文摘
翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)是一种高度保守的,无所不在地表达蛋白在所有eukaryotes-highlighting其重要功能细胞。先前的研究显示,TCTP有牵连在许多生物过程,包括细胞生长,肿瘤逆转,诱导多能干细胞。最近的一项研究的解决方案结构裂殖酵母orthologue分类TCTP小伴护蛋白质家族。越来越多的证据表明,在文学,TCTP是一种多功能蛋白,发挥其生物活性在细胞外和细胞内水平。尽管TCTP不是肿瘤特异性蛋白质,我们的研究小组,在其他几个人,关注的角色(s) TCTP癌症恶化。在这篇文章中,我们将总结目前TCTP的科学知识在不同的方面,和精确的致癌机制的TCTP将详细讨论。
1。介绍
翻译控制肿瘤蛋白(TCTP)是一种高度保守的多功能蛋白质。TCTP发现以来,在二十年前,TCTP的表达水平一直在调查500多个组织和细胞类型。表达水平被发现改变了近两个数量级之间的不同类型的组织(1)和优惠表达式mitotically积极组织(2]。两个信使rna携带成绩单已报告相同的5′UTR但是不同的3′UTR使用替代聚腺苷酸化的信号。TCTP的解决方案结构裂殖酵母还显示结构相似性Mss4 / Dss4蛋白质家族。TCTP是高度管制的表达在转录和翻译水平除了广泛的细胞外信号。它已经涉及到许多细胞过程,如细胞生长、细胞周期进展,细胞凋亡,恶性转化和多能性的规定。尽管TCTP不是肿瘤特异性蛋白质,TCTP被发现的差别,对这些肿瘤回归(3]。我们的研究小组和其他人也证实TCTP放松管制和癌症之间的联系进展(4- - - - - -6]。
本文将主要集中在生物功能TCTP TCTP引起的恶性转化。此外,TCTP在人类癌症的临床意义也将被讨论。
2。TCTP信使rna和蛋白质的功能
2.1。TCTP mRNA
人类TPT1基因编码TCTP跨越约4.2 kb,由6个外显子和五个内含子7]。两种聚腺苷酸化信号3′UTR生成两个信使rna转录不同长度的3′UTR。在所有哺乳动物组织中测试,两种类型的mrna表达在不同的比率,和短记录通常是表达更丰富2]。TCTP记录的序列分析表明,5′UTR CG-rich高度的二级结构。TCTP信使rna具有5′末端oligopyrimidine束(5′),这是一个标志性的平移控制mRNA (8]。尽管AU-rich地区和AUUA元素3′UTR已确定,他们不匹配古典mRNA不稳定元素(1]。
2.2。TCTP蛋白质
揭示了序列比对的TCTP超过30种不同的物种,TCTP是在长期进化高度保守的。一群不变的残留物被位于的一边β搁浅的“核心”领域重要的分子相互作用[1]。解冻等人发现,“核心”域显示显著的相似性的Mss4 / Dss4蛋白家族在分析TCTP的解决方案结构粟酒裂殖酵母(1,9]。TCTP小说也是一种小分子量(23 kDa)热休克蛋白,保护细胞免受热冲击功能作为分子伴侣(10]。
2.3。转录和转译的监管
先前的报道表明,TCTP的表达调控在转录水平和翻译(2,11]。TCTP平移监管:丰富TCTP信使rna作为翻译mRNP粒子被发现(11),增加TCTP合成转录抑制剂的治疗下,放线菌素D (12),5′顶级TCTP信使rna及其扩展二级结构(8]。
比较TCTP的启动子区域在人类,老鼠,老鼠,兔子,狗TCTP的转录因子结合位点预测。不出意料,TCTP的启动子区域也在这些物种中高度保守的。她名叫等人进一步表明,转录TCTP由营控制信号通过phosphorylation-dependent激活CRE /分子相互作用[7]。在我们之前的研究中,我们利用染色质immunoprecipitation-based(芯片)识别基因克隆策略可能受CHD1L (chromodomain解旋酶/ atp酶DNA结合蛋白1基因)(13]。从这种策略,我们孤立35 CHD1L-binidng位点和特定特征CHD1L-binding主题(C / A-C-A / T-T-T-T)。两个CHD1L-binding图案已确定在748 bp和−−851 bp的5′侧翼地区TCTP [13]。重要的是,我们已经表明,绑定的CHD1L TCTP TCTP显著激活转录的启动子区域。
3所示。生物功能
3.1。增长和发展
基因敲除小鼠的方法已被用于调查TCTP发展的作用。Chen等人提出来的杂合的老鼠(TCTP+ /−)是可行的,肥沃的,与其野生型的同胞和形态相似,而纯合子(TCTP−−/)胚胎致死。此外,TCTP−−/在胚胎阶段胚胎5.5天(E5.5)遭受细胞数量减少,细胞凋亡增加,随后e9.5 - 10.5(就去世了14]。这表明,TCTP是正常发育所必需的。人类TCTP (hTCTP)蛋白质序列一致,50%果蝇TCTP (dTCTP) [15]。他们还表示,沉默的dTCTP RNA干扰导致减少细胞大小、细胞数量、大小和器官。同时,Rheb TSC-mTOR通路的重要调节器,TCTP可能作为生长调节蛋白的刺激国内生产总值/三磷酸鸟苷交换人类Rheb (hRheb)通过绑定hRheb (15]。相反,Rehmann等人认为,TCTP并不作为一个鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF) Rheb [16]。因此,额外的实验进一步证实的作用至关重要TCTP通过TSC-mTOR通路在细胞生长调控。
3.2。调节细胞周期和细胞凋亡
盖等人表明,TCTP与微管在G1,年代,G2,早期M期细胞周期(17]。在有丝分裂期间,可以附着在有丝分裂纺锤体和分离主轴在metaphase-anaphase过渡。当TCTP牛乳腺上皮细胞中过表达,重组可以观察到微管和生长抑制(17]。二者混合筛选方法确定TCTP polo-like激酶的底物(Plk),这是参与双极纺锤波的形成和功能和Plk磷酸化TCTP两个丝氨酸残基(18]。废除Plk磷酸化在TCTP-induced有丝分裂缺陷和细胞凋亡发生率高,表明的TCTP在两个丝氨酸残基磷酸化Plk扮演着一个重要的角色在细胞有丝分裂18]。
3.3。调节自我更新和多潜能
Homeodomain转录因子Oct4、Nanog已确定主监管机构的干细胞自我更新和多潜能19]。Oct4似乎以定量的方式调节细胞命运和维护一个临界浓度维持胚胎干细胞(ES)细胞自我更新20.]。与监管相关的蛋白质的老鼠oct4基因可以被孤立,被质谱(21]。使用此策略,TCTP发现绑定的启动子区域oct4。虽然tpt1记录消耗可以灭活的转录oct4和nanog,TCTP绑定oct4启动子是由芯片分析小鼠胚胎干细胞(21]。它也表明,TCTP可以调节oct4通过直接绑定到其近端启动子。然而,TCTP也可能调节nanog间接或结合其远端启动子。这些数据表明,TCTP是一个潜在的监管机构的自我更新和多潜能。
4所示。恶性转化TCTP在癌症的发展
虽然有许多不同类型的人类癌症,六个基本改变正常的细胞被认为定义大多数人类恶性肿瘤的进展:逃避凋亡,持续的血管生成,加速细胞周期进展,组织浸润和转移,自足的生长信号,不敏感抗生长信号。因此,下面描述的信息为我们提供了一些见解TCTP的致癌作用。
4.1。微分表达式TCTP的癌症
独立研究表明,TCTP优先表达的癌症。在人类结肠癌,TCTP mRNA水平中检测出三个人类结肠癌细胞系(SNU-C2A, SNU-C4, SNU-C5)。表达水平不等于其中细胞系。SNU-C5表达最高的增长最快的速度;然而,SNU-C2A表达最低的增长速度最慢的(4]。的表达水平更高TCTP也观察到在前列腺癌标本与正常前列腺组织相比5]。在肝细胞癌(HCC)的表达水平TCTP中检测出118名肝癌患者的回顾性队列。因此,TCTP被发现显著调节肿瘤组织相比,其相邻的非癌变组织。过度的TCTP(定义为2倍增加)中检测出40.7%的肝癌标本(6]。
4.2。Antiapoptosis
过度的TCTP检测在许多类型的肿瘤减少差别及其对这些这些细胞的生存能力3]。这些表明,TCTP prosurvival因素在正常和肿瘤细胞。
髓细胞白血病1 (mcl1)是一种抗凋亡蛋白确定为早期基因诱导期间ML-1骨髓白血病细胞的分化。bcl - 2家族的一员,在动物的发展中起着举足轻重的作用。张等人发现,TCTP与mcl1相互作用,而不是其他任何bcl - 2家族成员。进一步,mcl1的消耗迅速稳定TCTP在骨肉瘤U2OS细胞行,支持结论,mcl1 TCTP作为伴侣,绑定和稳定TCTP在活的有机体内(22]。相反,刘等人表明,TCTP还可以作为分子伴侣和mcl1代数余子式,TCTP之间的关系和mcl1是至关重要的两个函数(23]。
据报道,TCTP与Bcl-xL相互作用,抗凋亡蛋白,维持线粒体膜的完整性(24]。他们发现的氨基端地区TCTP负责与Bcl-xL BH3领域的互动,这是诱发凋亡的关键属性。他们还提出,TCTP可能抑制t细胞凋亡通过防止Bcl-xL的磷酸化/失活。最近,TCTP的晶体结构为其凋亡活性提供了新的见解。TCTP份额的H2-H3螺旋结构相似的H5-H6螺旋伯灵顿(25]。突变的残留物(E109和K102)接近的把两个螺旋之间的H2和H3 TCTP TCTP Bax-induced细胞凋亡,减少凋亡效应表明H2-H3螺旋线的TCTP抑制细胞凋亡中发挥重要作用。尽管缺乏证据支持TCTP之间的绑定和伯灵顿22,23,25],Susini等人建议的锚地TCTP伯灵顿的线粒体膜能抑制二聚和随后Bax-induced细胞凋亡。
4.3。有丝分裂和染色体Missegregation缺陷
在有丝分裂,APC Cdc20被绑定激活,这是依赖于高Cdk1活动(26]。随后,活跃的APC承认securin和细胞周期蛋白B,从而引发其退化。Cdk1细胞周期蛋白B的降解使其失去活性,随后允许有丝分裂退出(27]。微管结合活动和Plk磷酸化网站表明,TCTP基因是一个重要的调节有丝分裂进程(17,18]。报道在我们之前的研究中,TCTP的角色在细胞周期进程全面调查了overexpressing TCTP肝癌细胞株。因此,TCTP G1 / S过渡没有明显的影响;然而,当细胞被释放后同步在前中期,加速观察有丝分裂退出TCTP-overexpressing细胞(6]。机械的研究表明,TCTP促进了ubiquitin-proteasome Cdc25C退化在有丝分裂过程,导致失败的去磷酸化Cdk1-Tyr15和减少Cdk1活动。因此,Cdk1活动有丝分裂的突然下降导致更快的有丝分裂和染色体missegregation退出,导致染色体不稳定(图1)。我们没有观察到任何明显的细胞周期蛋白B1表达水平的差异之间的控制和TCTP overexpressing细胞,这表明TCTP-mediated更快的有丝分裂退出可能不是相关APC-mediated退化细胞周期蛋白B1。异种移植实验进一步支持我们的观点,TCTP的过度表达可以诱导有丝分裂染色体缺陷和missegregation [6]。
4.4。迁移和转移
转移固体肿瘤恶化的最后一步,癌症患者死亡的最常见原因(28]。转移是一个多步骤的过程,所有这些都必须成功完成之前引起转移性肿瘤。据报道,TCTP优先表达在结肠癌细胞系(lovos SW620)与高转移潜能。损耗的TCTP shncRNA-TCTP lovos细胞数量显著降低肝表面的转移在裸小鼠29日]。最近,我们小组研究了TCTP的运动型和入侵能力在体外和在活的有机体内。因此,入侵细胞的数量在TCTP-overexpressing细胞显著增加。一个实验性转移试验被用来检查后在SCID小鼠的肝脏转移性结节形成与TCTP-overexpressing细胞接种。细胞通过SCID小鼠尾静脉注射,转移结节数在8周后注射。转移性结节的数量肝脏表面明显高于在老鼠身上注射TCTP-transfected细胞。
5。临床意义TCTP在人类癌症
过度的TCTP被发现在不同类型的癌症,包括结肠癌(4),前列腺癌(5),和肝癌6]。在我们之前的研究中,超表达的TCPT中检测出118(48)肝癌病例的40.7%。临床上,过度TCTP先进肿瘤阶段显著相关,肝细胞癌患者的总体生存时间。TCTP也决定作为一个独立的标记与不良预后状况(6]。此外,我们最近的研究也表明,过度的TCTP withextrahepatic转移显著相关(例如,骨、淋巴结和肾脏)在肝细胞癌患者。
通过比较蛋白质组的黑色素瘤细胞系(MeWo)及其chemoresistant, TCTP还发现的蛋白质在chemoresistant黑色素瘤细胞系中表达的优先30.]。
6。结论和未来的发展方向
由于无处不在的表达式和高度保护,TCTP蛋白质突显出其重要功能细胞。越来越多的研究在这一领域的调查正在进行,尤其是TCTP在癌症恶化的影响。与细胞生长,细胞周期进展,多能性的细胞凋亡,调节。尽管TCTP不是肿瘤特异性,优惠TCTP的表达在不同类型的癌症突显TCTP癌症发展的重要性。总结本文,TCTP主要发挥其致瘤的功能通过抑制细胞凋亡,促进有丝分裂退出,导致入侵和转移,等等。利用分子生物学技术,我们演示了一个分子通路,TCTP / Cdc25c / Cdk1,扮演着一个重要的角色在hepatocarcinogenesis通过有丝分裂进程加速和诱导CIN(图1)。CIN多种人类癌症的标志,与不良预后显著相关。因此,这部小说描述通路将大大促进我们的见解异倍性癌症发展之间的联系。为了更好地理解TCTP的致癌机制,我们当前的工作重点的dna结合活动TCTP并确定其特定约束力的图案。未来的研究在监管网络TCTP将改善我们的理解的致癌基因和最终可能导致更准确的治疗方法的发展。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。