七叶树皂苷Chemosensitizes人类胰腺癌细胞,抑制核Factor-kappaB信号通路

文摘

背景。迫切需要开发新的治疗策略和药物高度耐radio-chemotherapy胰腺癌。七叶树属hippocastanum(马栗树)在中医被称为植物抗炎,antiedema antianalgesic,退热的活动。这种植物的主要活性化合物是七叶树皂苷(C₅₄H_84年O₂₃)。客观的。单独评估七叶树皂苷的影响并结合化疗对胰腺癌细胞生存和解决机制(s)七叶树皂苷的抗癌活性。方法。细胞生存是衡量XTT比色测定。协同效应的综合治疗是由CalcuSyn软件。细胞周期和诱导细胞凋亡进行评估通过流式细胞仪分析。表达式的NF -κB-related蛋白(p65,我κB导出,κB)和细胞周期蛋白D被免疫印迹分析评估。结果。七叶树皂苷与IC降低胰腺癌细胞的生存₅₀= 10 - 20米。七叶树皂苷联合吉西他滨只显示累加效应,而其结合顺铂导致显著的协同Panc-1细胞细胞毒性的影响。高浓度的七叶树皂苷诱导细胞凋亡和减少NF -κB-related蛋白质和细胞周期蛋白D表达式。结论。七叶树皂苷降低胰腺癌细胞生存,诱导细胞凋亡,表达下调NF -κB信号通路。此外,七叶树皂苷敏感胰腺癌细胞化疗。进一步转化研究是必需的。

1。介绍

胰腺癌被认为是一个最激进的形式的人类癌症。这是癌症死亡的第四大原因在美国,其平均存活率是4 - 6个月,总体5年生存率仅为6% (1,2]。此外,它是高度抗凋亡诱导治疗,如无线电和化疗(3,4]。因此,迫切需要开发新的治疗策略以减少这些患者的高死亡率。根据人类植物学药典,许多植物的活性化合物用于医疗需求和提供额外的现代医学的治疗效果。一个荟萃分析的药物是在1981年和2001年之间透露,天然产品构成重大比例的这些药物(5]。许多抗肿瘤剂,目前在临床肿瘤学实践的自然来源,如紫杉烷(多西他赛,紫杉醇),长春花生物碱(长春地辛、长春花碱、长春新碱),和蒽环霉素(idarubicin道诺霉素,盐酸表柔比星),指示一个有前途的未来的使用从植物天然产物抗肿瘤制剂(6]。

天然化合物,如姜黄素(7- - - - - -9和辣木属10),或polybotanical化合物,如BreastDefend和ProstaCaid11,12)被发现加强标准化疗的作用。一个这样的天然产物的提取七叶树属hippocastanum(马栗树)种子在中国使用止痛和一个代理(13]。主要活性化合物的提取是七叶树皂苷(C₅₄H_84年O₂₃),一个五循环三萜烯。这是皂苷混合物中存在两种形式,和β。的β形式被发现活跃,表现出抗炎(14)和antiedema活动(15]。最近的研究发现它影响诱导细胞凋亡在不同肿瘤细胞系(16- - - - - -18]。天然产品,七叶树皂苷被认为是相对安全的消费以及负担得起的。它目前正在临床试验患者的hiv - 1 (19),治疗冲影响伤害(20.和皮肤瘙痒21]。其抗炎作用的机制还没有完全理解(22),但它可能被连接到一个抑制hiv - 1蛋白酶(23),抑制内皮细胞粘附分子(24),和预防低氧诱导的粘合度中性粒细胞内皮细胞(25]。

核factor-kappaB (NF -κB)信号通路是在慢性炎症持续激活,会增加患癌症的风险和促进癌症发展(26]。这个因素是在大量的上皮细胞和血液恶性肿瘤。这是既定的活跃在胰腺癌(27),与细胞增殖,入侵,血管生成,转移,抑制细胞凋亡28),以及药物抗性(29日]。因此,NF -κB是强烈考虑作为一个潜在的分子癌症治疗的目标(30.]。

Harikumar et al。31日)发现七叶树皂苷chemosensitizes人类肿瘤(白血病和多发性骨髓瘤细胞)核factor-kappaB信号通路的抑制。因此,我们检查了NF -七叶树皂苷的影响κB在胰腺癌细胞信号通路。可能是七叶树皂苷的活动可能与NF -κB信号通路。调节这个途径可能导致诱导细胞凋亡和抑制生存。是看到在一些天然产物,七叶树皂苷也加强标准化疗的作用,如顺铂和吉西他滨广泛用于胰腺癌的治疗。本研究的具体目标是单独评估七叶树皂苷的影响,结合化疗对胰腺癌细胞生存和检查这是否影响的差别与对这些NF -κB信号通路。

2。材料和方法

2.1。细胞系

人类胰腺癌细胞株Panc-1科罗拉多州357年,MIA-Paca得到来自美国文化集合类型。“一个真正的长期癌症细胞系,意思是,“这已经由胰腺癌患者的胸腔积液也使用。这些细胞被维护在杜尔贝科修改鹰的媒介(DMEM)补充10%胎牛血清的边后卫,抗生素,丙酮酸在37°C公司5%₂湿润的气氛。

2.2。试剂

测试七叶树皂苷在这项研究作为抗癌治疗单独或结合化疗是收到Sigma-Aldrich作为粉(圣路易斯,密苏里州,美国)。对股票的解决方案(100毫米),七叶树皂苷是稀释在二甲亚砜(DMSO、默克、以色列)和存储为小整除−20°C。在每个实验之前,七叶树皂苷是稀释在细胞培养基。DMEM的边后卫,青霉素、链霉素和丙酮酸是获得生物产业(Beit HaEmek,以色列)。抗体p65,我κB和细胞周期蛋白D从圣克鲁斯生物技术(圣克鲁斯、钙、美国)。Phospho-IκB(导出κB)从细胞信号技术获得抗体(美国)。抗体对肌动蛋白从议员获得生物医学(美国)。

2.3。细胞生存分析

细胞生存评估测试处理后,细胞(每口井的细胞,200μL)镀96 -孔板和允许附加在一夜之间。24小时细胞培养被用于所有的实验。中被替换为媒介有或没有选择七叶树皂苷的浓度在一式三份和孵化一个额外的72小时。可行的细胞的数量是评估使用XTT-based比色细胞增殖测定(生物产业)。3 - 4小时后的细胞培养介质包含XTT试剂、光密度测量在450 nm的TECAN标(日出、瑞士)。治疗后细胞存活的速度表示为一个百分比的可行的细胞相对于控制的价值观。

2.4。分析治疗的协同效应

为了确定协同效应,数据分析与CalcuSyn软件基于周和Talalay方程(32)如下。

结合指数(CI)是计算使用以下方程: 在哪里和药物的剂量是1和药物2的混合物可以抑制系统百分比,和都有单独的剂量的药物抑制了系统百分比。根据软件,,,表示合作,加性效应,分别和药物对抗。

median-effect方程为了计算使用吗和,在那里是影响分数的剂量,是分数不受剂量影响,。是药物的剂量,median-effect剂量标志着力量。决心从拦截的median-effect情节是一个指数由median-effect阴谋的斜率决定。

2.5。细胞周期分析

Panc-1细胞细胞周期的分布由流式细胞术进行评估。细胞()七叶树皂苷处理24小时,之后他们收集,用冰冷的磷酸盐溶液洗净(PBS)和固定在冰冷的70%乙醇。样本保存在−20°C为24 - 48小时。在分析之前,这些细胞被洗冷PBS,然后悬浮在PBS溶液含有0.1% Triton-X和30毫克/毫升DNAse-free核糖核酸酶(σ)6小时在室温下。几分钟前的细胞进行分析,propidium碘(σ)PBS的最终浓度添加10μ克/毫升。样本然后通过流式细胞术分析使用一个FACSCallibur仪器(BD生物科学,圣何塞,CA)。与BD生物科学数据处理软件。数据收集至少10000个细胞为每个数据文件。坏死细胞所检测计数细胞与锥虫蓝染色后固定前被排除在计算凋亡细胞。所有的实验都重复2 - 3次,结果被计算成意味着±SE。

2.6。免疫印迹分析

镀的细胞在10厘米的菜肴被允许附加和增殖长达48小时37°C公司5%₂湿润的气氛。培养基被替换为新的媒体补充了七叶树皂苷(10 - 30μ米)2小时。免疫印迹的全细胞蛋白质样品准备使用proteoJET哺乳动物细胞裂解试剂根据标准协议(Fermentas生命科学、Abu-gosh、以色列)。细胞质和核提取物对免疫印迹准备使用NucBuster蛋白质提取工具包(Novagen)。使用布拉德福德测定蛋白质浓度测定。每个样本(100μg)受到在10% sds - page电泳,然后转移到纯粹的硝基印迹膜(微孔,贝德福德,MA)。膜被封锁1小时在室温下与三(羟甲基)氨基甲烷盐(TBS)包含渐变20 0.05%和5%脱脂脱脂奶粉(BD生物科学)。膜在室温下培养在PBS含有5%奶粉和相应的抗体(1:1000稀释)反对p65,我κB导出,κB、D细胞周期蛋白和肌动蛋白。膜清洗在TBS 0.05%渐变20和孵化与山羊anti-rabbit或山羊anti-mouse(1: 2000)二级抗体结合辣根过氧化物酶(圣克鲁斯生物技术、圣克鲁斯,CA)。检测蛋白的表达是由使用SuperSignal西Pico试剂从皮尔斯BioLynx Inc .(加拿大安大略省Brockville)。

2.7。统计分析

结果中每一个变体在体外实验被表示为平均2 - 4实验,和每个部门通常一式三份。平均值和标准错误计算每个点的规范化数据池。武器的区别进行了分析使用双尾的学生以及和视为具有统计学意义(*)的数据,特别是数据(* *)。

3所示。结果

3.1。七叶树皂苷对胰腺癌细胞存活率的影响

七叶树皂苷的影响生存的胰脏癌的细胞培养被使用四个评估癌症细胞系,Panc-1,意思是,科罗拉多州MIA-Paca, 357。细胞治疗2 - 30μ七叶树皂苷的72小时。治疗10μ米七叶树皂苷降低Panc-1的生存,科罗拉多州357年,意思是细胞株65%,Mia-Paca的生存是不到60%(图1)。357年科罗拉多州,细胞的治疗与20μ米七叶树皂苷细胞存活率降低到40%。这七叶树皂苷的浓度减少Panc-1和Mia-Paca细胞的生存更重要(20%)。意思是细胞对这种治疗更敏感,显示超过90%的效果。七叶树皂苷浓度的增加30μM导致几乎完全减少细胞生存(> 80%)的细胞株进行测试。这些发现表明,七叶树皂苷是一个强有力的抑制剂的胰腺癌细胞的生长。

3.2。七叶树皂苷对细胞凋亡的诱导Panc-1细胞

自七叶树皂苷治疗导致明显降低的细胞生存,我们检查了它对细胞凋亡的影响通过测量细胞的百分比subdiploid DNA含量、细胞凋亡的特征,采用流式细胞术(流式细胞仪)分析。治疗Panc-1细胞10μ米七叶树皂苷没有影响细胞细胞周期的分布(图2)。治疗七叶树皂苷含量更高的,然而,导致显著增加的凋亡细胞的比例在20 sub-G1 DNA含量达到10%μ米()和30 50%μ米()。

3.3。七叶树皂苷对NF -的表达的影响κB-Related蛋白质

我们下一个调查是否抑制七叶树皂苷对胰腺癌细胞生存的影响是通过改变NF -介导的κB-related蛋白质。蛋白质提取的参与和Escin-treated Panc-1细胞被免疫印迹试验分析来评估他们的phospho-IκB和p65表达式。七叶树皂苷水平显著降低p65胞质和胞核(数字3(一个)和3 (b)),以及我的总体水平κB和phospho-IκB在剂量依赖性的方式(数字4(一)和4 (b))。

我们也调查了七叶树皂苷对细胞周期素D的水平的影响,与细胞恶化和扩散。如数据所示5(一个)和5 (b),七叶树皂苷明显减少的细胞周期蛋白水平D剂量依赖性的方式。

3.4。结合七叶树皂苷和化疗药物对Panc-1细胞生存的影响

有发现胰腺癌细胞对七叶树皂苷敏感,我们进一步研究了七叶树皂苷的综合效应两个化疗药物目前用于临床肿瘤学、顺铂和吉西他滨。低剂量的选择范围内的抑制作用的药物:具体来说,七叶树皂苷,5、10和15μ在3 M,吉西他滨、10和30海里,与顺铂为0.3,1和3μm . Panc-1细胞治疗与代理选择组合的72小时。七叶树皂苷组合在一起的效果与吉西他滨Panc-1细胞存活率高于吉西他滨的细胞毒性效应或七叶树皂苷单独测试(图最多的组合6(一))。有显著抑制作用七叶树皂苷结合顺铂的测试组合,并更加明显的细胞毒性效应相比每个代理(图6 (b))。为了评估代理的合作模式测试,数据分析了综合治疗的使用CalcuSyn软件允许我们计算每个组合的组合指数(CI)的药物测试和构建isobolograms。根据软件,综合治疗是添加剂时添加剂,如果,协同。CalcuSyn应用实验数据计算平均每个治疗效果绘制曲线和isobolograms联合治疗(数字7(一)和7 (b))。

如表所示1,七叶树皂苷治疗Panc-1细胞结合吉西他滨导致一个累加效应(主要的范围)。相反,与七叶树皂苷治疗Panc-1细胞结合顺铂导致主要在低价值观是一个协同效应的特征。值得注意的是,协同效应显著依赖于七叶树皂苷和剂量顺铂。而顺铂0.3μM不抑制细胞的生存,影响弱协同结合七叶树皂苷剂量时和增加。有一个更重要的协同效应存在剂量依赖的相关性更高浓度的七叶树皂苷结合时1μM顺铂:CI是< 0.5测试七叶树皂苷剂量。

4所示。讨论

这项研究的结果表明,七叶树皂苷明显减少人类胰腺癌细胞的生长,抑制NF -κB信号通路,敏化的胰腺癌细胞的细胞毒性化疗的效果。一些草药和消炎作用被发现在癌症的预防和治疗有作用。因此,我们假设七叶树皂苷,这是来自七叶树种子和已经表现出抗炎活动(14)可以作为一个有效的治疗胰腺癌细胞,当管理的单独或结合现有的治疗方案。我们的在体外实验表明,七叶树皂苷明显抑制所有的胰腺癌细胞的生长测试(Panc-1, Mia-Paca COLO357,意思是)在剂量依赖性的方式。

的原因之一七叶树皂苷对癌症细胞增殖的抑制效应可能是诱导细胞凋亡也曾被观察到在其他抗癌治疗。我们使用流式细胞仪分析测量的比例sub-G1内容完整的特征和治疗细胞的DNA,细胞凋亡的标志。流式细胞仪分析Escin-treated Panc-1细胞显示凋亡细胞的比例达到10%,20μM剂量和大约50%的细胞凋亡在30岁μM剂量(图2)。类似的数据所表现出的七叶树皂苷诱导细胞凋亡的周et al。33),其他天然产品的好与类似的活动之间的联系。例如,我们表明,姜黄素和增强细胞存活率降低细胞凋亡的诱导肺癌和胰腺癌细胞(33]。诱导细胞凋亡的增加可以部分解释七叶树皂苷抑制作用的细胞生存。

合成细胞死亡的另一个原因可能是对细胞膜的破坏。完整细胞的台盼蓝染色法染色细胞的2 - 3%,这个群体,而增加了这些细胞的比例高达10%的观察后七叶树皂苷20μ治疗(数据未显示)。

众所周知,核factor-kappaB (NF -κB)信号通路中发挥着关键作用在炎症和癌症发展和进展,包括肿瘤细胞增殖、侵袭、血管生成和转移。考虑到证据,七叶树皂苷含有消炎成分(14),我们在NF -评估七叶树皂苷的影响κ蛋白质,如p65、我κB,phospho-IκB。我们的发现这些蛋白的高表达在Panc-1细胞(数字3- - - - - -5)良好的相关性与他人报道(34]。七叶树皂苷治疗降低了胞质及核p65水平(图3),以及我κB和phospho-IκB剂量依赖性的方式(图的水平4)。我们认为,减少p65和我κB由七叶树皂苷可能增加这些蛋白质的蛋白酶体降解的结果证明娃儿藤碱类似物治疗后几位胰腺癌细胞株35]。减少我κBphospho-I的衬底κB,导致phospho-I的减少κB的水平。我们的数据的差别,对这些基因的NF -κB信号转导途径类似于王等人的发现胰腺癌细胞(36]。此外,其他研究[37,38)表明,抑制癌细胞增殖和入侵的天然产品的差别与对这些NF -κB蛋白,核和细胞质p65等。因此,我们的研究结果对NF -κ或许可以解释差别B对这些基因的减少胰腺癌细胞生存后七叶树皂苷治疗和观察到凋亡细胞的比例的增加在目前的实验。

额外的解释七叶树皂苷对胰腺癌细胞的生存的抑制作用可能是下调的细胞周期素D的水平被认为是负责细胞周期进程和细胞增殖39- - - - - -41]。这是支持的发现的显著减少Panc-1细胞后的细胞周期素D水平(图七叶树皂苷治疗5)。

为了避免药物抗性的肿瘤,大多数现代癌症治疗的协议包括几种细胞毒性药物的组合与不同的抗癌作用机制(s) (42]。一些报告相关的chemo-resistance胰腺癌的NF -高的活动κB信号转导通路(43- - - - - -45]。例如,Harikumar et al。46)表明,抑制NF -κB通路的芝麻素导致TNF -诱导细胞凋亡的强化。

因此,我们测试了七叶树皂苷的功效结合化疗药物广泛应用于肿瘤学实践,顺铂和吉西他滨47,48]。这些药物的功效结合七叶树皂苷一直在测试已知适度Panc-1细胞抵抗化疗药物(49]。

正如所料,顺铂和吉西他滨减少Panc-1细胞的生存方式存在剂量依赖的相关性(数据没有显示)。我们现在证明,第一次的综合效应七叶树皂苷与这些药物更有效比单独使用每个代理(图6)。我们分析结果与CalcuSyn软件为了理解的模式的交互测试组合的药物和显示大部分七叶树皂苷与顺铂对胰腺癌细胞协同效应(图生存7)。最大的协同效应(CI = 0.256和0.186)被发现时的最高浓度七叶树皂苷(10和15μM)与顺铂的最高浓度(3相结合μ米),而协同效应较低(CI = 0.454)或几乎添加剂(CI = ~ 0.8)在其他组合。合并后的效果是添加剂的组合的最小浓度七叶树皂苷(5μ米)与顺铂浓度较小。相同的七叶树皂苷治疗结合分析吉西他滨只展示了一个累加效应(CI = ~ 1.0)对细胞生存(图7)。测试的药物组合的活动的差异可能是由于不同的化疗药物的抗癌机制活动使用。顺铂是一种烷化剂,诱发细胞死亡导致DNA交联,而吉西他滨是一种嘧啶抗代谢物,有助于抑制DNA合成。的高功效七叶树皂苷和观察顺铂组合的部分原因可能是高的比例增加sub-G1细胞后(图七叶树皂苷治疗2)和已知的顺铂引起DNA损伤。

最后,胰腺肿瘤细胞的chemosensitization似乎介导通过七叶树皂苷修改信号分子的能力,包括细胞增殖蛋白,如细胞周期素D和NF -的成员κB信号通路,所述的白藜芦醇Gupta et al。50),其在体外研究发现,白藜芦醇抑制人类天竺鼠胰腺癌细胞株的增殖,主体性吉西他滨的凋亡作用,并抑制NF -的本构激活κB和bcl - 2的表达,Bcl-xL, cox - 2,细胞周期蛋白D1, MMP-9和VEGF。

5。结论

我们发现七叶树皂苷治疗胰腺癌细胞存活率降低,诱导细胞凋亡,减少了NF -κB信号转导途径,导致胰腺癌细胞化疗药物的敏感。七叶树皂苷的进一步转化研究需要评估其作为辅助治疗在临床设置的代理。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究支持的爱德蒙本杰明•德•洛希尔基金会和驱虫苋Kadish Schermeister禀赋。

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