细胞毒性效应的新合成钯(II)配合物的二乙基二硫代氨基甲酸胃肠道癌症细胞系

文摘

作为药物开发项目的一部分来发现新的治疗和更有效的基于钯(Pd)的抗癌药物,合成了一系列水溶性Pd复合物相互作用(Pd(苯酚的)(H₂O)₂(没有₃)₂)和alkylenebisdithiocarbamate (al-bis-dtc)二钠盐。本研究进行检查可能的细胞毒性效应三个小说复合物(0.125 -64µg / mL)对人类胃癌(AGS),食管鳞状细胞癌(Kyse-30)和肝细胞癌(HepG2)细胞系。细胞毒性的研究使用细胞增殖和吖啶橙/溴化乙锭(AO / EB)测定。为了检验新Pd (II)配合物的影响细胞周期状态,我们进行细胞周期分析。复合物被发现完全致命影响细胞系,并获得的最大抑制浓度(IC50)值一半的细胞系与顺铂相比要低得多。我们证明了三个新的Pd (II)配合物能够诱导G2 / M期逮捕在AGS和HepG2;此外,Pd (II)配合物引起的S期逮捕Kyse-30细胞系。我们的研究结果表明,新合成钯(II)配合物可能会提供一个小说类chemopreventive化合物的抗癌治疗。

1。介绍

癌症是世界上一个主要公共卫生问题和更多的病人患有胃肠道癌症1]。根据2008年GLOBOCAN [2),有增加食道癌的发病率3,胃4,5),结肠(6,7),和肝8,9癌症。世界上大约有1270万癌症新发病例和760万例癌症死亡估计发生(2]。相当比例的癌症发病率可以预防通过早期检测和治疗,使得追求高效抗肿瘤的药物(6]。

顺铂是最成功的抗癌化合物之一,临床上用于40多年。它通常用于治疗一些人类癌症如睾丸(10和卵巢11癌症,也被广泛用于治疗膀胱(12颈),(13),头部和颈部14),食管(15],nonsmall肺细胞(16癌症。

顺铂细胞毒性的生物活性包括药物的结合DNA和非DNA目标和抑制转录DNA复制,最终导致细胞凋亡,坏死,或两者兼而有之。顺铂的主要网站攻击DNA N7原子的鸟嘌呤和腺嘌呤位于主要槽的双螺旋结构17]。此外,DNA并不是唯一铂(Pt)复合物的目标,但是很多其他细胞组件,包括谷胱甘肽,蛋氨酸,和其他S-containing生物分子,可以玩这个角色18- - - - - -20.]。顺铂耐药性是一种机制,包括药物在肿瘤细胞积累减少,失活的硫醇包含生物分子(谷胱甘肽)和增强修复DNA损伤(21- - - - - -23]。

治疗使用顺铂是有限的由于其耳毒性等副作用,恶心、肾毒性、胃肠道和骨髓毒性以及抵抗这种药物。最近,第二代类似物如顺铂,satraplatin (JM216)和描述LA-12肝毒性和肾毒性好过顺铂(24]。大多数抗癌化合物在恶性肿瘤的治疗是无效的;因此,大部分注意力都集中找到更有效和更少的有毒复合物比现有的药物。因此,注意力已经转向其他Pt组元素(钯、钌、铱、铑和锇)和新颖的设计策略包含N和S捐赠配体的金属配合物,如二乙基二硫代氨基甲酸钠(25- - - - - -29日]。

Pd复合物显示适度的活动;直到现在,还没有一个被证明是有效的病人。最近,一些新的Pd (II)和P (II)配合物被合成结合顺铂的抗癌活性,减少毒性作用[30.]。最近,我们一直在研究一些二亚胺Pt (II)和Pd (II)配合物的二硫代氨基甲酸衍生物作为潜在的抗癌药物(31日]。

在目前的工作,三个小说Pd (II)配合物和二硫代氨基甲酸(dtc)与公式(复杂的1 =3-propylene bis(硫代氨基甲酸)bis (10-phenanthroline Pd (II)硝酸盐),2 =(复杂4-butylene bis(硫代氨基甲酸)bis (10-phenanthroline Pd (II)硝酸盐),和(复杂的3 =8-octylene bis(硫代氨基甲酸)bis (10-phenanthroline Pd (II)硝酸)合成和特征。此前,3 M的Pd (II)配合物(2,2′关于环)(吗啉二硫代氨基甲酸)没有₃钯(II)配合物1 10-phenanthroline己dithiocarbamatopalladium硝酸(II) (32),而二亚胺铂(II)和二硫代氨基甲酸Pd (II)配合物(31日)已经合成并具有良好的抗癌活性。然而,二硫代氨基甲酸配合物的金属可能更有趣,他们显示细胞毒性特性(30.]。因此,在这项研究中,我们报告三个钯(II)配合物的细胞毒性与硫代氨基甲酸配体和烃链长度的影响(丙烯、丁烯和辛烯)在这些复合物的结构比顺铂的抗癌活性。Pd (II)配合物将结合DNA的夹层(33),一种机制不同于顺铂与DNA的相互作用。金属配合物含有1,10-phenanthroline已知有效的抗癌活性和也是插入DNA碱基对之间(34- - - - - -36]。

因此,一些报告以来代表这一事实Pd (II)配合物含有二硫酚组副作用较低尤其是肾脏(30.)和基于chemopreventive细胞毒性的三个小说Pd (II)配合物和化学敏感性的食管、胃,和肝脏癌症,我们决定调查这些复合物对胃肠道肿瘤细胞株的细胞毒性的AGS KYSE-30, HepG2。

2。材料和方法

2.1。文化的细胞系

在这项研究中使用的细胞系包括AGS, HepG2, KYSE-30。细胞系是来自伊朗的细胞国民银行(NCBI,巴斯德研究所的伊朗,德黑兰)。这些细胞被维护在RPMI 1640(猫。数量51800 - 035,英国Gibco)中补充heat-inactivated 10%胎牛血清(的边后卫;猫。数量10270 - 106,Gibco,英国),2毫米谷酰胺,青霉素和链霉素。细胞在37°C在湿润的气氛中孵化有限公司为5%₂融合,直到他们达到70 - 80%。然后,细胞被0.25 (w / v)分离胰蛋白酶和0.02 (w / v)乙二胺四乙酸(EDTA),然后被镀在96孔细胞毒性评价。

2.2。化学物质

新合成的水溶性系列Pd (II)配合物的公式[(苯酚的)Pd (-al-bis-dtc Pd(苯酚的)](没有)₃)₂(alkylenebisdithiocarbamate al-bis-dtc = propylenebisdithiocarbamate (pn-bis-dtc1);butylenebisdithiocarbamate (bu-bis-dtc2);和octylenebisdithiocarbamate (oc-bis-dtc3)和苯酚的= 1,10-phenanthroline)类似于合成过程概述了Islami-Moghaddam et al。25],[Pd(苯酚的)之间的相互作用(H₂O)₂)(不₃)₂)和alkylenebisdithiocarbamate (al-bis-dtc)二钠盐。在这些双核的Pd (II)配合物1,10-phenanthroline(苯酚的)作为限制配体和al-bis-dtc桥梁两Pd中心。顺铂是从默克公司购买(232120)和溶解在二甲亚砜和添加到介质为0.125 -32μ克/毫升浓度

2.3。细胞增殖实验

Pd的影响(II)配合物在细胞生存能力测定使用3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 2, 5-diphenyltetrazolium溴化(MTT)试验37]。Kyse-30, AGS和镀HepG2细胞密度1×10⁴细胞每200年μL培养基和孵化过夜;接下来,交换的媒介是0.125 -64μ克/毫升的三个新Pd的顺铂(II)配合物,表示浓度FBS-free RPMI 1640中。之后,盘子被孵化24和48小时。然后,上层清液被除去,MTT的解决方案(在PBS 5毫克/毫升,20μL,σ,M2128)添加到每个。板块再次孵化额外4小时37°C公司5%₂。上层清液被移除和DMSO (200μL)被添加到每个。盘子都摇动了10分钟溶解沉淀。样品吸光度是阅读540海里使用BioTek协同HT标仪(美国BioTek仪器公司)。

2.4。AO / EB染色

AGS、Kyse-30 HepG2细胞系被播种在six-well板密度1×10³每一夜,孵化,然后各种细胞浓度(0.125 -64μg / mL)的新Pd (II)配合物被添加到每个好,孵化为72小时。孵化后,盘子被离心5分钟(129克,1000 rpm)在4°C和用磷酸盐缓冲盐水洗净(PBS)。EB / AO染料混合(100μAO - 100 g / mLμ克/毫升的EB)是在PBS和100年准备的μL是添加到每个。细胞被认为在倒置荧光显微镜下观察(71年第九,奥林巴斯)和使用数码相机拍摄照片(DP 71年,奥林巴斯)。测试进行了一式三份由总细胞数最少100每个ImageJ软件。活细胞由AO的吸收(绿色荧光)。海尔哥哥只能通过晚期凋亡和坏死细胞的膜破裂。生活和死亡的凋亡细胞被发现细胞核周围的染色质凝结AO或EB染色,分别和凋亡体的形成。坏死细胞被统一标签的识别与EB(红色荧光)(38- - - - - -40]。

2.5。细胞周期分析

细胞周期阶段改变DNA流式细胞术测定分析。简单地说,25厘米的细胞被播种²烧瓶1×10的密度⁶细胞。细胞培养24小时的IC50 Pd (II)配合物和控制是维护rpmi - 1640中补充10%的边后卫。治疗后,DNA含量和流式细胞仪测定细胞周期分布。这些细胞被洗两次与冷PBS和固定在70%乙醇4°C至少4小时。固定细胞离心(300克,4°C, 5分钟)和洗冷PBS然后沾4,6-diamidino-2-phenylindole盐酸盐(DAPi 1μg / mL,特里同x - 100 v / v 0.1% PBS)为30分钟37°C在黑暗中。染色细胞被转移到流管穿过30μ米尼龙网过滤器。流仪分析使用流式细胞分析仪(Partec CyFlow空间,德国)。细胞的分布在不同的细胞周期阶段分析了使用Partec FloMax软件(41]。

2.6。统计分析

使用SPSS 16.0软件进行统计分析。统计差异处理和控制细胞由单向方差分析(方差分析)其次是图基事后比较测试和均值的差异被认为是具有统计学意义。剂量反应曲线和IC50值生成使用σPlot10 (Systat软件,CA)。

3所示。结果

3.1。生长抑制作用研究

Pd (II)配合物的抗癌效应对AGS HepG2, KEYSE-30癌症细胞系被MTT试验评估。细胞生存能力是决定使用MTT测定与Pd (II)配合物在治疗后24和48小时。这是发现复合物表现出细胞毒性效应以剂量依赖的方式。根据剂量反应曲线,配合物在AGS强劲增长的抑制效果,Kyse-30, HepG2细胞。

此外,复合物的IC50值比较顺铂(表1)。这些值对Pd (II)配合物相比要低得多,实现对顺铂报道。抗肿瘤活性的变化取决于细胞复合体的类型和浓度。之间的区别Pd (II)配合物抗肿瘤活性是注意到,一般来说,活动是一样的。IC50值的分析表明,Pd (II)配合物1和2的人更对AGS细胞毒性,Kyse-30, HepG2细胞比复杂的3。最好的细胞毒性效应是通过Pd (II)复杂1 (IC50 = 0.68) AGS细胞(表1和图3)。

3.2。AO / EB染色为凋亡细胞

形态特征的新Pd (II)配合物诱导细胞死亡是由AO / EB染色图所示2。结果表明,孵化后0.125 -64μg / mL的三个新Pd (II)配合物为72小时,一系列的形态学变化,包括凝结和染色质,核分裂和凋亡体的形成,观察细胞凋亡的证据。与细胞治疗,可行的细胞表现出正常和绿色核露面。AGS孵化后,HepG2 KEYSE-30细胞系的测试化合物,减少细胞的生存能力在所有实验观察系列。这是与增加Pd (II)配合物的浓度。

3.3。Pd复合物在细胞周期的影响

流仪分析表明增长抑制复合物在细胞周期进程的影响。癌症细胞系治疗Pd的浓度增加(II)配合物在完全培养基和有效剂量决定在浓度接近IC50值来获取重要的细胞周期阻滞(图4)。细胞的百分比在G0 / G1, G2 / M期计算使用Partec FloMax软件和表所示2和图4。流式细胞仪分析表明,复合物的IC50值,人口的AGS和HepG2细胞G2 / M检查点是显著增加对控制。24小时后,只有24.88%的未经处理的AGS细胞在G2 / M期,但37.84%的0.68μ1 g / mL复杂,0.78的39.47%μ2 g / mL复杂,和35.31%的0.94μ3 g / mL复杂治疗细胞HepG2 (36.57%,35.90%,27.68%和39.18 complexes-1-3细胞治疗对未经处理的细胞)细胞系在G2 / M期,分别。引起的Pd复合物的S期逮捕Kyse-30细胞系(以治疗后24小时),这不是预期自Pd (II)复杂的治疗会导致DNA损伤细胞周期的G2-M阶段(为23.92%,21.31%,和25.17%的complexes-1-3细胞治疗,对16.6%的未经处理的细胞,分别地)(表2和图4)。

4所示。讨论

顺铂的发现以来,许多新的Pt和钯配合物合成和评估可能的细胞毒性的活动。然而,其中的一些最近被批准和卡铂和铂作为抗癌药物对几位人类癌症21,42]。尽管普通化疗药物的临床使用,癌症复发导致许多患者的死亡由于抵抗化疗23]。因此,有许多试图找到复合物可能作为低毒性和更有效的抗癌药物43,44]。在这项研究中,我们合成了三个新型钯(II)配合物。三个小说Pd复合物的化学特点促使我们测试其潜在的体外抗癌活性。事实上,由于麻药的性质对重金属中毒、硫代氨基甲酸二乙基二硫代氨基甲酸有可能降低这三个Pd的毒性复合物。在目前的研究中,我们调查了细胞毒性活性和作用机理的三个小说Pd (II)配合物在AGS HepG2, KYSE-30癌症细胞系。我们证明了新的复合物可能表现对癌症细胞系细胞毒性的方式。的基础上MTT结果表明,三个Pd (II)配合物产生较强的细胞毒性影响细胞线。在所有细胞类型的IC50值降低顺铂相比。所有的细胞系都容易受到影响。一般来说,在低浓度(0.68 - -1.2μg), Pd (II)配合物诱导类似水平的细胞死亡。因此,需要更少的药物诱导肿瘤细胞死亡,从而可以容忍病人。值得注意的是,这项研究显示了使用面板的细胞系和Pd的重要性(II)配合物。考虑到这一点,我们可以得出这样的结论:细胞毒性活动三个小说Pd (II)配合物也会导致分子的几何结构和尺寸(图1)。

这些数据与来自其他研究是一致的,这表明二亚胺钯(II)配合物alkyldithiocarbamate衍生品在肝细胞癌抗癌特性,人类卵巢癌和肺腺癌癌细胞(43]。

最近,Pd的不同配合物合成和细胞毒性的影响被我们组评估。在我们之前的研究中,我们报告两个新的金属配合物的合成和细胞毒性,即2,2′-bipyridinebutyldithiocarbamatoplatinum (II)和Pd (II)。我们表明,这些化合物具有很强的抗肿瘤活性对慢性粒细胞性白血病细胞系,K562,而顺铂(44]。在另一项研究中,Mansouri-Torshizi等人发现的二亚胺Pt (II)和Pd (II)二硫代氨基甲酸配合物有抗癌特性对K562和Pd (II)获得的IC50值(IC50 = 0.007毫米)复合物低于顺铂(IC50 = 0.154毫米)。此外,分析这些小说化合物之间的相互作用与CT-DNA表明他们可以插入DNA (27]。在另一项研究中,Ulukaya等人使用新的Pd复杂([PdCl (terpy)] (sac)·4 h₂啊,(sac = saccharinate terpy = 2, 2′, 6′, 2′′-terpyridine)对前列腺癌6细胞株,癌症干细胞,小学文化。他们发现Pd复合物引起DNA损伤,细胞死亡,自噬45]。

细胞死亡的模式研究AO / EB。AO / EB-stained核测量显示的颜色核的细胞治疗的三个Pd (II)配合物是橙色或红色。核染色质的颜色变化是伴随着染色质缩合和碎片,也是观察Pd (II)治疗后。结果表明,新的复合物通过凋亡途径应用细胞毒性效应。

抑制的机制与细胞周期分析进一步调查。治疗Pd复杂后,AGS和HepG2细胞行显示与G2-M细胞DNA含量的增加,除了Kyse-30在S期细胞,在那里,他们似乎被逮捕。总体看来,Pd复杂有不同的影响在不同细胞系的细胞周期状态。穆克吉等人的研究中使用Pd腙配体复合物,前列腺癌(曲泽)在G2 / M期细胞生长被抑制和激活caspase-3诱导细胞凋亡46]。金属配合物包含1,已知10-phenanthroline产生DNA加合物的夹层,而抑制DNA复制和转录(33]。

5。结论

总之,新Pd (II)配合物更有效行动胃,肝,比顺铂食管癌细胞系。重要的是,他们还成功地抑制了癌细胞的生存能力在较低的浓度,这意味着这些Pd (II)配合物可以用于治疗癌症。尽管我们已经表明,他的小说Pd复合物介导的细胞周期阻滞于G2 / M和S阶段。最后,了解体内三个新的复合物的影响需要进一步研究,尤其是动物肿瘤模型确认其体内抗癌化疗活动。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

鲁滋Najafzadeh,穆罕默德·Mazani Shahram Hadizadeh, Hassan Mansouri-Torshizi Mojtaba阿玛尼,和阿里Niapour构思和设计实验。鲁滋Najafzadeh和Shahram Hadizadeh进行实验。穆罕默德Mazani鲁滋Najafzadeh, Shahram Hadizadeh,阿里Niapour分析数据。鲁滋Najafzadeh, Shahram Hadizadeh,哈桑Mansouri-Torshizi贡献试剂/材料/分析工具。鲁滋Najafzadeh, Shahram Hadizadeh,阿里Niapour写道。

确认

作者要感谢美国Bohlooli协助提供AGS细胞线。他们想感谢n .贾法里的流式细胞术协议。这项工作是支持论文的临床化学专业理学硕士学位授予Ardabil大学医学科学。

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