文摘
线粒体是细胞内主要为燃料发电位置;然而,他们不仅仅是发电厂,但参与一系列的其他细胞内功能包括氧化还原体内平衡调节和细胞命运。的线粒体功能障碍会导致氧化应激的各种疾病的潜在因果因素包括神经退行性疾病、糖尿病、心血管疾病和癌症。摘要生成活性氧(ROS / RNS) /氮物种在线粒体氧化还原某些线粒体蛋白质的监管角色,将讨论对细胞命运的影响。在线粒体功能障碍的现状我们理解病理状态和如何治疗目的的目标他们也将简要回顾。
1。介绍
线粒体是细胞内主要的位置生成三磷酸腺苷(ATP),燃料细胞的代谢需要,因此被称为细胞的发电厂。能量的形式存储在磷酸键,当ATP水解二磷酸腺苷(ADP)来满足需求的能源要求细胞过程。通过细胞呼吸ATP生成,包括一系列的化学反应称为三羧酸(TCA)周期和发生在线粒体的氧化磷酸化;因此,线粒体在细胞的新陈代谢起到至关重要的监管作用[1]。然而,线粒体是远远超过只是电力供应商。他们也参与许多其他细胞功能,包括钙信号(2),血红素(3和类固醇合成4),调节膜电位(1],扩散[5)或细胞凋亡(6),和氧化还原体内平衡的维护7),这些只是其中一部分。线粒体是生产自由基物种的主要网站,包括活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)的方法。一方面,自由基物种为适当的细胞信号是不可或缺的;另一方面,过度生成活性氧导致细胞/组织损伤和死亡。摘要底层机制生成自由基物种的线粒体和线粒体蛋白质如何作为氧化还原监管机构将主要关注的。在过去的十年里,越来越多的证据出现点活性氧的作用关键调解人的细胞增殖和细胞死亡之间的平衡8- - - - - -10]。因此,线粒体在细胞死亡的参与,尤其是从中的视图,通过操纵氧化还原millieu线粒体调节细胞死亡也会了。由于线粒体的基本监管作用,干扰功能的完整性将导致细胞功能障碍导致各种病理状态,甚至死亡。因此,很好地理解基本的线粒体生物学将有助于设计更好的治疗疾病管理。
2。线粒体功能
2.1。线粒体结构和代谢
2.1.1。线粒体结构
线粒体是至关重要的维持生命的98%左右我们呼吸的氧气被线粒体对能源生产。为了理解线粒体生物能学的基本原理,有必要先简要概述它的结构。线粒体,认为从一个细菌祖和拥有自己的线粒体DNA池(11),由两个膜系统有界,包括外部和内部膜,和之间的空间被称为膜间隙;然而,两层膜偶尔接触到彼此形成交叉的复合物。与多个向内折叠内线粒体膜,称为嵴哪幢房子包围的线粒体酶,作为线粒体和细胞质之间的主要障碍,因为它在很大程度上是不透水,从而防止小分子和离子物种进入线粒体基质(1]。
2.1.2。三羧酸循环和电子传递链
三羧酸(TCA)周期和电子传递链导致线粒体的酶组件的关键。过程中碳基质分解成乙酰辅酶a,减少等价物(NADH和FADH)生产,然后喂给电子传递链组成的复杂的我(NADH脱氢酶),复杂的二世(琥珀酸脱氢酶),复杂的三世(泛醌细胞色素c还原酶),复杂的IV(细胞色素c氧化酶)。电子从减少等效复合体I和II,分别,然后传递给ubisemiquinone穿梭到复杂三世其次是复杂IV通过细胞色素c。与此同时,一个质子电化学梯度时生成质子转移在内部的线粒体膜成膜间隙耦合的电子转移复合物,III, IV。这被称为proton-motive力,生成线粒体跨膜电位,这通常是负150 - 180 mV与细胞质中。质子通过质子的涌入把F1F0ATP合酶,这力量,是化学反应耦合ADP磷酸化ATP (12]。一个电致运输车,腺嘌呤核苷酸移位酶(蚂蚁),然后传输线粒体ATP的能源要求细胞过程发生的地方1]。
2.2。线粒体和氧化还原体内平衡维护
2.2.1。线粒体活性自由基的来源
活性氧(ROS)
线粒体是自由基的主要来源物种生产以来未配对电子是在氧化磷酸化的过程中生成的。减少部分未配对电子的分子氧导致的生产超氧化物阴离子的活性氧(ROS)和容易转化为过氧化氢(H2O2)由镁超氧化物歧化酶(MnSOD)居住在线粒体矩阵。H2O2可以随后转化成高度活性氧,氢氧自由基吗通过芬顿反应(7]。与H2O2,不扩散跨膜,因此很容易产生的矩阵,MnSOD至关重要的活动,防止氧化损伤的线粒体基质成分。
虽然,众所周知,ROS可以作为氧化磷酸化的副产品,生成问题的特定站点(s)以及电子传递链负责ROS生成一直是一个热议的话题。传统上认为,在生理条件下,复杂的我是线粒体活性氧的主要网站生产,矩阵方面产生并迅速dismutated H2O2(13,14]。此外,复杂的三世也被报告为一个网站生产(15,16]。这是表明缺血性和凋亡的条件下,生产触发复杂三世。这可能通过抑制复杂IV以及减少电子传递链的安装缺氧事件的压力(17]。在最近的一个评论(18),每个复杂的相对贡献生产已经明确量化复合体I(生产矩阵)和III(生产矩阵和膜间隙)拥有最大的最大的能力而复杂的二世通常可以忽略不计。
的另一个主要来源的活性氧产量细胞NADPH氧化酶(Nox)家族蛋白质,酶复合物的催化分子氧NADPH的电子转移,产生和H2O2。线粒体和NADPH氧化酶的相对贡献定量细胞活性氧产量预计将很大程度上取决与一个细胞到另一个类型。在特定的细胞包括吞噬中性粒细胞以及nonphagocytic成纤维细胞、血管平滑肌细胞和内皮细胞,细胞活性氧的生产主要是由NADPH氧化酶(18- - - - - -20.]。最近报道,氮氧化物的亚型,Nox4,表达在大鼠肾皮质线粒体(21),心脏细胞(22,23],mitochondria-enriched重膜分数的慢性粒细胞白血病细胞凋亡蛋白过表达bcl - 2 (CEM / bcl - 2) (24]。Nox4表达式被证明与dihydroethidium染色。Nox4-transgenic小鼠线粒体蛋白质的半胱氨酸残基也更氧化(23]。然而,没有直接和具体的测量Nox4线粒体的活动。与此同时,细胞质Nox4可能参与PKC的激活ε,mitoK三磷酸腺苷和调制的硫氧还蛋白2活动导致redox-sensitive upregulation线粒体活性氧的生产通过电子传递链25]。除了电子传递链和氧化氮的家庭,在线粒体的其它数家网站也被报告生成丙酮酸脱氢酶、α-ketaglutarate脱氢酶(26),glycerol-3-phosphate脱氢酶、脂肪酸β氧化(18]。
最近,新的发现支持线粒体的概念闪光获得了更多的兴趣和揭示线粒体动力学的一些未知的方面。瞬态量子闪光观察的细胞如肌肉细胞和神经元在活的有机体内他们与线粒体通透性转换孔注射(mPTP药物),提出了一种新的方面的生理ROS生产(27- - - - - -29日]。
活性氮物种(RNS)
除了ROS生成,有证据显示线粒体特定的表达一氧化氮合酶(NOS)导致生产。这是在1997年第一次描述了Ghafourifar级从孤立的线粒体生成时富含钙和线粒体潜在下降的一些治疗线粒体(30.]。另一组提供更直接的证据,显示图像的钙监管生产permeabilized线粒体内的细胞,通过使用敏感的发色团,daf - 2 (31日]。
的影响代线粒体功能仍存在争议,很大程度上取决于数量产生以及产生的条件。它已经表明,线粒体呼吸可以部分地抑制水平即使是适度的导致线粒体ROS增加生产。这也导致线粒体去极化导致线粒体钙吸收减少(32]。的抑制作用对线粒体呼吸证明主要是由于失活的细胞色素c氧化酶(复杂IV) [33- - - - - -40),电子传递链的病原反应步骤。是一把双刃剑,证明在线粒体的生物起源中扮演一个角色,被刺激的吗一代通过cGMP-dependent upregulation PGC1α表达式,进而增加mtTFA的表达和NRF-1导致增加线粒体生物合成脂肪细胞和肝细胞中观察到41]。另一组也表现出的生理作用代在线粒体质量监管内皮-合酶(以挪士)缺乏小鼠线粒体酶[显示缺陷42]。此外,保护作用在线粒体和细胞也观察到缺血/再灌注(I / R)损伤(晚期预处理)。有人建议,部分暂时抑制复杂我可能参与这种效应通过抑制ROS在再灌注破裂。此外,治疗饮食无机硝酸盐或亚硝酸盐或管理S-nitroso-2-mercaptopropionyl甘氨酸(SNO-MPG)授予心脏保护对各种细胞蛋白质的损伤通过临时S-nitrosylation目标(43]。
相反,在某些病理刺激,过度生产可能会导致严重的组织损伤。几组表明,在高浓度的与氧浓度相对较低,可以抑制导致增加呼吸生产,这将与自由膜扩散反应形成一个更活性自由基,过氧亚硝基(ONOO−)。过氧亚硝基也可以通过另一种路线通过硝酰离子的反应(没有−)和分子氧(44]。硝酰离子可以来自通过一个电子还原电子给体包括细胞色素c [45)或泛醇(46]。由于线粒体跨膜扩散的能力,ONOO−会导致线粒体氧化损伤的关键部件通过氧化、硝化、和/或亚硝化作用。例如,硫醇在复杂我可以氧化形成的S-nitrosothiol导数和失活的复杂47- - - - - -49]。复合体II和V也被ONOO灭活−(34,44,48- - - - - -53]。MnSOD,矩阵抗氧化酶,也是硝化的目标导致其酶活性下降(54]。腺嘌呤核苷酸移位酶(蚂蚁)55),肌酸激酶(56],烟酰胺核苷酸transhydrogenase [57),顺乌头酸酶(58),和组件的吡啶nucleotide-dependent钙释放通路(59)都是ONOO的目标- - - - - -。因此,ONOO−具有深远影响线粒体代谢,钙稳态和线粒体通透性转换孔(42]。此外,ONOO−可以分开以挪士,导致开关来生产和增加线粒体ROS水平(42,60]。
特别注意,一氧化碳(CO)、内生气体由血红素加氧酶(HO)催化血红素降解,能够诱导活性氧的生产和RNS由于其高度的亲和力降低过渡金属如铁2 +。例如,它绑定到复杂的IV和减缓电子分子O的终端传输速率2导致增强生产(61年]。
2.2.2。线粒体氧化还原调控
由于线粒体活性氧的主要来源生产,也就不足为奇了他们与抗氧化防御装备精良,包括大量的谷胱甘肽,谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽还原酶,MnSOD,过氧化氢酶和硫氧还蛋白系统1,62年]。
虽然过多的活性氧水平将导致蛋白质氧化和脂质过氧化造成损害线粒体膜,蛋白质和DNA,尤其是当线粒体DNA与组蛋白有关,不保护低水平的ROS已经被证明是重要的信号分子7,63年,64年]。一个新的概念是现在新兴的线粒体ROS生产可能是高度管制的生理线粒体功能和潜在的分子机制正在逐渐发现了(7]。摘要少数线粒体蛋白质作为氧化还原监管机构将讨论为例,包括抗凋亡蛋白bcl - 2,细胞色素c氧化酶(COX),和小GTPase Rac1。
bcl - 2对线粒体ROS生成及其影响
bcl - 2,凋亡的bcl - 2家族成员之一驻留在线粒体外膜蛋白(65年),最出名的是它能够抑制凋亡执行,也就是说,形成人类,防止形成的低聚proapoptotic bcl - 2家族成员,因此得罪诱导线粒体外膜透化作用(MOMP) [66年]。然而,最近的证据指出,bcl - 2生物氧化还原调控的一个新的方面。bcl - 2氧化还原调控的参与Hockenbery等人第一次证明了bcl - 2过度保护对ROS-induced凋亡[67年]。后不久,其他研究也显示bcl - 2对不同的防护能力ROS触发器(68年- - - - - -73年]。然而,bcl - 2本身是后来发现拥有没有内在抗氧化能力(74年)暗示,而其超表达间接诱发细胞抗氧化能力的增强,当他们经历明显的氧化应激(66年,75年)支持的,这是发现Bcl-2-mediated保护与upregulation细胞酶和非酶的抗氧化防御系统机械包括谷胱甘肽过氧化氢酶和NAD (P) H (74年,76年- - - - - -79年]。最近,一个清晰的bcl - 2对其调节氧化还原状态的能力是新兴的,和一个prooxidant bcl - 2在正常生理状态建立的作用[77年,80年- - - - - -84年]。基于此prooxidant bcl - 2的属性,这意味着增强抗氧化能力与bcl - 2表达降低可能观察到的适应性反应慢性但轻度氧化细胞内环境(70年,74年,76年,79年,83年),这是一线防御急性氧化侮辱的事件保持生存的阈值优化细胞内ROS水平66年,75年,81年,85年]。
底层机制bcl - 2如何发挥其prooxidant活动,然而,尚未完全阐明。首先假设prooxidant环境在bcl - 2 overexpressing线粒体氧化磷酸化的动力学的改变造成的。增加观察线粒体大小和内容关联矩阵和bcl - 2超表达这表明电子给体的数量的增加和后续的机会增加电子泄露电子传递链的形成(77年,86年]。然而,确切的机制bcl - 2表达水平与线粒体大小和矩阵中没有解决上述研究内容。最近,我们的团队建立了bcl - 2生成intramitochondrial固有的能力通过在肿瘤细胞线粒体呼吸。增加线粒体耗氧率和细胞色素c氧化酶(COX或复杂IV)活动中观察到bcl - 2 overexpressing细胞(81年,85年,87年]。似是而非的是线粒体呼吸率的增加会增加电子通量在电子传递链和泄漏的概率增加的电子在分子氧从而导致增加生产。事实上,要么沉默的bcl - 2与bcl - 2核或功能抑制BH3模仿,HA14-1,在这些细胞中,逆转以及耗氧率水平(81年]。这是进一步观察到线粒体呼吸速率和支持的水平与bcl - 2表达水平在不同肿瘤细胞系与各种内生bcl - 2水平(85年]。值得注意的是,bcl - 2超表达促进了考克斯Va、Vb的线粒体定位核编码的第四子单元的复杂,这就可以解释第四显著增加复杂的活动在这些细胞(85年];之前它已经表明,线粒体水平的考克斯Vb与考克斯全酶活动(88年]。需要特别注意的,增加了释放bcl - 2诱导的超表达似乎矛盾的我们在前面部分提到的抑制等也会造成释放。然而,前者发生由于增加电子通量在电子传递链和泄漏的概率增加的电子在分子氧还原而后者是抑制的结果一步等导致促进氧的反应与积累的还原剂(89年]。
最近,我们的团队已经确定了另一个功能球员Bcl-2-mediated prooxidant状态,小GTPase Rac1 [24]。Rac1是参与NADPH氧化酶的组装和激活复杂导致生产。它第一次被发现,引入显性负突变Rac1N17中和的prooxidant活动bcl - 2 (82年]。后来,这两个蛋白质之间物理交互观察肿瘤细胞的线粒体外膜可以阻止与BH3模仿和bcl - 2 BH3域肽。的intramitochondrial生产在bcl - 2 overexpressing细胞也逆转了BH3肽,也可以通过压制或功能抑制Rac1 [24]。
这些数据提供了存在的证据功能复合体在线粒体内涉及bcl - 2,但交互作用的确切机制和破坏这些交互(s)会如何影响细胞的命运仍有待阐明。当然,除了上述蛋白质,有许多其他监管机构作为线粒体氧化还原细胞抗氧化防御机制包括主转录因子,转录因子NF-E2-related因子2 (Nrf2),它被激活细胞氧化应激条件下如谷胱甘肽耗竭、,nitrosative压力(90年- - - - - -92年]。有趣的是,最近的一篇论文提供了第一个证据,激活Nrf2也可以上调bcl - 2 (93年]。
2.3。线粒体和细胞命运的监管
由于线粒体基本能源发电机,严重损害线粒体将不可避免地导致细胞功能障碍。一旦离子梯度和胞内渗透性无法维持,细胞将会膨胀并通过死亡过程称为坏死(94年]。然而,对于一些细胞,它们生存在ATP生成合理从糖酵解即使完全抑制线粒体呼吸1,95年,96年]。除了死亡被动当ATP供应失败时,细胞也可以积极进行“自杀”项目通过mitochondria-mediated凋亡通路在妥协在线粒体外和/或内膜通透性(97年]。此外,还有另一种形式的细胞死亡命名自噬,这降解细胞细胞器和蛋白质促进生存或死亡取决于压力条件。各种研究表明活性氧和线粒体自噬调控的参与98年,99年];然而,由于空间的限制,它不是综述。
2.3.1。细胞凋亡
过去两个十年左右的时间,线粒体被广泛研究的重要作用在定义之间的平衡细胞生命和死亡。它在1994年首次证明,细胞色素c,一旦它被释放从线粒体膜间隙,可以启动一个酶级联的细胞自我毁灭。其他死亡放大因素,如细胞凋亡抑制剂(IAP家族,防止意外半胱天冬酶激活大概),smac或暗黑破坏神(抑制iap允许凋亡级联进行),procaspase-9, AIF(黄素蛋白细胞凋亡诱导因素)也公布了参加死亡执行路径(97年]。
2.3.2。氧化还原状态在细胞命运决定
尽管大量的细胞ROS绝对是有害的,新兴的证据已经证明了,当他们出现在非杀伤性的浓度,它们可以作为增殖和/或生存信号(8]。一个轻微的增加已被证明具有生存优势下的肿瘤细胞凋亡触发器(8,10,One hundred.- - - - - -103年]。此外,它已经证明了我们组细胞的命运是严格监管的比值的函数和H2O2。倾斜的平衡两个活性氧导致生存信号,而相反的糖分会让细胞凋亡触发器(8- - - - - -10]。确凿的轻微prooxidant地位的生存优势,bcl - 2可以导致的凋亡活性诱导intramitochondrial不在经典里的能力生产。事实上,bcl - 2 BH3肽,逆转prooxidant Bcl-2-overexpressing肿瘤细胞,这些细胞致敏药物引起的细胞凋亡。类似地,沉默或药物抑制Rac1也妥协intramitochondrial Bcl-2-induced增加水平导致敏感的肿瘤细胞凋亡触发器(24]。
3所示。线粒体功能障碍的病理和治疗的目标
线粒体作为细胞内ROS主要生产商之一,已经呈现时容易受到氧化损伤抗氧化防御机制无法满足他们的ROS清除任务;因此,他们参与多种疾病的病理包括神经退行性疾病、糖尿病、心血管疾病和癌症(104年- - - - - -114年]。
3.1。神经退行性疾病
ROS-mediated线粒体功能紊乱和细胞凋亡已证明是因果因素等神经退行性疾病的病理帕金森病(PD),阿尔茨海默病(AD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。氧化损伤,由丙二醛(MDA)和4-hydroxynonenal (4-HNE),已确定病人诊断为帕金森病(黑质),广告(海马和皮层)以及肌萎缩性侧索硬化症(脊髓液)115年- - - - - -118年]。铁的水平也发现PD患者的黑质升高,这可以作为催化剂芬顿反应产生的羟基自由基(119年- - - - - -121年),而抗氧化防御酶的活动,如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和还原酶(GR)、超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)是减少患者的受影响的大脑区域广告(117年,122年,123年]。同样,PD患者证明减少谷胱甘肽水平的黑质多巴胺能神经元的(118年,119年,124年]。
转基因动物,神经退行性疾病发展利用模型来阐明氧化应激的角色在这些疾病的发病机理。港一个ALS-linked突变CuZnSOD基因转基因小鼠显示8-OHdG逐渐累积的现象,最好的标记的DNA氧化损伤,在腹侧角神经元。这个标记的免疫反应性表明存在线粒体DNA的氧化损伤脊髓运动神经元从疾病的早期阶段,并可能导致后续运动神经元死亡(125年]。GPx缺陷小鼠的在另一个模型,N-methyl-4-phenyl-1管理,2,3,6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)多巴胺能神经元变性导致增强毒性指示ROS的参与早期PD的发病机制(126年]。Triple-transgenic老鼠模仿广告发展人类也表明谷胱甘肽水平降低和维生素E以及增加脂质过氧化的程度在淀粉样阶段β(一个β)的发病前寡聚化β斑块和神经纤维缠结127年]。
自氧化应激造成损耗的细胞抗氧化剂谷胱甘肽发生在神经退化的早期阶段,很多努力一直致力于研究抗氧化剂对抗氧化应激的影响和保护线粒体的完整性对神经退行性疾病的治疗。抗氧化剂的几个例子已经证明减弱疾病进展将在下面讨论。
姜黄素
姜黄素是一种多酚,属于姜家人(姜科)。姜黄素治疗的多巴胺能神经元细胞和小鼠恢复谷胱甘肽池,防止氧化应激和保护线粒体复杂我活动,从而表明其疗效在治疗PD (128年]。姜黄素的保护作用也被证明对MPP全身的(+)细胞毒性和细胞凋亡的upregulation bcl - 2表达和恢复线粒体膜电位(129年]。此外,tetrahydrocurcumin (THC),姜黄素的代谢物,已被证明能够防止β全身的ROS破灭,保护线粒体膜电位,防止细胞凋亡蛋白酶活化在初选鼠海马文化(130年]。
除了氧化应激,nitrosative压力,主要由活性氮物种OONO等(RNS)−PD发展也是至关重要的诱导线粒体功能障碍通过抑制大脑线粒体复杂我活动,线粒体膜电位的下降,和妥协的线粒体的完整性。的glutamoyl二元酸酯bioconjugate姜黄素已被证明恢复复杂的活动,防止蛋白质硝化(131年]。
Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG)
EGCG是最丰富的多酚中发现绿茶。除了iron-chelating财产,儿茶素的抗氧化能力已经证明在线粒体水平不仅提高了活动的柠檬酸循环酶等复合物也上调抗氧化系统在大脑年龄(132年]。EGCG也已被证明能够提高SOD的活性和过氧化氢酶在小鼠纹状体133年]。upregulation背后的分子机制的抗氧化防御机制是由于EGCG的诱导能力Nrf2活性,抗氧化和二期主转录因子解毒酶(134年]。
虽然这些分子展示保护作用在神经退行性疾病的动物模型,其有利影响人类尚未在临床试验中得到了明确的论证,可以想象由于困难在穿透血脑屏障;因此很多努力目前在发展中更好的交付系统特定的目标,特别是线粒体,其药理作用主要是需要增加治疗效果(135年- - - - - -138年]。
3.2。糖尿病、糖尿病并发症、心血管疾病
尽管糖尿病(DM)是一种异构的、多因子的慢性疾病,它可以表示,毫无疑问,DM与急性和连续生产过剩的活性氧和线粒体损伤的特征。DM也有慢性炎症,进一步削弱了细胞内的抗氧化防御。降低水平的抗氧化剂如谷胱甘肽、维生素C和E是糖尿病患者中观察到139年,140年]。功能障碍的线粒体ROS复杂的我和后续增产与抗氧化剂的水平下降和膜电位在糖尿病患者已报告(141年]。风险因素如衰老、肥胖和不健康的饮食导致的氧化环境损害胰岛素信号和线粒体功能导致糖尿病的发展,以及随之而来的高血糖反过来有助于维护和发展的整体氧化应激通过糖化等机制的抗氧化酶(111年)和生产过剩的由线粒体等,进而激活多种促炎信号(111年,142年- - - - - -144年]。
线粒体氧化磷酸化的故障被认为是主要的罪魁祸首之一在糖尿病并发症的发展,如肾功能不全(145年]。此外,据报道,活动和抗氧化酶的表达降低糖尿病微血管疾病(146年,147年)和一个特定的多态MnSOD基因与糖尿病肾病发展(148年]。过氧化氢酶过度的保护作用也被证实在2型糖尿病肾病的实验模型,从而暗示H2O2(149年]。大多数2型糖尿病患者胰岛素抵抗也表现出患心血管疾病的风险显著升高(CVD) (150年]。人类动脉粥样硬化样本显示更高的线粒体DNA损伤的程度,这与更大的活性氧产量。apoE-null老鼠,线粒体损伤已被证明在动脉粥样硬化的发展。在同一模型中,杂合的MnSOD不足也会增加血管线粒体功能障碍(151年]。
自氧化应激一直认为是一个主要因素对糖尿病的发病和进展,糖尿病并发症,心血管疾病,需要消除活性氧特别是来自线粒体是治疗的重要性152年]。尽管经典抗氧化剂如维生素C和E没有显示显著改善疾病条件下(153年),最近的报告显示,子群的2型糖尿病患者与结合珠蛋白(Hp) 2 - 2基因型可以受益维生素E补充说明定制治疗方案对不同子组的病人可能更有利154年,155年]。MitoQ是一种抗氧化剂,有选择性地针对线粒体和积累由于共价连接的亲脂性的triphenylphosphonium阳离子(156年]。MitoQ政府isn2 (+ /) (AkitaJ)提高了小鼠肾小管和肾小球功能,降低尿白蛋白水平和间质纤维化暗示其疗效在治疗糖尿病肾病(157年]。
3.3。癌症
3.3.1。Prooxidant致癌作用的理论
我们在前一节中讨论2.3。2氧化还原状态如何影响细胞命运决定,有些线粒体蛋白质可以作为氧化还原介质。在过去的十年中,我们的团队一直致力于底层机制和转化氧化还原信号在致癌作用的重要性。我们建立了细胞的命运是严格监管的比值的函数和H2O2。倾斜的平衡两个活性氧导致生存信号而相反的糖分会让细胞凋亡触发器(8- - - - - -10]。
3.3.2。线粒体在癌症治疗的目标
由于线粒体能量代谢的主要监管机构,ROS生产和细胞命运158年),因此针对线粒体引起细胞死亡将是一个不错的策略在癌症治疗特别是在上游那些癌细胞凋亡信号异常(159年]。此外,生物能量学是非和癌细胞之间的差异带来的选择性和特异性靶向小分子代理所需的癌细胞的线粒体。例如,亲脂性的阳离子优先积累癌细胞线粒体基质的由于他们的增加导致的线粒体膜电位增加糖酵解率比正常同行(160年,161年]。此外,癌症细胞糖酵解的成瘾ATP供应,称为Warburg效应,也使他们更容易受到凋亡诱导细胞生物能量学途径介入时,(161年]。
直接针对线粒体等
因为线粒体等是至关重要的能源生产和活性氧生成,有大量的癌症疗法(直接代理目标等106年]。农药鱼藤酮是一种自然派生的疏水性,结合线粒体复杂我不可逆转导致堵塞,使其失去活性的氧化磷酸化和增加活性氧生成(162年,163年)最后凋亡诱导(164年- - - - - -167年]。鱼藤酮的疗效已被证明在人类乳腺癌细胞(168年),神经母细胞瘤(169年),早幼粒细胞白血病(170年),和人类b细胞淋巴瘤(167年]。他莫昔芬和雌二醇也被报道在黄素单核苷酸的复杂我失败导致线粒体独立于雌激素受体(171年乳腺癌细胞,尤其是MCF-7它莫西芬可以诱导活性氧的增加水平,降低线粒体膜电位和细胞色素c的释放172年]。3-nitropropionic酸毒素存在于真菌和植物可以共价结合复杂二世(173年- - - - - -175年)及其毒性肿瘤细胞与细胞能量枯竭和氧化应激的产生H2O2,OONO−(176年,177年]。此外,维生素E的模拟,α琥珀酸生育酚(α——)能够干扰泛醌结合位点复杂二世(178年导致细胞周期阻滞和细胞凋亡在许多癌症细胞系建立不同的起源以及在活的有机体内实验动物模型(179年- - - - - -185年]。虽然α——很大程度上已被证明是无毒的正常组织(183年),它的效率还没有测试在人类癌症患者由于困难在政府186年]。抗霉素A是一种产生的次生代谢物链霉菌属kitazawensis(187年),结合复杂三世的气网站(188年,189年)导致崩溃的质子梯度(188年],ROS生产、细胞凋亡[190年]。Fenretinide是维甲酸的合成模拟能够表达下调复杂第三第四单元mRNA水平下降导致复杂的第四活动(191年]。Fenretinide通过生产ROS升高,凋亡细胞色素c的释放,诱导线粒体通透性转换(192年,193年),可以通过添加抗氧化剂(194年,195年]。很可能fenretinide抑制复合物的至少一个沿着等,虽然具体prooxidant机制尚未阐明(194年,196年]。在活的有机体内疗效的fenretinide carcinogen-induced或证实了异种移植动物模型(197年]。
直接针对线粒体等癌细胞的线粒体ROS增加生产导致这些糖酵解成瘾的易感性增加细胞凋亡诱导。然而,临界点时要考虑使用线粒体呼吸是他们的“毒药”在活的有机体内毒性和治疗指数。正如上面所讨论的几乎一半的研究未能实际演示代理是非细胞无毒性在活的有机体内除了α——和fenretinide。
bcl - 2家族蛋白的直接目标
除了针对线粒体等,还有一个特别感兴趣的组蛋白由于其监管角色在细胞凋亡、bcl - 2家族。我们已经讨论了在部分2.2.2和2.3。2职业之间的比例和凋亡的bcl - 2家族在细胞命运的决定是至关重要的。此外,bcl - 2,凋亡的家庭成员和居民线粒体的蛋白,能够调节氧化还原状态可用于癌症治疗。有前景的治疗策略,旨在克服bcl - 2表达的问题(这发生在许多癌症)包括bcl - 2反义和BH3模仿最近由我们组(66年]。此外,治疗膜活性片段proapoptotic成员伯灵顿也可以诱导细胞凋亡的肿瘤细胞(198年]。
间接针对线粒体凋亡通路
有另一组药物,并不直接针对线粒体而是调节线粒体蛋白质和/或诱导活性氧的生产导致感应内在线粒体凋亡通路的癌细胞。这些包括临床使用诸如伊立替康化疗,topotecan [199年),依托泊苷(200年),长春花碱(201年),和三氧化二砷(202年],目前诱导线粒体凋亡通路以及进行临床评估,如桦木酸(203年),姜黄素(204年],喜树碱衍生物[199年],triapine [205年],桦木酸和triapine-induced凋亡归因于ROS生产。
4所示。结束语
线粒体是细胞的能量代谢的重要监管机构,氧化还原内稳态,和细胞命运的决定,和他们的功能障碍不可避免地会导致各种病理状态包括神经退行性疾病、糖尿病、心血管疾病和癌症在本文简要地讨论了。氧化应激是大多数潜在的因果因素如果不是所有上面列出的疾病;因此,治疗策略,旨在控制氧化还原代谢代表有前途的选择,已经和仍将有针对性的药物开发的中心舞台。