联合疗法治疗晚期黑色素瘤:回顾当前的证据

文摘

先进的治疗黑色素瘤发生了重大变革,近年来随着一系列新疗法。BRAF抑制剂,如vemurafenib,证明了改进的晚期黑色素瘤患者的总体生存港口一个BRAF V600突变。除了这些靶向治疗,小说immune-checkpoint抑制剂,如ipilimumab,也被开发和对病人产生了类似的改善的效果。历史上首次黑色素瘤,用这些药物单一治疗产生了改善晚期疾病患者的总生存期。在这个初始的成功的基础上,在发展中联合疗法主要有浓厚的兴趣与双重封锁的MAPK致癌途径或双immune-checkpoint封锁。目前的证据表明这些联合疗法的使用将在这里。

1。介绍

黑色素瘤是第五个最常见的恶性肿瘤在男性和女性的第六1]。巨大进步近年来治疗黑色素瘤的发生与一种改进的理解,推动这种恶性肿瘤的分子机制以及在这一过程中免疫系统的重要性。这些治疗的进步为病人治疗效果的进一步改进提供了基础。最初的研究表明改善癌症生存,曾被证明是化疗耐药,但他们还透露了一些局限性。短缺是由于短时间内响应,因为抵抗由于显著的治疗相关的毒性。目前重要的努力不仅进一步了解电阻也改善与新药的治疗,更重要的是,这是我们复习的重点,合理使用联合治疗。的脚步弗雷三世教授和同事介绍了结合化疗的概念,为了提高手术效果,现代肿瘤学家和研究人员正在开发的合理组合新的靶向治疗及免疫疗法对改善病人预后,减少毒性(2]。我们的审查将会更新现有的证据结合靶向疗法和免疫疗法治疗晚期黑色素瘤。

2。MAPK通路抑制

发现超过65%的黑色素瘤含有激活突变的RAS /皇家空军/ MEK / ERK通路使这个通路的药物开发重点黑色素瘤(见图1)[3]。BRAF突变激酶是最常见的识别,在40至50%的皮肤的黑色素瘤,特别是在V600位置(4]。进一步10到15%的黑色素瘤有互相排斥的国家管制当局方面突变,另一个重要的司机突变在黑色素瘤(5,6]。

BRAF抑制剂单一疗法的疗效和生存优势已被证明在一些临床研究(10,11]。在具有里程碑意义的阶段3查普曼和他的同事们的研究,vemurafenib单一疗法显示整体生存优势达卡巴嗪相比,在首次治疗患者先进BRAF V600E突变黑色素瘤(10]。在6个月,整体存活率为84%(95%可信区间(CI), 78年至89年)vemurafenib组和64%(95%可信区间,56到73)达卡巴嗪组。随后分析由长跟踪表明,查普曼等人生存vemurafenib和达卡巴嗪中值为13.2 (95% CI 12.0 - -15.0)和9.6个月(95% CI 7.9 - -11.8),分别为(16]。尽管展示一个清晰的改进,PFS仍只有5.3个月(vemurafenib)相比,1.6个月(达卡巴嗪)。以前治疗的患者的中位生存接受vemurafenib作为第二阶段试验的一部分,大约是16个月(17]。

另一个BRAF抑制剂,dabrafenib也已达卡巴嗪相比,在第三阶段的研究以前未经治疗的晚期黑色素瘤这积极的研究显示PFS的改善,该研究的主要终点。中位数dabrafenib PFS是5.1个月和2.7个月达卡巴嗪,风险比(人力资源)为0.30 (95% CI 0.18 - -0.51;)[11]。一个更新的分析提出了以抽象的形式(Hauschild和他的同事18]。跟踪时间越长,平均PFS是6.9个月(dabrafenib)和2.7个月(达卡巴嗪)。操作系统的结果,尽管赞成dabrafenib(18.2个月和15.6个月),未达到统计上的显著水平可能是因为超过一半的患者达卡巴嗪跨越接收dabrafenib进展。

最常见的毒性与这两个BRAF抑制剂是他们皮肤的效果。光敏性和各种hyperproliferative皮肤病包括keratoacanthomas和皮肤鳞状细胞癌是最常见的,尤其是在老年患者能够更长期被阳光晒伤的皮肤。最可能的解释是,MEK的BRAF抑制剂会导致矛盾的激活正常细胞(19]。

总的来说,我们可以看到,一个一致的中位数PFS大约6个月已经证明在这些BRAF抑制剂单一疗法的研究。因此,尽管大的进步在过去的标准治疗,显然仍有很大改进的余地来克服相当早期抗BRAF抑制剂单一疗法。大量的潜在机制抵抗已确定。理由BRAF和MEK抑制剂结合的关键是克服下游复活MEK信号(20.]。其他潜在收购耐药机制是激活其他致癌途径如PI3 K / AKT mTOR途径(21- - - - - -23]。本文将专注于最先进的组合在临床研究中,BRAF和MEK抑制剂的结合。

2.1。结合MAPK通路的封锁

费海提等人发表的结果1/2期研究调查的结合dabrafenib trametinib, MEK1抑制剂(7]。2010年至2011年间,他们招收了247名晚期黑色素瘤患者窝藏V600E或V600K突变。第二阶段组件中的数据来自162名患者的研究。病人被随机三种武器:要么dabrafenib 150每天两次的组合(BD)和trametinib 1毫克每日或dabrafenib 150毫克BD和trametinib 2毫克每日或dabrafenib 150毫克作为单一疗法。患者进展dabrafenib单药治疗手臂上被允许交叉组合治疗。跟踪中值为14个月后,患者与2毫克trametinib组合臂有一个中位无进展生存期(PFS)的9.4个月与5.8个月dabrafenib单方手臂(HR 0.39,)。事实上,在治疗开始后的12个月里,41%的病人在组合(trametinib 2毫克)手臂还活着,发展自由相比,只有9%的单一疗法臂()。PFS的改进被V600E和V600K病人。联合治疗的患者(trametinib 2毫克)也增加响应时间比单药治疗的病人(10.5个月和5.6个月)。重要的是,联合治疗毒性低于单一疗法引起的,特别是皮肤毒性。皮肤鳞状细胞癌(SCC)和keratoacanthomas被确定在19%的单药治疗的患者相比,联合治疗的患者的2%和7%之间。相关的特定MEK-inhibitor副作用,包括外围水肿,高血压,和眼部事件,更常见的联合治疗武器。因此,这项研究证明了dabrafenib和trametinib组合改善临床结果dabrafenib单药治疗相比,减少毒性。它证实了双封锁延迟获得性耐BRAF抑制剂的发展。

Sosman等人,以抽象的形式,从上述研究数据24]。本研究比较了dabrafenib功效和trametinib结合BRAF抑制剂耐药和BRAF抑制剂的患者。BRAF抑制剂耐药组的69名患者的总体响应率(ORR) 9 - 15%相比,63 - 76%的奥尔78 BRAF抑制剂天真的病人。这项研究表明,它是更有效的从双重治疗前期封锁而不是推迟,直到发生了BRAF阻力。

1 b / 2期研究的初步结果LGX818的组合,一个强有力的BRAF抑制剂,MEK162,提出了选择性MEK抑制剂,1/2 Kefford et al。8]。时的临时结果,患者20 BRAF V600-dependent先进固体肿瘤治疗。BRAFi天真和预防患者都包括在内。没有光敏性、鳞状细胞癌、角化过度或hand-foot综合症被认为治疗耐受性好。迄今为止,1 7例(14%)至少有1 postbaseline扫描BRAFi天真组完全缓解。五个7患者部分反应。相反,只有2 9例(22%)BRAFi患者预处理部分反应。这些结果似乎符合Sosman等人的研究和费海提等人联合治疗,对BRAFi天真的病人来说,显得更加有效并具有更好的耐受性。

的BRAFi Vemurafenib证明有效性作为一个代理,正在研究结合环球数码创意- 0973,MEK抑制剂。初步数据从这个阶段1 b研究(边缘7)冈萨雷斯等人提出的。9]。分析44个病人,在这项研究中,使用先进的BRAF突变V600黑色素瘤vemurafenib vemurafenib天真或之前进行的。vemurafenib天真的所有八个病人接受治疗肿瘤减少到目前为止。

2.2。正在进行的研究

至少有2其他正在进行的试验比较BRAF和MEK抑制剂疗法BRAF抑制剂单一疗法。第一阶段是一个开放标签3看着dabrafenib + trametinib与vemurafenib独自在不可切除或转移BRAF V600E / K皮肤黑色素瘤(ClinicalTrials.gov,NCT01597908)。第二个是一个双盲随机第三阶段研究比较trametinib和dabrafenib联合治疗与BRAF-mutant受试者的dabrafenib单药治疗黑色素瘤(ClinicalTrials.gov,NCT01584648)。

总的来说,BRAF / MEK抑制剂组合被证明是不仅更有效,而且具有更好的耐受性比每个代理交付(见表1)。这种组合疗法因此出现一个非常有前途的治疗选择BRAF突变黑色素瘤和可能发挥关键作用在这组患者的治疗。

3所示。Immune-Checkpoint封锁

免疫治疗一直是研究作为先进的治疗黑色素瘤早期试图诱导免疫反应的瘤内注射卡介苗疫苗注射的病毒和许多。高剂量治疗- 2研究了20多年,尽管它从未被证实能提高整体生存,一个独特的少数患者可能实现持久的反应(25,26]。1998年FDA批准用于转移性黑色素瘤,包括在最近出版的癌症免疫治疗的共识声明学会肿瘤免疫疗法治疗皮肤黑色素瘤(27]。Immune-checkpoint封锁,主要针对细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)和PD-1 / PD-L1-is目前免疫疗法的主要焦点在转移性黑色素瘤(见图2)。

CTLA-4是重要的分子表达下调T细胞激活的途径。封锁这个immune-checkpoint分子与单克隆抗体ipilimumab和tremelimumab等检查。

两个具有里程碑意义的第三阶段试验已经证明的改善总体存活率与ipilimumab晚期黑色素瘤患者(之前处理和未经处理的)(12,13]。676年病人曾治疗2或细胞毒性化疗,独自ipilimumab改善gp100相比,中位总生存期(10.1个月和6.4个月,人力资源0.66;)[12]。在第二个试验中,502年以前未经治疗的患者接受ipilimumab加达卡巴嗪或安慰剂加达卡巴嗪(13]。组织接收ipilimumab和达卡巴嗪一种改进的中值总体存活率与安慰剂相比/达卡巴嗪组(11.2和9.1个月)。

在这两个研究客观反应率ipilimumab是一贯低(10.9%到15%),但似乎持久,尤其是在少数的患者,实现一个完整的对治疗的反应。这也证明了普列托和他的同事在检查177例转移性黑色素瘤的长期跟踪确认的14 15完成救援人员继续反应超过54个月(28]。

改善整体生存与ipilimumab是重要的成本率相关的免疫毒性。15至20%的病人接受ipilimumab经验丰富的临床重要的自身免疫性的不利影响,最常见的皮肤、胃肠道、内分泌(甲状腺、垂体、肾上腺)。当ipilimumab是结合达卡巴嗪更高利率免疫相关的不良事件被认为,很大程度上是由于利率的增加肝毒性。

3随机临床试验阶段相比tremelimumab与标准化疗化疗天真的晚期黑色素瘤患者未能表现出显著的生存优势(29日]。655名患者参与了这项研究,收到tremelimumab或化疗(达卡巴嗪或temozolomide)。tremelimumab中位总生存期是12.6个月和10.7个月的化疗,但这不是统计学意义(风险定量,0.88;)。尽管两臂之间的响应率相似(tremelimumab手臂的10.7%和9.8%的化疗手臂)响应时间显著延长tremelimumab后(35.8和13.7个月;)。

抑制细胞程序性死亡1 (PD-1)及其主要的配体,PD-L1,最近已被证明有效果的癌症,包括黑色素瘤。PD-1由T细胞受体表达,PD-L1是其配体在肿瘤细胞表达。PD-1 / PD-L1抗体的免疫激活不同CTLA-4抑制剂,他们试图改善抗肿瘤的T细胞反应更具体,tumour-directed方式。

许多早期的研究PD-1抑制剂(nivolumab和lambrolizumab)和PD-L1抑制剂(bms - 936559, MPDL3280A)已报告或正在进行14,30.- - - - - -32]。nivolumab早期经验,一个完整的人IgG4抗体阻断PD-1显示结果客观反应率约为30%,这些反应通常是耐用,在一年的时间。免疫相关的毒性,与CTLA-4抑制剂类似经历,被认为与nivolumab但没有临床意义重大。肺炎是最显著的毒性和治疗相关死亡的原因。

3.1。双重Immune-Checkpoint封锁

联合治疗和ipilimumab nivolumab第一阶段试验评估了Wolchock和他的同事们(15]。他们的研究的基本原理是,每种药物有不同的免疫作用机理和潜在的改善临床活动使用的组合。这是一个剂量升级研究和53的晚期黑色素瘤患者治疗中并发治疗组。药物都是管理的四个剂量静脉注射三个礼拜一次,其次是nivolumab单独每3周4剂量。这之后,综合治疗是管理每12周8剂量。在一个单独的顺序队列,33名患者,以前使用ipilimumab治疗收到nivolumab每2周48剂量。

并发队列,40%的病人可评价的客观反应了31%达到至少80%的减少肿瘤负担。在初步数据,这些反应出现持久的65%的患者显示稳定的疾病或大至少24周。相比之下,在测序治疗人群中,20%有一个客观的反应。

93%的患者并发队列经验治疗相关的最常见不良事件包括皮疹,瘙痒,疲劳,和腹泻。3或4级治疗相关的毒性被认为在53%的情况下包括肝(15%)、胃肠道(9%)、肾(6%)。大部分的毒性是可逆的。

本研究进一步强调了改进测量时,可以用理性的联合疗法的反应和生存与可容忍的毒性(见表2)。

3.2。正在进行的研究

有很多正在进行的临床试验,寻求进一步澄清的功效结合immune-checkpoint封锁的晚期黑色素瘤患者。nivolumab的3期临床试验或者nivolumab + ipilimumab和ipilimumab独自在以前未经治疗的先进黑色素瘤最近开了,招聘(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01844505)。独自Nivolumab结合ipilimumab和ipilimumab治疗天真的晚期黑色素瘤患者也是随机第二阶段试验的主题(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01927419)。

4所示。未来

克服电阻结合积极治疗是关键进一步发展治疗转移性黑素瘤。一如既往,每个关键开发或发现,进一步的问题。测序MAPK通路抑制和检查点封锁显然是重要尽管最好的方法还没有被研究过,但无疑将成为未来研究的主题。结合罕见的持续反应的可能性与immune-checkpoint封锁和快速、频繁但短暂的反应与MAPK抑制是一个令人兴奋的一个。这已经是许多正在进行的研究的主题,包括一个阶段的样本1/2研究vemurafenib的组合和ipilimumab (ClinicalTrials.gov标识符:NCT01400451),第一阶段研究dabrafenib + /−trametinib结合ipilimumab (ClinicalTrials.gov标识符:NCT01767454)和一个十字型第一阶段研究ipilimumab + /−dabrafenib和/或trametinib (ClinicalTrials.gov标识符:NCT01940809)。

MAPK通路之间的其他组合抑制剂和其他重要致癌途径(如PI3K / AKT / mTOR)也正在调查等至少3试验已经开始vemurafenib结合PI3K抑制剂(BKM120 px - 866和SAR260301)在1和2期研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01512251,NCT01616199,NCT01673737)。小说AKT抑制剂(MK2206)结合MEK抑制剂selumetinib在国家癌症研究所赞助的第二阶段研究(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01519427)。

一个重要的潜在的问题在开发新的药物组合是意想不到的不良事件的增加,因为重叠的毒性或不可预知的药物之间的相互作用。在简短的信件,里巴斯和他的同事强调这一点,引用他们的第一阶段研究的并发管理vemurafenib和ipilimumab33]。多数患者的治疗,两个剂量水平,经验丰富的2或3级肝毒性。作者适当加强需要仔细地进行试验的新组合,因为不可预知的毒性,可能会被识别。新药甚至新组合,必须采取特别注意识别早期毒性,尤其是免疫细胞毒性,可能会给企业带来灾难性的后果不确定时及时和适当的方式由经验丰富的临床医师。

这些激烈的和有前途的药物开发转移性黑素瘤,病人选择和个性化治疗将成为越来越重要的治疗选择继续增加。预测生物标记将被要求更好的目标这些药物,一定程度上缓解这些新疗法的升级成本。与治疗方案的增加相关的挑战无疑是一个受欢迎的一个用于肿瘤学家习惯于只治疗晚期黑色素瘤患者,这无疑是一个新时代的开始治疗黑素瘤。

缩写

BRAF:	b - raf蛋白质
BRAFi:	BRAF抑制剂
克雷格:	完整的反应
CTLA-4:	细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4
兵:	细胞外signal-regulated激酶
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
人力资源:	风险比
MAPK:	增殖蛋白激酶
MHC:	膜组织相容性复合体
mTOR:	哺乳动物雷帕霉素靶
NR:	没有报告
或者:	整体反应率
操作系统:	总生存期
PD-1:	程序性细胞死亡1
PD-L1:	细胞程序性死亡配体1
PFS:	无进展生存
PI3K:	磷酸肌醇3-kinase
公关:	部分响应
鳞状细胞癌:	鳞状细胞癌
识别:	T细胞受体
V600:	氨基酸替换位置600 BRAF从缬氨酸
V600E:	氨基酸替换在600位置的BRAF缬氨酸谷氨酸
V600K:	氨基酸替换在600位置BRAF缬氨酸、赖氨酸。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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