文摘
透明质酸是一个线性粘多糖在过去的几十年里得到了特别的关注由于其特殊的生理功能。这高度粘性多糖不仅润滑器,而且在胚胎细胞行为的重要调节器,形态发生、迁移、增殖,和耐药性在许多细胞类型,包括干细胞。大多数透明质酸的功能需要绑定到其细胞受体CD44, LYVE-1,野兔,layilin, RHAMM。绑定后,蛋白质是招募和消息被发送到改变细胞的活动。低浓度时透明质酸应用于干细胞增殖活动增强。然而,在高浓度时,干细胞获得休眠状态,诱导多药耐药性表型。由于透明质酸对细胞和组织形态发生,至于cardiogenesis,软骨形成,骨和神经发生,现在被使用作为组织再生的生物材料。本文总结最重要的和最近的发现透明质酸的调控在细胞。
1。透明质酸的性质
透明质酸(也称为透明质酸盐或透明质酸,公顷)是一个nonsulfated线性多糖存在于所有脊椎动物的细胞外基质的组织。它属于粘多糖(GAG)家庭和合成在内心传单的质膜1)大,重复二糖葡萄糖醛酸和无支链的聚合物乙酰氨基葡萄糖。它有一个简单的化学结构,但不同于其他高分子量粘多糖,硫酸缺乏组和无共价连接核心蛋白(1]。认为,其主要功能是在关节润滑,组织内稳态,并举行了凝胶状组织在一起。然而,高分子量的透明质酸使其获得粘性特征超越这些函数。的确,透明质酸coregulates众多生理过程包括胚胎发育、炎症、组织再生,细胞迁移和增殖。一些报道(2,3)也认为,透明质酸在癌症入侵中扮演一些角色,促进血管生成。
许多透明质酸的功能取决于其与细胞表面受体,包括集群行列式44 (CD44)受体hyaluronan-mediated运动性(RHAMM)淋巴管内皮透明质酸受体(LYVE-1)、透明质酸受体的内吞作用(兔),肝脏内皮细胞间隙受体(LEC受体),和toll样受体4 (TLR4) [1]。虽然很确定hyaluronan-induced信号发生通过受体相互作用,在细胞信号转导机制尚未完全特征。
干细胞具有自我更新和多潜能的独特能力。这些特征因此发挥重要作用在器官发生在胚胎发育和组织再生。干细胞的潜在效用的组织再生和治疗许多以前无法治愈的疾病促使科学家发现干细胞行为的关键影响。透明质酸的识别在很多地方干细胞存在了透明质酸的影响这些强大的细胞的可能性。事实上,新兴研究[4- - - - - -6证明这个假设的真实性,透明质酸是目前研究作为一个关键组件,可能会操纵所需诱导干细胞的行为。
2。透明质酸受体和信号
透明质酸与细胞表面至少在两个方面。hyaladherins,它可以结合细胞表面受体CD44、LYVE-1,野兔,layilin, TLR4 RHAMM,诱发一系列胞内信号转导,直接或通过激活其他蛋白质。通过signal-transducing受体,透明质酸影响细胞增殖、生存、能动性、分化和癌症发病的可能角色。细节为每个受体信号传导机制综述如下。
2.1。兔子
兔子,也称为stabilin-2,是一种跨膜受体蛋白包含c -型lectin-like HA-binding模块,使透明质酸配体的绑定和内吞作用。这种受体的功能被认为是参与正常营业额的中介过程的透明质酸和其他笑料,比如硫酸软骨素,从循环系统。透明质酸通过clathrin-coated坑内化途径,导致溶酶体(透明质酸降解7]。
2.2。Layilin
类似于兔子,layilin c型凝集素是一种跨膜蛋白同源,这是位于膜皱褶。它作为一个膜蛋白对接网站,也可以专门结合透明质酸(8,9通过其lectin-like域)。类似于CD44, layilin细胞外地结合HA和诱发绑定等细胞骨架蛋白的蛋白通过其胞质域和ERM复杂。在收到HA信号,layilin与梅林,ERM总科的一种蛋白质,氨基酸和调节细胞细胞骨架结构(10]。
2.3。RHAMM
RHAMM的无处不在的蛋白质存在于细胞核,细胞质,细胞质膜和11- - - - - -13]。RHAMM可以或者拼接产生大小不同的分子。当膜结合RHAMM与透明质酸,c - src的激酶活性,FAK或PKC激活(13,14];胞内RHAMM域能够绑定激酶或细胞骨架组件(11),形成细胞骨架调节复杂,引发细胞骨架重排。中断hyaluronan-RHAMM交互使用蛋白质突变或反义信使rna治疗可以显著减少细胞活性率和稳定的焦粘连的形成(14),支持RHAMM-mediated FAK的监管活动的模型。据报道,RHAMM epiregulin绑定,一个新颖的表皮生长因子受体的配体,激活下游酪氨酸kinase-mediated自身磷酸化,调节细胞生存和增殖的人类cementifying纤维瘤(15)细胞(HCF)。
2.4。LYVE-1
LYVE-1是膜蛋白I型积分域包含一个链接,类似于链接的蛋白水解透明质酸绑定域蛋白质总科(16]。LYVE-1被确定为一个透明质酸的内吞作用的受体,特别是淋巴内皮细胞中表达。LYVE-1已广泛应用作为调查的标记淋巴血管结构的良性和恶性前列腺组织,因此适用于癌症相关的研究。在人类乳腺癌细胞hs - 578 t,附着力LYVE-1 COS-7细胞被超表达增强。这种现象降低了酶消化治疗hs - 578 t细胞表面的细菌链霉菌属透明质酸酶之前粘附实验,表明LYVE-1增强肿瘤细胞粘附与透明质酸通过交互。最近的一项研究指出,在人类主要积液淋巴瘤(像素)肿瘤细胞,当LYVE-1 EMMPRIN / CD147 coexpressed与药物转运蛋白,抗乳腺癌/ ABCG2蛋白(BCRP) EMMPRIN诱导upregulation BCRP,和LYVE-1与BCRP在细胞表面,表明LYVE-1参加促进透明质酸和EMMPRIN-mediated药物抗性。
2.5。CD44
CD44-mediated细胞相互作用与透明质酸在内的各种生理活动包括信息和细胞基质粘附,细胞迁移,细胞增殖,透明质酸吸收和降解17]。提出信号通路激活受体CD44在图中进行了描述1。透明质酸通常是绑定到CD44亚型,它们无处不在,丰富,功能重要的细胞表面受体(18在协调细胞内信号通路(例如,Ca2 +动员(19],ρ信号[20.),π3激酶/ AKT激活(21],NHE1-mediated细胞酸化[22)、转录upregulation和细胞骨架的功能(23])和生成相伴出现肿瘤细胞活动(例如,肿瘤细胞粘附、生长、生存,移民,和入侵)和肿瘤进展。CD44-hyaluronan互动MSC移植大鼠MSC可以找到线Ap8c3和鼠标CD44−−/或CD44+ / +骨髓基质细胞。MSC Ap8c3细胞粘附和迁移(24透明质酸)是抑制anti-CD44抗体和CD44小干扰RNA (siRNA)。在一些肿瘤的研究中,透明质酸结合肿瘤细胞促进Nanog蛋白质与CD44 Nanog被激活,多能干细胞的表达监管者Rex1和Sox2等。Nanog也形成了一个复杂的信号传感器和催化剂转录蛋白3 (Stat-3)导致Stat-3-specific核转录激活和凋亡(22)耐多药转运体基因表达(25]。
科学家们早就注意到干细胞和癌症细胞表面相似性。我们相信CD-44介导细胞与透明质酸将提供有价值的新见解之前理解方面的实体瘤恶性肿瘤。事实上,人类乳腺癌细胞强烈表达CD44和CD24的低或无表达有效形成肿瘤。这种细胞有能力分化、增殖、自我更新,与正常干细胞/祖细胞;因此,CD44+/ CD24低/ -细胞被认为拥有干细胞/祖细胞表型(26]。之后,这个想法被证实当上皮间充质转变(EMT)特征观察与CD44+/ CD24低/−在人类乳腺癌干细胞表型(27]。另一个标志,ALDH1,进一步把CD44+CD24低/−细胞群分成两个分数,ALDH1+CD44+CD24低/−细胞是高度致瘤的(28]。迫使CD24表达CD44+CD24低/−细胞导致减少MEK / MAPK信号传导,细胞增殖,减少通过减毒NF和增强DNA损害细胞凋亡κβ信号(29日]。相比之下,在CD44 siRNA CD44-encoding基因的沉默+CD24低/−细胞对阿霉素的敏感性增强,表明CD44通过基因治疗作为治疗癌症的一个合适的目标(30.]。
这种新理解的透明质酸/ CD44-mediated致癌信号事件可能有重要的临床实用程序,可以建立CD44及其相关信号组件(透明质酸/ CD44-mediated Nanog-Stat-3)作为重要的肿瘤标记物致癌潜能的早期检测和评价。这也可以作为未来发展奠定基础的新药物靶点可能抑制透明质酸/ CD44-mediated肿瘤转移和癌症进展。
3所示。透明质酸宪法在干细胞利基
后的“利基”一词在1978年首次提出(31日),重要的细胞生物学相关研究出现,包括专注于神秘的支持干细胞的微环境。干细胞利基不仅仅是这些细胞存在的位置,但涉及到周围的细胞微环境的组成部分和信号来自支持细胞(32]。这个领域需要一个环境,培育自我更新和分化之间的微妙的平衡。缺乏这种平衡立即触发不恰当的分化。事实上,减少扩散的潜力从骨髓造血干细胞(HSC)已经被观察到在缺乏“利基”环境(33]。造血作用,造血干细胞分化成造血细胞的过程以生成不同的血细胞类型,深受周围的微环境。肝星状细胞的实际机制与生态位环境很大程度上保持着不为人知的;然而,许多研究表明HSC利基对吸引和锚定肝星状细胞是重要的。肝星状细胞微环境的透明质酸,作为一个关键组成部分,广泛分布在间充质组织,被认为参加产后造血利基,因为它需要体外造血作用[34]。透明质酸降解导致逮捕在HSC增殖所必需的承诺造血细胞的成熟34]。
在脊椎动物中,透明质酸调节细胞转化和迁移似乎在几个胚胎阶段,早在原肠胚形成。在胚胎发生过程中,透明质酸的积累和组织发挥作用的epithelial-mesenchymal过渡,一个关键的步骤,它的早期胚胎发生分化的多能胚胎干细胞(ESC)间充质干细胞(MSC)为进一步形成不同的组织(35]。一般来说,从内部产生透明质酸有助于分化hESC中胚层的血统,但更确切地说造血细胞(36]。透明质酸在早期胚胎发育阶段的可能来源是透明质酸合成酶(已经)2 (37]。许多心脏和骨骼发育异常是由于失活或upregulation透明质酸合成酶。似乎互动ESC的透明质酸是早期胚胎发育的基础。这种交互的失败导致异常组织的形成。因此,透明质酸在胚胎发生和形态发生[中央监管作用38,39]。在后期,Has1 Has2, Has3表达未分化和分化hESC [36]。在胚胎发育过程中,透明质酸主要通过RHAMM和CD44受体与细胞相互作用15,34]。高分子量透明质酸诱发CD44与MEKK1心外膜细胞促进上皮间充质转变和分化40]。然而,最近的研究已经发现HA-CD44 ERK信号通路在很大程度上是与激活,EGF受体和下游的分子如英国皇家空军,MEK和ERK1/2活化,促进细胞增殖(15]。ERK和其下游分子细胞周期蛋白D1和E2F也影响细胞周期进展(41]。
除了胶原蛋白、海藻酸纤维蛋白,透明质酸是一种细胞外基质分子被用于开发支架体外干细胞的研究,主要是由于大量的干细胞利基市场环境。人类的ESCs可能保持未分化状态利用透明质酸水凝胶(42),再次表明透明质酸提供的交互作用的重要性。
4所示。透明质酸对干细胞的影响行为
msc自然对环境敏感,对化学、物理、力学特性的矩阵或基质,以及空间/时间的生化信号(43]。透明质酸影响附着力等行为,增殖,分化,通过几个新发现的基因信号传导机制和迁移发生涉及绑定到特定的细胞受体。
4.1。透明质酸对线粒体功能的影响
透明质酸在细胞行为的影响包括直接影响细胞代谢活动包括生物能疗法。很少有研究强调在干细胞这一现象;然而,第一个报告显示一个透明质酸对线粒体的影响特性是通过研究软骨细胞的骨关节炎(OA)患者,表现出破坏细胞行为的(44]。这一事实存在丰富的透明质酸水平在正常和健康的关节区域和OA患者这些水平显著降低(44)表明,透明质酸丰富可能有点chondroprotective。因为氧化应激、线粒体呼吸中断和线粒体损伤促进衰老,细胞死亡,故障,变性在各种组织(45),包括联合区域,透明质酸的假定的chondroprotective作用可能通过线粒体功能的保护可能发生。这是证明当孵化主要人类软骨细胞从OA患者透明质酸显著增加mtDNA完整性,提高ATP水平,增加细胞生存能力在正常情况下(44]。此外,透明质酸的负面影响改善活性氧和氮物种mtDNA完整性,mtDNA修理、ATP生产,和细胞生存能力,所有这些在OA软骨细胞接触。Anti-CD44抗体在饱和浓度废除了透明质酸的保护作用,这表明由这个受体介导的机制。CD44在结肠上皮细胞通过促进凋亡抵抗mitochondria-controlled通路(46]。此外,CD44的表达在某些细胞类型,如干细胞,可能提供的手段内化透明质酸通过内吞作用,和内化透明质酸的功能之一是保护DNA免受氧化代谢(47]。在这项研究中,高分子量透明质酸的培养基阻止H2O2全身H2AX磷酸化在2细胞类型。相比之下,低分子量透明质酸的影响不太明显。的确,有证据表明,一些葡糖氨基葡聚糖chondroitin-4-sulfate和透明质酸抑制脂质过氧化作用等引起的氧化应激,从而减少氧化剂介导的炎症反应(48]。这些条件模拟情况时体内细胞生长在一个矩阵含有透明质酸和细胞间接触外源性氧化剂。这支持命题,透明质酸的生理功能之一是提供保护,以防止细胞损伤引起的自由基产生的氧化或电离辐射。
干细胞因此可能有几个不同的机制来保护DNA的完整性,如通过维持低代谢活动,以确保最小的氧化损伤,拥有一个高效射流泵,迅速从细胞中删除不会代理(49透明质酸),并可能允许内化,保护DNA免受氧化剂。这些机制可能与细胞周期相互协调和地位。然而,有关的信息很少CD44如何可能影响线粒体功能。干细胞线粒体最近受到因为新信息揭示了他们的角色在许多细胞过程中,除了ATP生产和细胞凋亡调控,表明线粒体作为细胞命运或血统行列式50- - - - - -52]。因此,透明质酸影响线粒体属性可能至少在某种程度上影响干细胞自我更新和分化。不幸的是,没有持续的研究已经发表了迄今为止。
4.2。细胞迁移
观察一个非常成功的研究小组于1970年代开始在波士顿显示透明质酸积累的同时,细胞迁移的时期(53]。这个事件可能发生在透明质酸的理化性质与细胞或通过直接交互。当透明质酸合成和释放到细胞外环境,其生化的特性粘度和弹性导致局部组织水合作用。这导致削弱细胞锚定到细胞外基质,允许暂时脱离促进细胞迁移和部门(54]。化学,这可以解释为透明质酸的结构。在稀溶液中,每个透明质酸分子占领的领域扩展,因为其结构内部羧基组之间的相互排斥,大量用水最终会占据被困在里面。这个属性提供了许多组织弹性和延展性,这样hyaluronan-rich地区内部压力可能会导致分离的物理结构和创建“高速公路”,细胞迁移;在胎儿发育过程中,神经嵴细胞的迁移路径迁移富含透明质酸(55]。另一个例子是间充质细胞的迁移后的角膜透明质酸沉积增加,水合作用,伴随的肿胀的迁徙途径56]。除了生化的交互与透明质酸,细胞可以调解,直接和控制他们的迁移和运动机制,通过特定的交互通过细胞表面的透明质酸受体。主要包括细胞表面受体CD44, RHAMM, ICAM-1 [17]。RHAMM特定形式的链接与几个相关的蛋白激酶细胞运动,例如,细胞外signal-regulated蛋白激酶(ERK) p125fak,pp60c - src(17]。增加细胞运动响应透明质酸也可以演示实验在其他细胞,可以抑制和细胞运动,至少部分,通过降解和/或阻塞的透明质酸受体入住率。
4.3。细胞周期和增殖
成熟的硬组织的形成和修复需要细胞增殖。透明质酸水平已被证明对该事件有直接影响。细胞增殖是由透明质酸激活,增加体积和表面积对细胞迁移和细胞活动,和刺激受体介导的事件。透明质酸可以形成一个pericellular外套,一个cell-poor空间,并促进细胞分离矩阵和有丝分裂的反应preinflammatory介质和生长因子等促有丝分裂的刺激器(57]。人类成纤维细胞与秋水仙碱或细胞松弛素同步显示增加透明质酸盐合成细胞的时候舍入G细胞在有丝分裂期间大幅但拒绝进入1步,继续传播形态(57]。它是合理的建议在G基底的透明质酸合成水平1,S, G2阶段可以用于细胞迁移;在有丝分裂期间,合酶活性可以在所有细胞接触区域激活导致超然和舍入。透明质酸局部浓度高会导致释放内源性生长因子,刺激和信息交互,从而导致更快的细胞增殖在离体培养的早期阶段(58]。虽然透明质酸促进细胞分离,它并没有被证明具有直接促有丝分裂的活动。然而,通过促进细胞有丝分裂反应促有丝分裂的因素,丰富的组织修复的早期阶段中,透明质酸也有一个重要的,虽然在细胞增殖(间接作用17]。
许多报道已经实验证实这个想法,证明干细胞增殖的加速度由透明质酸。在以往的研究中使用鼠标脂肪干细胞(mADSCs),我们表明,补充微量的培养基高分子量透明质酸增加mADSCs的增长率在早期的段落,有助于延长他们的寿命明显降低在subcultivation细胞衰老,并延长他们的分化潜力(4]。mADSCs在透明质酸预镀表面培养时,细胞聚集形成更逐步增长概要文件。Hyaluronan-containing矩阵似乎是一个可怜的附件细胞生长的基质,如前所观察到的(59]。在以后的段落,聚合有限的传播和接触抑制,导致p16INK4a分子表达略有增加,与先前的报告相一致(60]。我们的研究提供了证据,placenta-derived间充质干细胞(PDMSCs)生长在slow-cycling hyaluronan-coated表面维护模式,长期G1通过高浓度的p27阶段发生躺下睡觉和p130负责抑制细胞进入s阶段(6]。这反过来可能会减少扩散的主要原因在干细胞培养hyaluronan-coated表面(4]。这条线的证据证实了另一个研究小组发现,很大一部分的主要鼠颅顶的成骨细胞,在硫酸透明质酸(已经)衍生品,仍在G1阶段,相应减少S, G细胞的数量2/ M阶段,最终导致细胞增殖减少(61年]。最近的研究表明,长期的G1交通与p27的增加有关Kip1(62年]。由于细胞周期素E / Cdk2 p27磷酸化是泛素化和退化的先决条件,有趣的是,在CD44-treated细胞细胞周期素E / Cdk2激酶活性降低,表明CD44可能抑制ubiquitin-dependent p27蛋白水解途径,离开这个分子在一个活跃的形式62年]。通过CD44的特定信号级联抑制p27退化还有待特征。然而,Ras途径的推测堵塞,代表主要力量在推动细胞周期(63年),是参与这个过程64年- - - - - -66年]。
透明质酸因此似乎能有效维护mADSCs处于增殖状态,延迟衰老,更突出,直接影响细胞增殖。不同形式的透明质酸补充剂可能导致不同的干细胞增殖行为。虽然透明质酸的机制促进或减缓核扩散和保存mADSCs优点进一步调查的分化潜能,添加透明质酸文化系统可能是一个有用的方法扩大成人干细胞在体外没有失去复制和分化的能力。
4.4。细胞分化
在本地组织,msc驻留在一个定义的微环境调节干细胞生存,自我更新,通过生长因子和分化,信息接触,cell-matrix附着力。这发生由于直接影响细胞粘附的潜在的生物材料。虽然溶性因素的有力监管机构干细胞分化,最近发现强调的重要性的物理和化学特征矩阵决定干细胞命运(67年]。长期文化的未分化的ESCs hyaluronan-coated支线层的表面而不是收益率多能性和分化特征类似于细胞培养的小鼠胚胎成纤维细胞(mEF)经过1个月的文化68年]。看起来透明质酸矩阵作为一种独特的微环境为其的传播,可能由于透明质酸的监管作用在维护的为未分化状态在体外和体内。事实上,在人类,透明质酸含量最大的未分化细胞在早期胚胎发生和减少发病的分化39]。有人建议,为其能够占用和降低透明质酸通过CD44,从而改造透明质酸矩阵,一个功能所必需的细胞存活和迁移(42]。激活后的几个环境因素决定需要完全分化的细胞,透明质酸补充剂可能会诱发更快的细胞附着和增强细胞分化,可能通过改善信息交流(33]。透明质酸如何调解这一事件仍然是未知的,但被一个新的确认,工程类hyaluronan-based水凝胶提供了一个天然的细胞外基质环境复杂的机械和化学相互作用。水凝胶诱导成骨细胞分化成骨的msc不使用的媒体。这最有可能发生通过增强细胞粘附[33]。
4.5。多药耐药性
”“经典耐多药耐药性(MDR)是由增加药物出口通过ATP-dependent射流泵,如多药耐药性蛋白质(可机读护照),和其他成员的磷酸腺苷磁带(ABC)运输车的家庭69年]。发现透明质酸刺激细胞生存信号和治疗肿瘤细胞与透明质酸酶增加了活动各种化疗药物(70年)导致了进一步的调查可能的透明质酸在耐药中的作用。增加生产透明质酸刺激非癌细胞的耐药性,而内生hyaluronan-induced中断信号抑制耐阿霉素、紫杉醇、长春新碱、甲氨蝶呤(71年]。因此,透明质酸在细胞死亡信号的影响可能改变耐药性。虽然透明质酸的凋亡效应可能导致这些现象,也知道π的脂质产品3K,比如phosphatidylinositol-3、4-diphosphate phosphatidylinositol-3, 4, 5-triphosphate直接调解ABC转运蛋白的功能,参与胆汁运输(72年]。因为透明质酸刺激π3K活动,它还可能影响药物耐药性通过刺激运输(2]。因此,跨膜泵可能诱发MDR通过减少细胞内药物的积累和保留。特别感兴趣的是一个最近的研究(73年]表明抑制剂的MDR块透明质酸合成和分泌透明质酸可以通过耐多药转运蛋白分泌。另一个可能的监管机构hyaluronan-mediated的多药耐药性是细胞外基质金属蛋白酶诱导物(EMMPRIN)。EMMPRIN也刺激了生产透明质酸的乳腺细胞癌(74年]。因此,EMMPRIN促进细胞存活信号和诱导多药耐药性hyaluronan-dependent的方式。在先前的研究中,我们提供了证据表明PDMSCs生长在一个集中hyaluronan-coated表面成为doxorubicin-resistant, CD44之间的交互和透明质酸对这种耐药性至关重要5]。Hyaluronan-CD44交互移植药物转运蛋白的表达,包括凋亡[75年],MRP2 [75年],BCRP [76年]。此外,透明质酸的碎片可能调解多药耐药性通过绑定CD44和促进易位的多药耐药性的特定转录监管机构(YB-1)凋亡基因。这个事件同时诱发22,凋亡基因的产物,和一个广谱耐多药外排蛋白在癌细胞和健康细胞。先前的研究已经报道,MDR是干细胞的一个重要监管机构的承诺(77年]。引发的因此,我们建议22 hyaluronan-coated表面拥有PDMSCs处于原始状态,使得他们能够挤出所需分子分化。我们所知,没有报告发表在MDR收购在间充质干细胞;因此,我们的研究是第一个显示,透明质酸下层诱发PDMSCs收购MDR由于增加22表达CD44信号。这些和以前的观测4,6]让我们表明,透明质酸可能导致PDMSCs处于休眠状态,干细胞的自然状态,这是符合慢骑自行车和耐药性5]。
5。透明质酸调节组织形态发生
透明质酸在许多形态形成过程中扮演着重要的角色在脊椎动物发展。透明质酸相互作用与周围干细胞调节细胞分化、细胞的命运。透明质酸接触后周围细胞通过受体,透明质酸降解蛋白质水解释放细胞相关因素影响细胞的能动性。
5.1。在Cardiogenesis哈
高分子量透明质酸(HMW-HA)刺激心外膜的细胞,在胚胎发育的冠状动脉血管的形成,提升协会的透明质酸受体CD44与MEKK1蛋白,诱导MEKK1磷酸化,激活ERK-dependent和NFB-dependent通路。两种方法的心外膜细胞CD44堵塞减少HMW-HA-induced入侵响应(40]。最近开发的透明质酸混合酯丁和视黄酸提高收益率smad1心血管干细胞显示增强的3和4心原性的基因的基因表达,并进一步upregulation nkx - 2.5表达,导致高cardiogenesis干细胞(78年]。
5.2。HA在骨和软骨形成
透明质酸的应用对骨再生是众所周知的。事实上,透明质酸在脊柱发展的重要性被发现在一个透明质酸synthase-2 (Has2)基因敲除小鼠模型79年]。之前的报告和我们的未发表的数据证明了透明质酸的潜力增强chondrogenic和成骨分化潜能的间充质干细胞通过刺激特定的目标基因的表达。这些基因包括chondrogenic标记,如硫酸粘多糖,SOX-9 aggrecan,胶原蛋白类型;成骨的标记碱性磷酸酶(AKP)、osterix runx2,胶原蛋白类型(80年- - - - - -82年]。
5.3。HA在神经发生
有大量的证据,透明质酸参与形态发生和神经细胞分化的中枢神经系统。硫酸透明质酸可以增加普通人类的星形胶质细胞增殖和分化的通过加强表达connexin-26, -32年和-43年(83年]。Hyaluronan-containing水凝胶为神经干细胞提供一个合适的环境生长和分化84年,85年]。
5.4。HA在血管生成
先前的报道表明,肿瘤的生长和转移依赖于新血管形成,和体内oligo-hyaluronan诱导血管生成3]。低聚糖hyaluronan-induced内皮细胞在血管生成和管形成扩散是由CD44信号介导的,其次是Src的磷酸化,FAK,,导致upregulation ERK1/2蛋白质c-jun和c-fos。这种现象是逆转与核(CD44的沉默后86年]。透明质酸检测细胞疗法在肢体缺血小鼠模型,并显示增强血管生成和改善血管再生55]。我们的未发表的数据表明,体外PDMSCs文化与高分子量透明质酸稍微增加血管生成标记的表达,包括KDR、CD31、vWF。
6。透明质酸的作用在组织再生和干细胞
透明质酸中扮演一个重要的角色在保护正常细胞外基质的结构和诱发neodermis在伤口上87年]。这是广泛用作各种类别的生物材料的一个重要组成部分。透明质酸,它支持干细胞相互作用与细胞外基质分子(88年),是能够调节炎症趋化因子受体,金属蛋白酶组织抑制剂,形成一个高效的支架是必要的。调制的炎性因子的表达(CXCL13, CXCL12和CXCR5)间充质干细胞的透明质酸有助于再生过程(89年]。此外,支离破碎的透明质酸刺激炎症基因的表达在不同的免疫细胞在损伤网站通过TLR4、TLR2和CD44 (90年]。发生这种情况的差别通过对这些抗炎,负责受体(91年]。白细胞招聘期间,透明质酸与CD44激活各种炎症细胞、巨噬细胞等,通过CD44-dependent信号(92年]。相比之下,低分子量透明质酸诱导树突状细胞成熟和促进树突和内皮细胞释放促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子α,il - 1β,并通过TLR4 il - 12 (93年,94年]
迁移、增殖和分化的影响,透明质酸在干细胞提供见解的发展强有力的生物材料的再生全层伤口(如糖尿病足溃疡和烧伤伤口)通过首次修复的皮肤层和以后的应用有区别的地方细胞可能导致更快和更好的再生(95年]。例如,再生骨缺陷可以通过结合细胞和成骨的信号在一个合适的脚手架。人类从骨髓间充质基质细胞和TGF的组合β生长因子参与软骨形成,商用透明质酸生物材料支架显示细胞增殖和分化的能力,形成一个cartilage-like构造与典型的表达增加体外chondrogenic标记(88年]。结合干细胞与骨形成protein-2 (BMP-2) hyaluronan-based水凝胶也被广泛用于相同的目的(96年]。
神经干细胞(NSC)治疗可用于神经和大脑再生。透明质酸是主要的细胞外基质成分的成年中枢神经系统。它的存在仅仅是必要nsc分化的神经细胞体外(84年]。然而,其他报告显示,使用3 d支架组成的哈,胶原蛋白,提供完美的神经再生和神经生长因子neurotrophin-3体内通过分化nsc [97年]。透明质酸的功效在组织再生的几个方面变得更好的理解。这些知识提供了重要的见解干细胞在人类疾病的治疗效用。
7所示。结论
透明质酸的生理作用,尤其是在调节细胞活动,提供了一个有效的治疗选择与深厚的优势。然而,这个假设不能应用于临床实践没有更完整的生物机制的理解。透明质酸的不同机制监管干细胞是现在新兴但速度非常缓慢。具备干细胞维持的可能性,甚至诱导分化的操纵透明质酸/分子量、浓度或目标基因活性透明质酸,可能是一个起点在比赛中找到致命的疾病的新疗法。尽管如此,许多知识空白需要填补,为将来的研究工作打开一个窗口。
确认
这项工作是支持的研究资助NSC 98 ~ 99 - 3111 - b - 006 - 002, NSC b 99 - 2321 - 006 - 017,和国家安全委员会100 - 2325 - b - 006 - 013年国家科学理事会的台湾。作者还欣赏c . m .刘博士提供的图。Mairim亚历山德拉•索利斯和陈Ying-Hui贡献了同样的工作。