控制在窟,脂联素水平,糖尿病,和OVX糖尿病组是0.5,0.2,和0.16倍低于虚假的组,分别,然而,在蝙蝠,脂联素水平是0.5 - 0.3,和0.16倍低于虚假的集团。此外,脂联素水平在蝙蝠OVX糖尿病组(ng / g组织)明显比其他研究组织的最低水平(图2)。

相反,OVX控制血清中瘦素水平,糖尿病,和OVX糖尿病组显著增加,1.7 - 3.5,和3.9倍高于虚假的集团。此外,血清中瘦素水平的糖尿病和糖尿病组(OVX和pg / mL, resp)相比显著提高OVX组(pg / mL)。此外,血清中瘦素水平OVX糖尿病组明显比其他研究组织(图的最高水平3)。窟和蝙蝠的瘦素水平表现出相似的模式变化。OVX控制在窟,瘦素水平,糖尿病患者,糖尿病组和OVX 2.6 - 4 -,和6.3倍高于骗局集团分别,在蝙蝠,瘦素水平是2 - 3.4,和5.5倍高于虚假的集团(图3)。

4所示。讨论

性别差异的作用和促性腺激素在调节胰岛素的敏感性和糖耐量极大的兴趣由于患病率的增加胰岛素抵抗及其相关疾病,如2型糖尿病、代谢综合征,和肥胖,影响女性健康的胎儿从怀孕到更年期的女人(14]。女性卵巢功能正常,脂肪储存在皮下脂肪组织(丰腴模式)在内脏脂质代谢支持存储(android类型)(15]。然而,女性性类固醇中断函数,如更年期后,子宫切除术,或乳腺癌的治疗,与内脏脂肪过多过剩[16]。例如,绝经后的女性患代谢综合症的风险是60%,而在与绝经前妇女只有20 - 30%的风险。然而,所知甚少对卵巢激素如何影响脂肪组织的代谢功能(11]。因此,缺2型糖尿病和卵巢激素的代谢效应对脂肪组织代谢和分布的基础和潜在的临床重要性。

本研究旨在探讨卵巢激素缺乏和2型糖尿病的相互影响葡萄糖和脂质稳态,脂肪组织水平的perilipin,脂解作用的关键调节器,血清和脂肪组织的某些发病水平。

目前的研究表明,ovariectomy-induced干扰代谢与葡萄糖稳态特异表达;OVX组显示相当高度的光纤光栅和胰岛素水平比虚假的控制老鼠;然而,光纤光栅水平仍在正常范围内。这可以解释为缺乏雌性激素导致拒绝刺激葡萄糖处理(17]。糖尿病女性,已经有了高血糖,显示无意义的海拔在卵巢切除术后光纤光栅。关于HOMA-IR,我们的结果表明,两个卵巢切除术引起胰岛素抵抗和糖尿病(糖尿病引起更高的HOMA-IR级别),和两个条件的共同作用导致在雌性大鼠胰岛素抵抗状态的恶化。

胰岛素敏感性是胰岛素的能力降低光纤光栅通过抑制肝葡萄糖生产和促进葡萄糖吸收外围组织。胰岛素抵抗是指胰岛素生物反应受损;但是有足够的变化在正常对胰岛素的敏感性,没有明显的灵敏度值电阻开始和结束(18]。因此,没有绝对的定义高胰岛素血症,由于胰岛素水平是提高个体通常仍在广泛的常态(19]。

几个临床和实验研究表明,胰岛素和雌性激素之间存在代谢相互作用;例如,低水平的女性性类固醇与更年期有关减少全身insulin-mediated葡萄糖吸收。然而,这背后的确切的细胞机制的胰岛素抵抗状态和低女性性类固醇的作用不完全理解20.]。因此,卵巢类固醇函数的下降可能会导致循环胰岛素水平变化和/或胰岛素受体的敏感性。

这些干扰的葡萄糖稳态与卵巢切除术后严重的血脂紊乱的显著增加血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇,NEFA以及脂蛋白胆固醇明显下降。OVX大鼠在糖尿病大鼠血清脂质比温和的干扰,但老鼠都条件显示,血清脂质更严重的破坏。此外,目前的研究表明,肝甘油三酯显著增加由于卵巢切除术。OVX控制老鼠表现出8%肝甘油三酯的高程,而OVX糖尿病大鼠显示增加25%肝甘油三酯可能意味着糖尿病女性卵巢切除术后(或绝经后)风险更多的非酒精性脂肪肝的发展比OVX或糖尿病女性。观察到的血清脂质紊乱可能是胰岛素抵抗的原因或结果(21]。

从我们的研究的结果,很明显,perilipin的脂肪组织内容根据不同管理类型的脂肪组织(白色或棕色)和侮辱的类型(卵巢切除术,糖尿病,或两者)。窟Perilipin水平显著下降OVX雌性相比正常雌性,而其水平蝙蝠显示卵巢切除术的结果并没有显著变化。糖尿病女性显示出类似的下降程度WAT-perilipin OVX大鼠中观察到的水平。另一方面,蝙蝠perilipin水平明显升高(约2倍高于控制价值)在糖尿病女性。在OVX糖尿病老鼠,WAT-perilipin显示进一步大幅下降与OVX雌性和糖尿病女性相比,虽然BAT-perilipin糖尿病女性相比没有明显的变化。这些模式的变化表明,WAT-perilipin显著减少卵巢切除术,2型糖尿病,这两种情况相结合时,有累积或协同效应;然而,BAT-perilipin水平似乎增强了糖尿病状态但不影响正常或糖尿病女性的卵巢切除术。这些结果可能暗示窟,但不是蝙蝠,perilipin蛋白质水平的直接监管下卵巢激素。

lipolytically活跃的脂肪细胞,提高细胞内的环磷酸腺苷(营)水平激素刺激后导致磷酸化的perilipin迅速启动脂类分解甘油三酯,甘油和脂肪酸的磷酸化高速逻辑。以前,我们的实验室证明,糖尿病状态影响营水平根据不同类型的脂肪组织;窟显示增加营级,而蝙蝠显示营水平下降(22]。此外,放纵的脂解作用增加循环水平的NEFA吸收状态,胰岛素抵抗的驱动力。NEFA通量的增加影响胰岛素信号,降低葡萄糖的吸收在肌肉,夸大了甘油三酸酯合成、诱发肝葡萄糖生产,导致β电池故障(23]。

从上面的研究,这是建议的低含量perilipin与增强的脂解作用有关。观察到的低水平的perilipin窟OVX和糖尿病大鼠胰岛素抵抗状态可以解释的倾向于分解脂肪的途径由于增加胰高糖素/胰岛素比率和产生NEFA甘油可能进一步夸大胰岛素抵抗在一个恶性循环。一致,结果表明提高OVX NEFA和糖尿病大鼠血清水平。

另一方面,蝙蝠的糖尿病大鼠显示高架perilipin蝙蝠可以解释的事实比窟[胰岛素敏感24),甚至可能保持胰岛素敏感性在胰岛素抵抗。拒绝营地和蝙蝠perilipin水平升高可能导致其代谢能力从分解脂肪的转移和分解成脂肪生成的合成代谢途径可以改变细胞表型从蝙蝠(新陈代谢活动)到窟(存储)表型(22]。

与我们的结果一致,人类和动物研究建议perilipin表达和肥胖之间的联系,脂质代谢和葡萄糖稳态(25]。例如,perilipin-null老鼠病时显示本构激活基底脂类分解和衰减的脂解作用,具有显著的减少脂肪组织,增加食物摄入量,和能量消耗;然而,他们开发胰岛素抵抗[5]。此外,它表明,OVX小鼠表现出增加血清甘油和NEFA水平和表达显著降低perilipin蛋白质含量在窟26]。

脂肪组织功能紊乱的发病原因中断生产或分泌可能导致胰岛素抵抗和肥胖相关并发症的发病机理。例如,肥胖、胰岛素抵抗和2型糖尿病与高水平的瘦素和脂联素水平下降,反映出一个国家缺乏瘦素抵抗和脂联素(2,6]。符合这一点,我们的研究结果表明,OVX发达胰岛素抵抗和糖尿病雌性老鼠,建议由瘦素水平的升高和降低血清和脂肪组织的脂联素水平。此外,卵巢切除术和糖尿病胰岛素抵抗的夸大了这个状态的瘦素抵抗和脂联素缺乏症。

尽管代谢疾病和某些发病之间的关系是行之有效的,发病之间的关系水平和内源性和外源性性激素或更年期阶段是高度有争议和不确定。据报道,雌激素刺激生产从脂肪细胞瘦素的女性,但不是从人来的27]。各种研究表明瘦素的差异值在前和绝经后妇女;然而,现有的临床数据是不和谐的28]。例如,阿等人表明,血清中瘦素水平明显高于前和绝经后肥胖的女性,和瘦素水平没有影响绝经情况或血清雌二醇水平(29日]。此外,激素替代疗法(HRT)海拔血浆瘦素水平引起的绝经后妇女的Konukoglu et al。30.),低剂量激素替代治疗与血清中瘦素减少有关,至少在年轻,最近更年期女性(31日]。令人惊讶的是,Lambrinoudaki等人表明,荷尔蒙替代疗法没有施加任何影响精益或超重的绝经后妇女血清中瘦素(32]。

循环脂联素水平女性比男性高,但性别差异的生物学解释是未知的。然而,雌激素被认为产生负的,而不是一个积极的,对循环影响脂联素(33]。一致,切除卵巢的老鼠导致增加血浆脂联素逆转的雌二醇替代疗法(34]。相比之下,享年estradiol-deficient动物(切除卵巢的)表现出减少循环脂联素和AdipoR2水平降低35]。此外,它已经表明,卵巢激素缺乏会导致肥胖和内脏肥胖的老鼠,但令人惊讶的是它不是与脂联素水平的变化(36]。

此外,更年期对血清脂联素的影响也是不确定的;虽然有些研究显示没有影响,其他报告更高的脂联素水平与绝经前相比,绝经后女性年龄调整后,脂肪,脂肪分布(33]。例如,在日本女性,脂联素浓度在绝经前和绝经后妇女(类似37]。相比之下,突尼斯绝经后妇女显示肥胖增加血浆脂联素相比,绝经前女性(38]。

同样,研究调查血清脂联素水平在怀孕期间是矛盾的;虽然一些研究报道没有显著改变脂联素浓度在怀孕的3三学期制,其他显示脂联素水平较低。此外,hypoadiponectinemia可以关联到女性的不孕不育等疾病,妊娠糖尿病,多囊卵巢综合征(PCO),子宫内膜异位症,子宫内膜癌(39]。因此,确认无论代谢作用,发病不同浓度大大女性,这些差异取决于内源性性激素的水平和组成,脂肪组织的完整性和分布,更年期阶段,怀孕,和其他并发疾病。

5。结论

总之,很明显,卵巢类固醇失衡引起的卵巢切除术改变脂肪组织代谢通过减少在窟perilipin内容;但是它没有影响蝙蝠perilipin水平。也得出结论,切除卵巢的雌性(或绝经后)在糖尿病患更严重干扰脂质和碳水化合物代谢,胰岛素抵抗状态的恶化提出的血脂紊乱,HOMA-IR更高,高胰岛素血症,高瘦素,脂联素浓度较低。这些代谢紊乱可能是心血管疾病的易感性和绝经后的女性非酒精性脂肪肝。

因此,对于有效的选择和调整治疗,糖尿病女性更年期应该和解决事件的顺序是非常重要的,因为卵巢切除术后糖尿病的发展更严重的并发症糖尿病的发展相比,卵巢切除术的结果(或绝经后)。

缩写

2型糖尿病:	2型糖尿病
NEFA:	Nonesterified脂肪酸
窟:	白色脂肪组织
蝙蝠:	褐色脂肪组织
STZ:	链脲霉素
OVX:	切除卵巢的
高速逻辑:	激素敏感脂肪酶
UCP-1:	解偶联蛋白1
光纤光栅:	空腹血糖
非酒精性脂肪肝:	非酒精性脂肪肝病
IRI:	胰岛素抵抗指数
HOMA-IR:	内稳态模型评估胰岛素抵抗的估计
ELISA:	酶联免疫吸附试验
方差分析:	方差分析
阵营:	环腺苷酸
FSH:	促卵泡激素
PCO:	多囊卵巢综合征
荷尔蒙替代疗法:	激素替代疗法。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

阴暗的h .陶菲克和默罕默德。萨德最实验和论文的写作。Bothaina f·马哈茂德和马赫a·卡迈勒设计了实验,参加统计分析的数据,导致论文的写作和修改。莫娜谢哈塔和Madiha h . Helmy进行数据的统计分析,帮助论文的写作。所有作者阅读和批准最终的论文。

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