文摘
流行病学研究表明,血清甘油三酯(TG)水平与癌症发展的风险,包括结肠癌和胰腺癌,及其癌前病变。因此,它假定血清TG发生过程中起着重要的作用,和关键酶脂蛋白脂肪酶(LPL),催化水解的等离子TG,因此可能参与其中。失调LPL的报道为许多人类疾病,如动脉粥样硬化、chylomicronaemia,肥胖和2型糖尿病。最近,据报道,LPL基因缺陷,如由于染色体8第22位损失,LPL基因多态性,其启动子区域基因的表观遗传变异,增加患癌症的风险,特别是在前列腺癌。在动物实验中,高血清TG水平似乎促进零星/ carcinogen-induced创世纪的结肠直肠癌和胰腺癌。有趣的是,LPL诱发的肿瘤抑制的影响,如PPAR配体,没有- 1886,消炎痛,已经在动物模型。此外,最近的证据表明,LPL在炎症中扮演重要的角色和肥胖意味着这是一个适当的通用目标chemopreventive和化疗药物。
1。介绍
高热量的饮食和身体活动低,所谓的“西化”的生活方式的一部分,与乳腺癌的发病率升高,结肠、肝脏、胰腺、前列腺癌。此外,他们也与肥胖的风险,2型糖尿病和血脂异常。世界癌症研究基金会和美国癌症研究所评估身体脂肪和癌症之间的因果关系,并为角色提供了强有力的证据,如colorectum和胰腺癌症(1]。在日本,超重和肥胖(体重指数≥25)据报道,与癌症相关的特定的器官,如colorectum(男性),绝经后乳腺癌(女),肝脏在个人积极的丙型肝炎病毒感染(2- - - - - -4]。
更大的身体肥胖是代谢综合征的一个主要危险因素,表现为症状的组合,如血脂异常(甘油三酯(TG)水平升高或低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇),高血压,空腹血糖水平升高。高甘油三酯血症与结肠癌的风险有关日本男性()和超重与患乳腺癌的风险()[5]。此外,大多数流行病学研究,包括我们自己的,一直显示,血清TG水平与结直肠腺瘤的风险,相关的前驱病变结肠直肠癌(6- - - - - -11]。因此,它假定血清TG可能发生过程中发挥重要作用,关键酶脂蛋白脂肪酶(LPL),催化水解的等离子TG,也可能参与进来。在本文中,我们关注的角色LPL在癌症发展和进一步讨论可能的癌症预防/治疗方法。
2。功能、结构和LPL基因调控
2.1。LPL的功能和结构
LPL在脂质代谢中发挥着重要作用的酶水解负责TG组件在乳糜微粒流通和极低密度脂蛋白(VLDL)通过绑定与载脂蛋白C2 (12,13]。因此,降低或缺乏LPL表达与高脂血症(14,15]。LPL酶本身是由两个结构不同的地区。伴域负责催化,催化中心由三个氨基酸(丝氨酸132年,Asp156年,他的241年)。LPL的carboxy-terminal域所需的绑定脂蛋白衬底(3,16- - - - - -18]。
2.2。LPL基因表达及其调控
人类的LPL基因位于染色体8第22位和10个外显子组成19]。LPL在全身广泛表达,但尤其是在脂肪组织和骨骼肌(20.,21),是由荷尔蒙和炎症刺激,如胰岛素(22,23),糖皮质激素(24,25)、肾上腺素(26)、肿瘤坏死因子(TNF)α(27,28),转化生长因子(TGF)β(29日)和白介素(IL) 1β(27]。
LPL表达的转录和转录后的控制。基本启动子活性已被证明是由oct - 1和NF-Y绑定图案30.,31日),5′-CCTCCCCC-3′主题,这与Sp1和Sp332]。感应的LPL基因转录是由过氧物酶体扩散国的反应元素(PPRE)和负责任的元素绑定到固醇调节元件结合蛋白(如)33,34]。胰岛素的作用LPL表达式是转录后的控制的一个例子,建议增加的激素LPL通过信使rna信使rna水平稳定(23,35]。
3所示。LPL和癌症之间的关系:人类的研究
3.1。LPL和合成普遍的疾病
LPL报道扮演关键角色在许多人类疾病,如动脉粥样硬化、肥胖、2型糖尿病、chylomicronaemia,阿尔茨海默氏症和恶病质(15]。特别是,LPL基因缺陷的原因是I型高脂蛋白血症(家族hyperchylomicronemia) [36]。纯合子的不足LPL在人类中是罕见的,但杂合的缺乏是大约3%的患者中观察到不同种族背景(37,38]。虽然这些人血清水平升高高密度脂蛋白胆固醇(TG和下降的39),目前尚不清楚他们是否在增加动脉粥样硬化的风险,缺血性心脏病、2型糖尿病和癌症。有一个报告LPLS447X突变与风险更高的胰腺钙化和脂肪痢hyperlipidemic胰腺炎(40]。自从LPL提供了组织的脂肪酸和脂肪酸引起胰岛素抵抗,LPL基因缺陷可能影响葡萄糖代谢。然而,无论是杂合的LPL缺乏降低血浆葡萄糖水平仍然是有争议的。一篇论文描述了降低血糖水平,但两人并没有发现影响与LPL完整的人类(41- - - - - -43]。另一方面,据报道,糖尿病控制不佳经常有血脂异常患者由于缺陷LPL酶活性(44]。
3.2。影响染色体8第22位损失和LPL基因多态性对癌症的风险
变更在基因组DNA,如点突变和缺失/放大或表观遗传变化如CpG岛甲基化和组蛋白修饰,可以诱导基因表达异常,这对于肿瘤抑制基因或致癌基因可能最终导致致癌作用。人类的LPL基因被映射到染色体8第22位和先前的研究在杂合性丢失(LOH)在结直肠肿瘤建议一个假定的肿瘤抑制基因可能位于染色体的短臂上8,即8 p22-p21.3。损失8 p23.1-22报道也是一个重要的阶段起始或促进肝细胞癌发展也可能在前列腺癌最常见的染色体改变45]。人们已经发现,删除LPL在68%(52/76)的局部前列腺癌鱼分析(46]。进一步的报道,可能有一个或多个染色体区域8 p23.1-8p21.1重要prostate-cancer-susceptible位点基于链接分析159年遗传前列腺癌家庭(47,48]。到目前为止,一些新的候选人cancer-susceptible基因已经被克隆到8第22位,等删除在乳腺癌2(DBC2),亮氨酸拉链肿瘤抑制1(LZTS1),肝癌1中删除(DLC1),线粒体肿瘤抑制1(MTUS1)[49- - - - - -52]。因此,cancer-susceptible基因映射接近LPL基因可能会受到影响LPL基因缺失,发挥组合效应促进致癌作用。
此外,一个LPLSer447stop多态性已被证明是与前列腺癌风险(53)和LPL一般基因甲基化在前列腺肿瘤54]。LPL启动子甲基化CpG岛被发现在45%的22%的LPL-retaining LPL-deleted肿瘤和肿瘤(54]。Biallelic失活的LPL因此,通过染色体缺失和启动子甲基化可能导致前列腺肿瘤发生,但缺乏信息是关于胰腺癌。
4所示。LPL和癌症之间的关系:动物研究
4.1。血脂异常在Cancer-High-Susceptibility动物模型
血清TG升高可以促进结肠carcinogen-induced致癌作用,并与高甘油三酯血症大鼠如Zucker肥胖和“analbuminemic菌株和F344大鼠喂高脂肪的食物是所有已知的致癌物比治疗更敏感大鼠与正常血清血脂水平(55- - - - - -57]。
在老鼠的情况下,(C57BL /)[58)和最小(C57BL / 6 -)动物模型的人类家族性腺瘤息肉病(FAP)功能开发大量的肠息肉和高甘油三酯血症(59,60]。虽然没有显著的差异小鼠和野生型小鼠观察到6周大的时候,平均血清TG值在前12周显然增加了近10倍(~ 600 mg / dL) / 6周。类似的TG水平增加(~ 400 mg / dL)中观察到的最小的老鼠在15周相比(表8周的年龄1)。随着TG升高,mRNA水平LPL在肝脏和小肠和最小的老鼠被抑制。值得注意的是,等脂肪生成的基因FAS和stearoyl-CoA desaturase-1,β氧化基因如酰coa氧化酶和肉毒碱棕榈酰转移酶1,以糖质新生基因磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase从野生型老鼠表达式,证明没有变化。
肥胖KK -一个y老鼠被发现是非常容易azoxymethane——(急性中耳炎)诱导结肠直肠异常地穴焦点(ACF)和结直肠癌发展精益C57BL / 6 j小鼠相比61年]。令人惊讶的是,大肠癌癌发达非常短期的时间内,19周,中耳炎后注入。总ACF KK -的数量一个y老鼠约70 /鼠标和近8倍精益C57BL / 6 j小鼠。腺瘤和腺癌的发生率分别为84%和88%,分别在KK -一个y老鼠,远高于8%和4%在C57BL / 6 j值。KK -一个y老鼠表现出腹部肥胖、高甘油三酯血症和高胰岛素血症时ACF和肿瘤的发展。13周的年龄、平均血清TG水平,总胆固醇和游离脂肪酸KK -一个y小鼠进行急性中耳炎治疗484.1 mg / dL, 101.6 mg / dL,分别和1796毫克当量/ L(表1)。有趣的是,肝LPL信使rna水平也被压制在KK -一个y老鼠与C57BL / 6 j小鼠相比。此外,血清促炎adipocytokines,如白介素、瘦素,和纤溶酶原激活物inhibitor-1 (Pai-1),升高。重要的是,表达炎性adipocytokine mrna如白介素、瘦素,单核细胞趋化蛋白1 (MCP), Pai-1和TNF -α内脏脂肪组织中显著增加;相比之下,脂联素的降低。
田中等人已经开发出一种新型colitis-related结直肠致癌作用模型,使用急性中耳炎+葡聚糖硫酸钠(DSS), colitis-inducing代理(64年]。在这个模型(ICR小鼠急性中耳炎+ 2% DSS),无数的结直肠腺癌发生在短期内和血清TG水平证明增加到134,175和159 mg / dL在5、10和20周,分别为(62年)(表1)。
注入N-nitrosobis (2-oxopropyl)胺(BOP)到叙利亚金黄仓鼠被诱导胰腺导管腺癌,与组织学非常类似于典型的人类胰腺导管腺癌。此外,基因突变有关,也就是说,K -拉点突变和p16异常甲基化/纯合缺失,发现共同点仓鼠和人类的病变。有趣的是,叙利亚金黄仓鼠展览hypertriglyceridemic状态,近300 mg / dL在6周的年龄,即使不喂高脂肪的食物63年)(表1)。在这个动物模型的情况下,低LPL活性可能是高甘油三酯血症的原因之一,这种酶的活性在肝脏只有20%和30%,分别C57BL小鼠和F344大鼠的价值观。
5。LPL诱发肿瘤抑制的影响
吡格列酮,{(±)5 - [4 - (2 - (5-ethyl-2-pyridyl)乙氧基的]]苄thiazolidine-2, 4-dione monohydrochloride},是一个强有力的过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR)γ配体弱PPAR的亲和力α。的启动子区域LPL基因,存在一个PPRE,吡格列酮治疗成功诱导LPL表达在肝脏和肠道上皮细胞Apc有缺陷的老鼠。息肉的总数量与100和200 ppm吡格列酮治疗组减少到67%的未经治疗的对照组中的值(59)(表2)。与另一个Apc缺陷模型,最小的老鼠给100 - 1600 ppm吡格列酮为肠息肉14周显示减少的63 - 9%控制编号(60)(表2和图1)。
吡格列酮具有其他功能,而不是仅仅诱导LPL逮捕导致细胞生长和细胞凋亡等。因此,数据关于LPL选择性诱导物是必要的,以确定高甘油三酯血症和肠道癌形成之间的关系。没有- 1886 4 - [(4-bromo-2-cyanophenyl)[氨基甲酰]benzylphosphonate,化学合成(大冢制药工厂67年澄清这个问题)是一个有用的工具。使用一个报告基因分析,没有- 1886证明PPAR竞赛的活动,与苯扎贝特和吡格列酮(68年]。
400和800 ppm - 1886管理也显著降低肠息肉的总数的48%和42%未经处理的控制价值,分别在最小的老鼠,以及导致显著增加LPL信使rna水平在肝脏和小肠。此外,治疗没有- 1886也显著降低结肠息肉的数量(65年)(表2,图1)。
对于BOP-treated仓鼠,吡格列酮已被证实能改善高脂血症和抑制导管腺癌发展。导管腺癌的发病率仅在防喷器+ 800 ppm吡格列酮和防喷器组分别为38%和80%,和复合度分别为0.55和1.37,(63年)(表2)。肝LPL mRNA的表达水平升高了800 ppm吡格列酮治疗。此外,实时定量rt - pcr分析表明mRNA水平要高近1.7倍比pioglitazone-nontreated LPL的仓鼠。
吲哚美辛是一种传统的非甾体类抗炎药物一直是临床上用来改善炎症。它展示了强大的chemopreventive活动对肠道肿瘤动物模型发展,FAP患者和临床试验还显示减少肠道息肉发展(69年,70年]。我们早些时候报道,消炎痛抑制肠道息肉形成分钟老鼠一起改善hyperlipidemic状态通过调节LPL,其他脂质代谢因素和炎症通路(66年]。减少血清TG水平是90%在敏小鼠10 ppm吲哚美辛治疗和高于400 ppm吡格列酮(83%)观察到在我们的其他先前的研究59,60]。的PPARγ吲哚美辛争胜活动报道是50倍低于troglitazone,行之有效的PPARγ受体激动剂(71年]。这些结果表明,吲哚美辛争胜活动以外的功能负责其强劲的降脂效果(图1)。
6。LPL参与炎症、肥胖等
6.1。LPL和炎症和细胞凋亡
除了LPL的脂质修改功能,两种不同的机制可能参与LPL影响致癌作用。第一个涉及LPL的抗炎作用。据报道,LPL抑制TNF -α和干扰素(IFN)γ诱发炎症相关的基因表达在内皮细胞失活的转录因子核转录因子(NF -κBκB) (72年]。相反,肿瘤坏死因子-α干扰素-γ,il - 1β、il - 6和白血病抑制因子(生活)LPL活性降低。
众所周知,cyclooxygenase-2 (cox - 2)是人类结肠癌明显升高,AOM-treated老鼠,肠息肉Apc有缺陷的老鼠。cox - 2实际上是认为扮演重要角色在癌症细胞增殖和血管生成。实验澄清没有- 1886对结肠致癌作用的影响的机制表明cox - 2 mRNA的表达水平,在DLD-1人类结肠癌细胞,减少了TGF的条件下α刺激。另一方面,没有明显的变化在mRNA水平COX-1和诱导一氧化氮合酶(间接宾语)。通过rt - pcr分析获得的结果也证实了β加报告基因分析DLD-1细胞(65年]。符合在体外数据,管理400和800 ppm - 1886 cox - 2 mRNA水平降低敏小鼠的小肠正常地区的20周的年龄65年]。此外,没有- 1886改善和诱发回归实验肝病通过增加LPL激活和抑制促炎的药物,如肿瘤坏死因子-α、il - 6和cox - 2 (73年]。最近,老鼠缺乏angiopoietin-like蛋白质家族4(Angptl4),这是LPL的抑制剂,显示严重和致命的表现型fibrinopurulent腹膜炎、腹水、肠纤维化和恶病质响应饱和脂肪的饮食(74年]。
第二个机制是修改LPL凋亡通路的激活。磷酸酶2 c型β由不饱和脂肪酸已被证实能激活诱导细胞凋亡(75年]。与脂肪酸酯的身体不同,游离脂肪酸有细胞毒性效应在体外和等离子TG的水解产生的产品可能涉及凋亡效应。
6.2。LPL和肥胖
鉴于LPL的重要性对脂质代谢,其活动会将密切参与代谢综合征肥胖的影响和发展。大量的啮齿动物和人类的研究表明,肥胖导致增加脂肪组织LPL活动(15,35,76年- - - - - -78年]。有趣的是,LPL监管在脂肪组织和肌肉在相反的方向。喂养增加脂肪LPL活性与相应减少肌肉LPL活性(35,79年]。运动刺激肌肉和LPL活动导致增加脂肪酸氧化(80年]。在动物研究中,没有- 1886抑制高脂肪食源性脂肪堆积在老鼠由于肌肉LPL活性的增加81年]。
7所示。结论
针对LPL活动或表达水平试剂与癌症的发展似乎特别具有挑战性,因为LPL表达无所不在地和在体内维持体内平衡中扮演重要角色。数据从LPL纯合子基因敲除小鼠,在一天出生,死亡强调它的重要性。然而,适当抑制血清TG水平可以通过使用药物,即使LPL的选择性诱导物的数量是有限的。因此,它可能是重要的开发选择性LPL抗病诱导剂或搜索代理“药物重新定位”的关注方面获得调查LPL和癌症之间联系的工具。应该牢记,抑制了LPL的内在因素,如angptl3 angptl4, C3(图1)。这些能够清晰的候选目标分子LPL抗病诱导剂的发展。考虑到LPL活性对肥胖和代谢综合征的影响,其目标也会影响adipocytokines的规定,这也可能致癌。进一步的调查是必要的澄清LPL的重要性和积累证据的价值作为癌症chemopreventive和化疗药物的目标。
承认
作者的工作是由癌症研究补助金和第三全面10年期癌症控制战略来自卫生部、劳动和福利的日本。